DOENÇAS DO APARELHO DIGESTIVO 2ª EDIÇÃO DINIZ DE FREITAS Professor Catedrático de Gastrenterologia da Faculdade de Medicina de Coimbra Director do Serviço de Gastrenterologia dos Hospitais da Universidade de Coimbra Director do Centro de Gastrenterologia da Universidade de Coimbra Coimbra 2002 Edição e Distribuição AstraZeneca Produtos Farmacêuticos Lda Rua Humberto Madeira 7 Valejas 2745 663 Barcarena Telf 21 434 61 00 Fax 21 434 61 92 Impressão e Acabamento Rabiscos de Luz A minha Mulher e a meus Filhos A minha Família A meus Mestres Ao Serviço de Gastrenterologia dos Hospitais da Universidade de Coimbra A meus Discípulos A meus Condiscípulos e Amigos 3 Índice ÍNDICE Prefácio 9 Introdução 11 SECÇÃO I ESÓFAGO CAPÍTULO I Pertubações Motoras do Esófago 15 CAPÍTULO II Doença do Refluxo Gastro Esofágico CAPÍTULO III Tumores do Esófago 31 73 CAPÍTULO IV Outras Doenças do Esófago 93 SECÇÃO II ESTÔMAGO E DUODENO CAPÍTULO V Infecção pelo Helicobacter Pylori 105 CAPÍTULO VI Gastrite 131 CAPÍTULO VII Dispepsia 153 CAPÍTULO VIII Úlcera Péptica 179 CAPÍTULO IX Tumores do Estômago 215 5 Doenças do Aparelho Digestivo SECÇÃO III INTESTINO CAPÍTULO X Síndromes de Má Absorção CAPÍTULO XI Doença Celíaca 245 265 CAPÍTULO XII Intolerância à Lactose 281 CAPÍTULO XIII Infecções Intestinais 287 CAPÍTULO XIV Parasitoses Intestinais 315 CAPÍTULO XV Isquémia Intestinal 331 CAPÍTULO XVI Doença Inflamatória Intestinal 347 CAPÍTULO XVII Síndrome do Cólon Irritável 387 CAPÍTULO XVIII Doença Diverticular do Colón 407 CAPÍTULO XIX Pólipos e Polipose do Cólon e Recto 419 CAPÍTULO XX Tumores do Cólon e Recto 435 6 Índice SECÇÃO IV FÍGADO CAPÍTULO XXI Insuficiência Hepática Aguda 463 CAPÍTULO XXII Hepatite Viral Aguda 477 CAPÍTULO XXIII Hepatite Viral Crónica 495 CAPÍTULO XXIV Doença Hepática Alcoólica 509 CAPÍTULO XXV Hepatotoxicidade por Drogas CAPÍTULO XXVI Cirrose Hepática 525 537 CAPÍTULO XXVII Hipertensão Portal 551 CAPÍTULO XXVIII Ascite e Peritonite Bacteriana Espontânea 575 CAPÍTULO XXIX Complicações Sistémicas da Doença Hepática CAPÍTULO XXX Doenças Hepáticas Auto Imunes 593 619 CAPÍTULO XXXI Doenças Metabólicas e Genéticas 647 CAPÍTULO XXXII Tumores Hépaticos 665 7 Doenças do Aparelho Digestivo SECÇÃO V VESÍCULA E VIAS BILIARES CAPÍTULO XXXIII Litíase Biliar 685 CAPÍTULO XXXIV Tumores da Vesícula dos Ductos Biliares e da Ampola de Vater 703 SECÇÃO VI PÂNCREAS 8 CAPÍTULO XXXVI Pancreatite Aguda 717 CAPÍTULO XXXVI Pancreatite Crónica 753 CAPÍTULO XXXVII Tumores do Pâncreas 773 Prefácio PREFÁCIO Este livro traduz o extraordinário labor daquele que é considerado um dos melhores Mestres da actual Faculdade de Medicina de Coimbra É no fim de contas um Manual de Gastrenterologia muito actualizado sucinto e prático destinado aos alunos de Medicina de qualquer das nossas Faculdades mas também muito útil por certo aos clínicos gerais e a todos aqueles que se interessam pela Gastrenterologia e que desejam numa consulta rápida ficar informados sobre os conhecimentos actuais de qualquer capitulo da Gastrenterologia Não se limita este livro à Gastrenterologia num sentido restrito pois abarca também a Hepatologia nomeadamente a doença hépatica alcoólica e viríca nas suas formas aguda ou crónica e a patologia da árvore biliar A selecção e apresentação dos diversos temas está sempre orientada pela grande experiência pessoal do autor e condicionada pelas suas excepcionais qualidades didácticas e de exposição Por tudo isto recomendo a sua leitura e me sinto muito honrado por prefaciar tão valiosa e útil obra Tomé Ribeiro Professor Catedrático de Medicina Interna Faculdade de Medicina do Porto 9 Doenças do Aparelho Digestivo 10 Introdução INTRODUÇÃO Com cerca de trinta anos de exercício do magistério universitário na Faculdade de Medicina de Coimbra e de vida profissional nos Hospitais da Universidade de Coimbra no âmbito da Gastrenterologia entendemos que seria oportuno elaborar um novo compêndio de doenças do aparelho digestivo preponderantemente orientado para a formação pré e pós graduação e para a Clínica Geral Sendo este o objectivo educacional desta obra idêntico ao de Temas de Gastrenterologia em dois volumes que publicamos em 1986 e 1989 procuramos coligir informação actualizada em matérias consideradas nucleares e com o aprofundamento adequado a essa finalidade Durante o longo período da nossa vida académica e profissional ocorreu uma vertiginosa aceleração do conhecimento científico e tecnológico jamais testemunhada em épocas mais remotas O desenvolvimento da fibroendoscopia com fins de diagnóstico e de terapêutica a descoberta do Helicobacter pylori e das suas implicações patogénicas os notáveis avanços na terapêutica farmacológica a identificação dos vírus da hepatite o recente desenvolvimento de novas técnicas de imagiologia e a crescente implantação da transplantação hépatica são algumas das conquistas tecnocientíficas que distinguiram as últimas décadas e conferiram à Gastrenterologia um estatuto de especialidade intangível na sua autonomia enorme na sua dimensão e essencial na prestação de cuidados de saúde Entretanto novos avanços se perfilam e prelibam nos horizontes desta especialidade Apesar deste cenário deslumbrante marcado pela génese transferência e consumo de novos conhecimentos que conferem precaridade temporal a qualquer texto médico não esmorecemos na concretização deste projecto editorial Quem assume a docência clínica universitária tem redobrada responsabilidade na transmissão do saber e da experiência que os anos vão sedimentando Que este compêndio de doenças do aparelho digestivo represente uma contribuição útil para a formação em Gastrenterologia são as nossas acalentadas e gratificantes expectativas Diniz de Freitas 11 Doenças do Aparelho Digestivo 12 SECÇÃO I ESÓFAGO Doenças do Aparelho Digestivo ESÓFAGO Pertubações Motoras do Esófago SECÇÃO I ESÓFAGO CAPÍTULO I PERTURBAÇÕES MOTORAS DO ESÓFAGO 1 Introdução 2 Classificação e Noções Gerais 3 Acalásia 4 Espasmo Difuso do Esófago 5 Esófago Quebra Nozes 6 Esfincter Esofágico Inferior Hipertensivo 7 Motilidade Esofágica Ineficaz 8 Opções Terapêuticas 15 Doenças do Aparelho Digestivo ESÓFAGO Pertubações Motoras do Esófago 1 INTRODUÇÃO Funcionalmente o esófago pode ser dividido em três zonas esfincter esofágico superior corpo do esófago e esfincter esofágico inferior A função dos esfincteres encontra se coordenada não só com a actividade do corpo do esófago mas também com a actividade na orofaringe e no estômago Vários mecanismos de controlo da actividade motora esofágica estão localizados no sistema nervoso central bem como periféricamente nos nervos intramurais e nos músculos O esófago é um órgão em que os mecanismos de controlo voluntário e involuntário actuam conjuntamente Durante a fase orofaríngea da deglutição o bolo alimentar é movido voluntariamente para a faringe onde se iniciam contracções Depois o processo torna se involuntário No esófago a actividade de dois tipos de músculo encontra se intimamente coordenada Cinco por cento do corpo superior do esófago incluindo o esfincter esofágico superior é integrado por músculo estriado Cerca de 50 60 do esófago distal incluindo o esfincter esofágico inferior é constituído por músculo liso A zona de transição dos segmentos estriado e liso pode atingir 40 do comprimento do esófago Esta distribuição dos dois tipos de fibras musculares tem significado funcional porque a maioria das perturbações motoras esofágicas envolve a musculatura lisa A deglutição desencadeia o processo de actividade esofágica integrada Entre as deglutições o corpo esofágico e os seus esfincteres não se encontram totalmente passivos O tónus do esfincter esofágico superior constitui uma barreira protectora do refluxo esófago faríngeo e o do esfincter esofágico inferior constitui um mecanismo de defesa contra o refluxo gastro esofágico No corpo esofágico por outro lado podem iniciar se contracções peristálticas ou não peristálticas independentemente da deglutição designadamente após refluxo gastro esofágico ou stress Aceita se no momento actual que as perturbações motoras esofágicas podem ser explicadas pela ocorrência de mecanismos fisiológicos normais exagerados ou pela interferência nesses mecanismos em um ou mais níveis do seu controlo Os distúrbios motores no esfíncter esofágico superior e no esófago cervical resultam primariamente de uma falência na excitação sequencial através da inervação extrínseca ou de doença na musculatura estriada As perturbações da motilidade no corpo distal do esófago e no esfincter esofágico inferior são condicionadas numa perspectiva genérica por dois tipos de anomalias que podem no entanto sobrepor se Uma delas caracteriza se por hipomotilidade 17 Doenças do Aparelho Digestivo registando se diminuição da amplitude das contracções ou ausência delas durante o acto da deglutição Na outra anomalia predomina a hipermotilidade caracterizada por ondas de contracção de elevada amplitude prolongadas ou repetitivas e por contracções espontâneas de variável frequência podendo ocorrer elevação da pressão intraluminal e hipersensibilidade do esófago à estimulação por colinérgicos ou por outros agonistas excitatórios No esfincter esofágico inferior a hipomotilidade caracteriza se por diminuição da pressão basal e debilidade na contracção enquanto que a hipermotilidade pode manifestar se sob a forma de um esfincter hipertensivo hipersensibilidade à estimulação excitatória ou reduzido ausente relaxamento com a deglutição Admite se que quando existe hipomotilidade pelo menos três mecanismos podem ser responsabilizados O músculo está afectado e não consegue responder à estimulação como sucede na esclerodermia avançada ou existe diminuição da excitação muscular de que é exemplo a fase inicial da esclerodermia ou a actividade muscular é suprimida por excessiva ou não contrariada inibição como ocorre nos relaxamentos transitórios do esfincter esofágico inferior observados na doença de refluxo gastro esofágico Os distúrbios de hipermotilidade podem ser analisados na mesma perspectiva Ou o músculo liso está alterado como pode suceder nalguns doentes com espasmo esofágico difuso idiopático que apresentam espessamento da túnica muscular ou responde de forma exagerada aos neurotransmissores e hormonas circulantes ou ainda como terceira hipótese pode aumentar a estimulação nervosa do músculo ou encontrar se abolida a inibição neuronal do tónus muscular É também admissível que uma determinada perturbação motora seja condicionada pela conjugação de vários mecanismos patogénicos 2 CLASSIFICAÇÃO E NOÇÕES GERAIS De acordo com Katz e Castell as perturbações da motilidade esofágica primárias ou secundárias são as seguintes Quanto às perturbações secundárias da motilidade esofágica estão resumidas no qua 18 ESÓFAGO Pertubações Motoras do Esófago PERTURBAÇÕES PRIMÁRIAS DA MOTILIDADE ESOFÁGICA DEFEITO FUNCIONAL DESIGNAÇÃO ACHADO MANOMÉTRICO Aperistalse Acalásia Peristalse distal ausente a Pressão basal EEI 45 mmHg b Relaxamento incompleto do EEI pressão residual 8 mmHg b Pressão basal do corpo esofágico b Incoordenação motora Espasmo difuso Contracções simultâneas 30 mmHg a em 20 das deglutições Peristalse intermitente a Contracções repetitivas 3 picos b Contracções prolongadas 6 seg b Contracções retrógradas b Relaxamentos incompletos isolados do EEI b Hipercontractilidade Esófago Quebra nozes Amplitude da peristalse distal a 180 mmHg Duração da peristalse distal b 6 segundos EEI hipertensivo Pressão basal do EEI 45 mmHg a Relaxamento incompleto do EEI b pressão residual 8 mmHg Motilidade esofágica ineficaz Peristalse não transmitida c 30 Amplitude da peristalse distal c 30 mmHg em 30 deglutições EEI hipotensivo Pressão basal do EEI 10 mmHg a Hipocontractilidade EEI Esfincter esofágico inferior a Essencial para o diagnóstico b Pode ser observado não essencial c Ambos ou um deles podem ser observados Pode ser secundária à doente do refluxo gastro esofágico 19 Doenças do Aparelho Digestivo dro seguinte PERTURBAÇÕES SECUNDÁRIAS DA MOTILIDADE ESOFÁGICA DIAGNÓSTICO ACHADO MANOMÉTRICO Esclerose sistémica Perda da peristalse distal Pressão baixa no EEI 10 mmHg Normalidade no esófago proximal e EES músculo estriado Doença de Chagas Idêntico ao da acalásia Diabetes mellitus Várias anomalias motoras no corpo do esófago Pseudo obstrução intestinal crónica idiopática Perda da motilidade esofágica distal Doença do refluxo gastro esofágico Motilidade ineficaz EEI hipotensivo EES Esfincter esofágico superior Embora seja desconhecida a exacta prevalência das perturbações motoras do esófago um estudo em 1 161 doentes adultos com dor torácica ou disfagia encontrou anomalias da motilidade em 33 dos casos 53 na disfagia e 28 na dor torácica Deve suspeitar se de distúrbio motor esofágico nos doentes com queixas de disfagia dor torácica e odinofagia Infelizmente não há sinais ou sintomas específicos que permitam formular um diagnóstico definitivo com base na história clínica É essencial eliminar uma causa orgânica da disfagia com base no exame endoscópico ou radiológico Quanto à dor torácica deve eliminar se em primeiro lugar a sua origem cardíaca A odinofagia deglutição dolorosa ocorre raramente nas perturbações primárias da motilidade do esófago exigindo a procura de outras causas infecção agressão por fármacos doença do refluxo gastro esofágico O diagnóstico de uma perturbação primária da motilidade esofágica assenta na clínica nos exames endoscópico e radiológico e no estudo da manometria esofágica Este último é essencial para a definição da presença e do tipo de distúrbio motor 20 ESÓFAGO Pertubações Motoras do Esófago 3 ACALÁSIA Definição A acalásia é uma perturbação motora primária do esófago de causa desconhecida caracterizada manometricamente por insuficiente relaxamento do esfincter esofágico inferior EEI e ausência de peristalse esofágica e radiologicamente por aperistalse dilatação do esófago abertura mínima do EEI que apresenta um aspecto em bico de pássaro e deficiente esvaziamento da papa baritada Os dados disponíveis sugerem como possíveis causas da acalásia factores hereditários degenerativos auto imunes e infecciosos Os dois últimos são os mais frequentemente aceites Na autópsia ou em retalhos de miotomia encontram se alterações anatomo patológicas a nível do plexo mientérico de Auerbach reacção inflamatória intensa mas focal com infiltrado de linfócitos T eosinófilos e mastócitos perda das células ganglionares e um certo grau de fibrose neuronal mientérica O resultado final destas alterações inflamatórias é a perda selectiva dos neurónios inibitórios pós ganglionares que contêm óxido nítrico e VIP vasoactive intestinal polypeptide Os neurónios pós ganglionares colinérgicos do plexo mientérico estão poupados induzindo uma estimulação colinérgica não contrariada pela inibição Estes achados justificariam o aparecimento das alterações manométricas típicas da acalásia Clínica A acalásia pode originar um amplo espectro de sintomas disfagia dor torácica regurgitação odinofagia e por vezes azia A disfagia é o sintoma dominante presente em virtualmente todos os doentes Pode ser inicialmente intermitente e só para sólidos mas lentamente vai piorando e acaba por incluir também líquidos A evolução é indolente de tal sorte que alguns doentes só procuram o médico após alguns anos de queixas A regurgitação é também um sintoma comum ocorrendo tipicamente algumas horas após a refeição A regurgitação nocturna pode originar tosse durante o sono A pneumonia por aspiração é uma eventual complicação A dor torácica pode estar presente em percentagens que atingem os 50 nalgumas séries No entanto a acalásia contribui com menos de 1 para os casos de dor torácica não cardíaca 21 Doenças do Aparelho Digestivo A perda de peso acontece nos estádios iniciais da doença secundária à incapacidade de esvaziamento adequado do esófago e ao receio de dor ou disfagia com a ingestão de alimentos À medida que o esófago dilata a pressão hidrostática do bolo alimentar retido consegue ultrapassar a hipertonia do EEI pelo que o esvaziamento passa a estar mais facilitado ocorrendo então recuperação ponderal A acalásia secundária ou pseudo acalásia é uma situação clínica que mimetiza a acalásia genuína sendo ocasionada sobretudo por processos tumorais que infiltram a junção esofago gástrica No entanto neoplasias distantes como o cancro do pulmão podem também originar uma acalásia secundária Três aspectos clínicos podem sugerir uma origem maligna da acalásia curta duração da disfagia 1 ano perda de peso significativa e idade superior a 55 anos Ocasionalmente a pseudo acalásia resulta de processos não malignos doença de Chagas pseudo obstrução intestinal crónica situação pós vagotomia amiloidose sarcoidose e pseudo quisto do pâncreas Avaliação Diagnóstica Ante a suspeita clínica de acalásia o doente deve ser submetido a um estudo radiológico baritado do esófago a exame manométrico a endoscopia digestiva alta e eventualmente a outros exames quando há suspeita de acalásia secundária No esofagograma baritado é clássico o achado de uma dilatação do esófago com afilamento regular da sua porção distal lembrando um bico de pássaro Frequentemente detectam se níveis hidro aéreos na zona médio esofágica Nas formas iniciais da doença ainda sem dilatação esofágica um exame fluoroscópico por radiologista experiente pode sugerir o diagnóstico A manometria esofágica é o gold standard no diagnóstico da acalásia Os achados típicos estão indicados no quadro atrás apresentado O exame endoscópico tem muito interesse não para formular o diagnóstico de acalásia mas para excluir outras doenças e diagnosticar complicações Na acalásia idiopática a mucosa é normal e a passagem do endoscópio no cárdia faz se com relativa facilidade apesar de uma leve ou moderada resistência À medida que a doença progride a visualização de dilatação luminal e tortuosidade sugere fortemente o diagnóstico Uma resistência acentuada na zona cárdica ou a impossibilidade de penetração no estômago apontam para a existência de uma estenose ou neoplasia como causa da acalásia Na inspecção endoscópica é importante obter uma imagem do cárdia mediante a retroflexão do endoscópio na cavidade gástrica Se existe suspeita de acalásia secundária deve solicitar se um Rx do tórax e uma tomografia computorizada do tórax e abdómen A eco endoscopia pode ser muito útil na identificação de infiltração tumoral da submucosa 22 ESÓFAGO Pertubações Motoras do Esófago Tratamento Não existe tratamento para restaurar a actividade muscular do esófago acalásico desnervado Todas as opções actuais de tratamento limitam se a reduzir o gradiente de pressão no EEI facilitando desse modo o esvaziamento esofágico pela gravidade Isso consegue se de forma mais eficaz pela dilatação pneumática ou pela miotomia cirúrgica e de forma menos efectiva por agentes farmacológicos injectados por via endoscópica no EEI toxina botulínica ou tomados por via oral bloqueadores dos canais de cálcio e nitratos Dilatação pneumática Trata se da opção terapêutica não cirúrgica mais eficaz Mediante a insuflação de um balão dilatador colocado na zona do esfincter promove se a disrupção das suas fibras musculares circulares Vários tipos de dilatadores foram utilizados no passado Actualmente os balões de polietileno Microvasive Rigiflex Dilators são porventura os mais utilizados São balões com três diferentes diâmetros 3 3 5 e 4 cm colocando se na posição correcta mediante o auxílio da endoscopia e da fluoroscopia Após a dilatação pneumática os doentes devem realizar um exame radiológico do esófago com gastrografina para excluir a hipótese de perfuração Utilizando os dilatadores graduados ocorre alívio dos sintomas bom ou excelente em percentagens que variam consoante as séries entre 50 93 Numa série recente de 359 doentes tratados sequencialmente com balões de 3 3 5 e 4 cm obtiveram se resultados considerados bons ou excelentes em 74 86 e 90 dos casos respectivamente A necessidade de novas dilatações baseia se na persistência de sintomas usualmente avaliados às quatro semanas pós dilatação ou na recorrência dos sintomas ao longo do tempo A taxa acumulada de perfuração é de 2 aproximadamente e varia naturalmente com a experiência do operador Outras possíveis complicações menos prevalentes refluxo gastro esofágico 0 9 pneumonia por aspiração hemorragia digestiva e hematoma esofágico Os doentes com esófago dilatado e tortuoso com divertículos esofágicos ou com prévia cirurgia na junção gastro esofágica têm maior risco de perfuração estando neles indicada a miotomia cirúrgica Miotomia cirúrgica Envolve a realização de uma miotomia anterior intervenção de Heller na zona do EEI usualmente associada a cirurgia anti refluxo por ex Nissen Os resultados dos estudos publicados utilizando uma abordagem abdominal ou torácica evidenciam benefício sintomático bom ou excelente em 83 dos casos com uma média de follow up de 7 anos A principal complicação da miotomia de Heller é o refluxo gastro esofágico 10 22 A mortalidade operatória é muito baixa 0 2 a 1 não reportando a maioria das séries mortes directamente relacionadas com a 23 Doenças do Aparelho Digestivo intervenção A cardiomiotomia laparoscópica é uma variante cirúrgica crescentemente utilizada Numa série recente de 254 doentes tratados por este método os resultados foram bons a excelentes em 94 dos casos Antes da cirurgia laparoscópica a indicação mais comum para sanção cirúrgica era a falência da dilatação pneumática Com esta nova técnica laparoscópica cresceu o número de doentes tratados inicialmente por cirurgia Injecção endoscópica de toxina botulínica Trata se da mais recente alternativa terapêutica para a acalásia A toxina botulínica tipo A actua por inibição da libertação de acetilcolina nas transmissões nervosas contrabalançando desse modo o efeito da perda selectiva dos neurotransmissores inibitórios na acalásia Após diluição em soro fisiológico a toxina botulínica é injectada endoscópicamente utilizando uma agulha de escleroterápia na zona do EEI em quatro doses de 20 25 unidades em cada um de quatro quadrantes num total de 80 100 unidades A eficácia inicial no alívio dos sintomas é de cerca de 85 Contudo os sintomas recorrem em 50 dos doentes ao cabo de 6 meses provavelmente por regeneração dos receptores afectados Os doentes com mais de 60 anos de idade e os que apresentam acalásia vigorosa amplitude esofágica 40 mmHg têm uma resposta mais sustentada até 1 5 anos a esta terapêutica Dos doentes que respondem à 1ª injecção 76 responderão a uma 2ª injecção mas a resposta vai diminuíndo com a repetição do método provavelmente pela formação de anticorpos A longo prazo a injecção com toxina botulínica é menos eficaz do que a dilatação pneumática Além disso alguns trabalhos revelam que a cardiomiotomia cirúrgica é menos eficaz e mais difícil em doentes submetidos préviamente à toxina botulínica Por isso esta terapêutica farmacológica deve ser reservada para pacientes idosos ou de alto risco cirúrgico ou que recusam a dilatação pneumática e a cirurgia Bloqueadores de cálcio e nitratos São efectivos na redução da pressão do EEI mas não melhoram o relaxamento do EEI ou a peristalse A resposta clínica tem curta duração e a eficácia vai diminuíndo com o tempo Utilizam se por via sublingual na dose de 10 30 mg para a nifedipina e de 5 20 mg para o dinitrato de isosorbido 15 45 minutos antes das refeições Estão indicados nos doentes que recusam terapêuticas invasivas e onde falhou a toxina botulínica Tendo em conta as considerações tecidas sugere se o seguinte algoritmo de tratamento na acalásia 24 ESÓFAGO Pertubações Motoras do Esófago DOENTE COM ACALÁSIA Baixo risco cirúrgico Miotomia laparoscópica Dilatação pneumática Insucesso Insucesso Alto risco cirúrgico Recusa cirurgia Sucesso Toxina botulínica 80 100 U Insucesso Êxito Dilatação pneumática Êxito ou Bloqueador de cálcio ou nitratos Referir a centro especializado Dilatação pneumática Repetir miotomia Esofagectomia Complicações Podem desenvolver se processos inflamatórios na porção distal do esófago acalásico por três mecanismos infecção que resulta mais frequentemente da candidíase estase que pode condicionar inflamação pela acção irritante de alimentos ou por efeito de proliferação bacteriana e agressão iatrogénica por medicamentos e álcool Existe uma associação entre a acalásia e o carcinoma do esófago Estima se uma prevalência aproximada de 3 5 de carcinomas do esófago em doentes com acalásia É de 17 28 anos o tempo que decorre entre o início dos sintomas desta doença e o desenvolvimento de cancro esofágico A maioria dos autores sugerem vigilância endoscópica cada 2 5 anos em doentes com acalásia de longa evolução 4 ESPASMO DIFUSO DO ESÓFAGO EDE O EDE é uma perturbação motora observada em doentes com dor torácica de causa 25 Doenças do Aparelho Digestivo indeterminada ou disfagia associadas a peristalse esofágica desordenada e a severas contracções terciárias no estudo radiológico do esófago Manometricamente é caracterizado por incoordenação motora detectando se no registo da motilidade em simultâneo contracções esofágicas distais e peristalse normal Um estudo recente em 1 161 doentes com dor torácica não cardíaca ou disfagia revelou que o EDE foi detectado em 10 dos traçados manométricos Segundo Katz e Castell a prevalência seria realmente menor No tocante à etiologia e patofisiologia as investigações recentes sugerem que o esófago dos doentes com espasmo difuso evidencia hipersensibilidade na resposta a estímulos colinérgicos ou hormonais metacolina edrofonium betanecol pentagastrina Este aumento da sensibilidade esofágica poderá ser mediado por um defeito da inibição neural possivelmente relacionada com diminuição do óxido nítrico disponível Não se sabe se estes efeitos também ocorrem noutras anomalias motoras Os sintomas dominantes do EDE são como já acentuamos a dor torácica recorrente e a disfagia A dor é frequentemente indistinguível do angor pectoris podendo inclusivamente ser aliviada com a nitroglicerina No entanto raramente se relaciona com o exercício A disfagia é intermitente não progressiva associada a líquidos e sólidos e pode ser precipitada pelo stress bebidas quentes ou frias ou pela deglutição rápida de alimentos O diagnóstico requer confirmação por radiologia e manometria Os achados radiológicos do esófago são variáveis Muitos exames são normais A disrupção da peristalse primária distal com aparecimento de actividade terciária originando o clássico aspecto em saca rolhas é o achado mais comum A propulsão proximal do contraste é normal Os achados manométricos encontram se descritos no quadro apresentado no capítulo Classificação Em geral o prognóstico é excelente A transição para um quadro de acalásia pode ocorrer em 3 5 dos doentes com EDE Relativamente ao tratamento será abordado no final deste tema englobando outras perturbações motoras não acalásicas 5 ESÓFAGO QUEBRA NOZES Trata se de uma situação de hipercontractilidade esofágica com pressões peristálticas no esófago distal superiores a 180 mmHg em indivíduos sintomáticos Podem também ocorrer contracções de duração prolongada Os padrões manométricos do esófago quebra nozes foram detectados em 48 de 26 ESÓFAGO Pertubações Motoras do Esófago doentes com dor torácica não cardíaca na maior série de casos estudados 910 doentes A etiologia é desconhecida A ocasional transição para outras anomalias motoras ou para a acalásia suscita a hipótese de o esófago quebra nozes representar o início de um espectro de situações que culminaria na acalásia É interessante sublinhar que existe com frequência uma sobreposição de quadros clínicos de esófago quebranozes e de cólon irritável sugerindo que podemos estar em presença de um distúrbio funcional generalizado Cerca de 90 dos doentes apresentam dor torácica A disfagia é um sintoma menos comum Sintomas associados incluem depressão ansiedade e somatização Como sublinhamos é frequente a associação com quadros de cólon irritável Por definição todos os doentes têm peristalse normal pelo que o estudo radiológico do esófago não evidencia habitualmente anomalias Ocasionalmente ocorrem ondas terciárias e evidência de hérnia hiatal O diagnóstico de esófago quebra nozes exige um estudo manométrico Os achados manométricos típicos estão indicados no quadro já antes referenciado É interessante acentuar que os doentes com esta perturbação motora têm tendência para evidenciar achados manométricos diferentes no follow up a longo prazo Registam se por vezes traçados normais ou traçados mais sugestivos de EDE ou de distúrbios motores não específicos Embora seja ainda controversa a relação entre o esófago quebra nozes e a dor torácica não cardíaca na medida em que alguns factos depõem contra essa potencial relação no momento actual tende a considerar se que o padrão motor típico do esófago quebra nozes é um marcador da síndrome de dor torácica não cardíaca 6 ESFINCTER ESOFÁGICO INFERIOR HIPERTENSIVO Trata se de uma anomalia motora rara de etiologia desconhecida caracterizada manometricamente por uma pressão do esfincter esofágico inferior EEI em repouso usualmente superior a 45 mmHg associada a peristalse normal É um distúrbio tipicamente observado em doentes em avaliação por dor torácica inexplicável A frequência do EEI hipertensivo varia entre 0 5 2 8 É interessante salientar que traçados de EEI hipertensivo podem ocorrer ocasionalmente na doença do refluxo gastro esofágico 27 Doenças do Aparelho Digestivo 7 MOTILIDADE ESOFÁGICA INEFICAZ MEI Após o importante estudo de Leite et al vários trabalhos foram realizados para melhor caracterizar a MEI Aceita se actualmente que se trata de uma entidade manométrica distinta caracterizada por um esófago hipocontráctil A amplitude das contracções no esófago distal é inferior a 30 mmHg em 30 das deglutições A MEI é um achado manométrico reprodutível comummente detectado na doença do refluxo gastro esofágico particularmente quando associada a sintomas respiratórios 8 OPÇÕES TERAPÊUTICAS No quadro que se apresenta estão sintetizadas as potenciais opções terapêuticas para as perturbações da motilidade esofágica exceptuando se a acalásia que já foi objecto de referência especial POTENCIAIS TERAPÊUTICAS DAS PERTURBAÇÕES MOTORAS DO ESÓFAGO Excluindo a acalásia MODALIDADE DE TRATAMENTO DOSE MODO DE ADMINISTRAÇÃO Apoio psicológico Nitratos Nitroglicerina Isosorbido 0 4 mgr sublingual 10 30 mgr oral usualmente antes das refeições 30 minutos antes das refeições Analgesia visceral Imipramina 50 mgr oral ao deitar Sedativos antidepressivos 2 5 mgr oral Alprazolan Trazodona 50 mgrs oral 4 x dia 3 4 x dia Bloqueadores dos canais de cálcio Nifedipina Diltiazem 10 30 mgr 60 90 mgr 4 x dia 4 x dia Relaxantes do músculo liso Hidralazina Toxina botulínica 25 50 mgr oral 80 Unidades 3 x dia injecção no EEI via endoscópica Velas 56 60 French Repetir se necessário Dilatação estática Dilatação pneumática a Esofagomiotomia b a Pode estar indicada nos casos de disfagia proeminente b Raramente indicada intratabilidade 28 ESÓFAGO Pertubações Motoras do Esófago REFERÊNCIAS Katz PO Castell JA Nonachalasia motility disorders In Castell DO Richter JE eds The esophagus Lippincott Williams Wilkins 2000 215 234 Janssens J Tack J The esophagus and noncardiac chest pain In Castell DO Richter JE eds The esophagus Lippincott Williams Wilkins 2000 581 590 Castell JA Gideon RM Esophageal manometry In Castell DO Richter JE eds The esophagus Lippincott Williams Wilkins 2000 101 118 Smout AJP Ambulatory monitoring of esophageal pH and pressure In Castell DO Richter JE eds The esophagus Lippincott Williams Wilkins 2000 119 134 American Gastroenterological Association medical position statement on management of oropharingeal Dysphagia Gastroenterology 1999 116 452 454 Cohen S Parkman HP Achalasia In Wolfe MM ed Therapy of Digestive Disorders W B Saunders Co 2000 17 26 Richter JE Approach to the patient with noncardiac chest pain 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Tratamento 31 31 Doenças do Aparelho Digestivo ESÓFAGO Doença do Refluxo Gastro Esofágico 1 DEFINIÇÃO O refluxo gastro esofágico corresponde à passagem de uma parte do conteúdo gástrico para o esófago Na prática clínica designa uma afecção frequente caracterizada por sintomas e ou lesões esofágicas relacionadas com esse refluxo As lesões da mucosa esofágica correspondem à esofagite por refluxo esofagite péptica Esta esofagite pode complicar se de estenose úlcera hemorragia ou de metaplasia cilíndrica do esófago distal denominada endobraquiesófago ou esófago de Barrett Os sintomas podem evoluir sem lesões esofágicas ou mais raramente as lesões esofágicas podem ser assintomáticas A doença do refluxo gastro esofágico DRGE não tem infelizmente uma definição precisa Consequentemente o conhecimento da sua real epidemiologia ou da sua história natural tem sido dificultado Na ausência de um gold standard para diagnosticar a DRGE vários investigadores e clínicos têm procurado definir esta entidade com base em sintomas em sinais endoscópicos na pH metria das 24 horas ou mesmo na resposta à terapêutica de inibição ácida É importante sublinhar que cada uma destas vertentes caracteriza somente um aspecto particular da doença De facto como assinalamos a DRGE pode existir quando só ocorrem sintomas sem evidência de esofagite macroscópica ou vice versa Por outro lado uma exposição aumentada ao ácido pode induzir ou não sintomas e lesões erosivas A ausência de sintomas em presença de uma exposição ácida aumentada significa a inexistência de sensibilidade esofágica ao ácido clorídrico Deste modo existe uma crescente percepção de que o refluxo sintomático as alterações endoscópicas e a exposição anormal ao ácido são três indicadores da DRGE independentes mas relacionadas Em termos gerais a DRGE é usualmente classificada em dois grupos com base nos achados do exame endoscópico DRGE erosiva ou não erosiva Nos doentes deste último grupo a pH metria das 24 horas define dois subtipos os que evidenciam um aumento da exposição ao ácido clorídrico e os que não apresentam essa característica Estes últimos doentes têm um esófago ácido sensível ou azia funcional como alguns autores preferem Deste modo a estratificação dos doentes com DRGE poderá ser feita da seguinte forma Características típicas DRGE erosiva DRGE não erosiva DGRE não erosiva exposição anormal ao ácido ácido sensível azia funcional Sintomas de Presente refluxo ausente pH metria 24 horas Anormal Presente Presente Anormal Normal Erosões Ausente Ausente Presente 33 Doenças do Aparelho Digestivo 2 EPIDEMIOLOGIA A maioria dos estudos que procuram analisar a epidemiologia da DRGE baseiam se na prevalência dos sintomas ou nos achados endoscópicos A Epidemiologia da DRGE com base nos sintomas A azia e a regurgitação ácida são considerados os sintomas cardinais da DRGE A epidemiologia da azia é razoavelmente consistente nos países ocidentais Numa prospecção à escala nacional realizada na USA 44 da população referiu sintomas de DRGE em períodos mensais Num questionário endereçado por via postal a 2 200 indivíduos predominantemente de raça branca na USA Locke et al apuraram uma prevalência de azia e de regurgitação ácida nos últimos 12 meses de 42 e 45 respectivamente Nesse estudo os autores registaram sintomas de azia e ou regurgitação pelo menos semanal em 20 dos inquiridos Estas cifras de prevalência foram confirmadas num estudo canadiano recente onde se apurou numa pesquisa envolvendo 1036 indivíduos uma taxa de prevalência de azia nos últimos 3 meses de 43 sintomas de intensidade moderada ocorrendo pelo menos uma vez por semana estavam presentes em 13 Taxas elevadas de prevalência de GERD sintomática têm sido registadas igualmente em países europeus Na Finlândia um estudo englobando 1700 indivíduos recrutados na população registou uma prevalência de azia no mês anterior ou no ano anterior de 21 e 27 respectivamente Em resumo a prevalência de sintomas de DRGE pelo menos ocasionais no mundo ocidental situa se entre 12 54 D Provenzale Um estudo na população chinesa revelou uma prevalência de azia e ou regurgitação ácida de 16 9 dentro dos limites reportados nos estudos dos países ocidentais B Epidemiologia da DRGE com base nos achados endoscópicos A prevalência real de esofagite endoscópica é difícil de avaliar em rastreios populacionais por razões logísticas éticas e de custo De modo que estes dados só podem ser inferidos indirectamente mediante a avaliação endoscópica de doentes observados no internamento hospitalar ou no ambulatório Por outro lado a comparação destes estudos é complicada pela circunstância de existirem vários critérios de classificação das lesões esofágicas detectadas no exame endoscópico Além disso alguns doentes com quadros de esofagite erosiva não vão à consulta Alguns investigadores avaliaram a prevalência de esofagite macroscópica em doentes de uma região demarcada que procuraram cuidados médicos e extrapolaram os dados para a população global Por exemplo Loof et al analisaram os resultados de 6733 endoscopias digestivas altas efectuadas ao longo de 2 anos em Uppsala Suécia A prevalência de esofagite endoscópica foi de 10 e a incidência calculada 34 ESÓFAGO Doença do Refluxo Gastro Esofágico foi de 120 100 000 habitantes por ano A incidência média de Barrett foi calculada em 1 7 100 000 por ano Venables et al num estudo multicêntrico realizado no Reino Unido detectaram uma prevalência de esofagite erosiva em 32 dos doentes submetidos a exame endoscópico no ambulatório que apresentavam como sintoma dominante a azia Também Achem et al verificaram a existência de esofagite erosiva em 29 dos doentes avaliados por sintomatologia suspeita de DRGE Pode dizer se em conclusão que 1 3 1 2 dos doentes com sintomas de DRGE evidenciam lesões de esofagite erosões ou ulcerações quando submetidos a exame endoscópico A taxa de prevalência aumenta com a idade 3 FACTORES DE RISCO Neste item vamos sumariar os dados actuais sobre os factores de risco da DRGE sublinhando a evidência existente e as concepções ainda questionáveis Hérnia hiatal É de 5 por 1000 a prevalência estimada de hérnia hiatal na população global Não há um claro predomínio de sexo demonstrando os estudos radiográficos que 50 dos doentes com mais de 50 anos de idade têm hérnia hiatal A presença de hérnia hiatal aumenta o risco de DRGE por várias razões 1 diminuição da clearance esofágica do ácido 2 diminuição da acção esfincteriana do diafragma crural na junção esofago gástrica 3 aumento do refluxo do conteúdo gastroduodenal para o esófago Há evidência epidemiológica que suporta a convicção de que a hérnia hiatal constitui um importante factor de risco De facto 50 60 dos doentes com hérnia do hiato diafragmático desenvolvem esofagite por refluxo e mais de 90 dos doentes com esofagite endoscópica têm hérnia hiatal Segundo Sontag et al esta constitui o mais importante factor de predição de frequência do refluxo tempo de contacto com o ácido e esofagite A dimensão da hérnia hiatal parece estar relacionada com o risco de desenvolvimento da DRGE Vários estudos evidenciaram que a azia e a regurgitação são mais comuns em doentes com hérnia hiatal 5 cm Quanto maior a hérnia menor á a pressão de repouso do esfincter esofágico inferior EEI a amplitude das contracções no esófago distal e a clearance esofágica do ácido e maior é o tempo de exposição esofágica ao ácido Obesidade Ainda não existe evidência indiscutível quanto ao papel da obesidade como factor de 35 Doenças do Aparelho Digestivo risco da DRGE E se esse risco existe está relacionado com o gradiente de pressão gastroesofágico com o esvaziamento esofágico e gástrico ou com factores anatómicos como a hérnia hiatal O conceito de que a DRGE é mais frequentemente observada em doentes obesos e de que a perda de peso no obeso melhora a DRGE é amplamente aceite quando se analisa a patofisiologia desta doença No entanto uma análise criteriosa dos dados disponíveis revela profundas contradições entre os estudos realizados neste âmbito pelo que é importante continuar a pesquisa científica no tocante à relação obesidade DRGE Álcool Em contraste com a correlação ténue entre obesidade e DRGE existe evidência mais consistente correlacionando o álcool com esta doença De facto vários estudos evidenciaram que o álcool inibe a pressão no EEI diminui a normal capacidade de esvaziamento esofágico e diminui a secreção salivar Por outro lado o etanol estimula a secreção ácida do estômago e a libertação de gastrina Tabaco Está demonstrado que o consumo de tabaco determina diminuição da pressão do EEI e aumenta os episódios de refluxo gastro esofágico Por outro lado nos fumadores crónicos existe redução da função salivar contribuindo para o enfraquecimento da função de clearance esofágica sendo ainda de aceitar a hipótese do efeito irritativo do fumo do tabaco na mucosa esofágica Intubação naso gástrica A sonda nasogástrica pode determinar refluxo gastro esoágico sobretudo nas seguintes condições doente em supinação volume elevado de ácido no estômago 300 ml e intubação prolongada 72 horas Fármacos Está documentada uma acção potencialmente deletéria de alguns fármacos no âmbito da DRGE Esses fármacos actuariam por mecanismos variados alteração na pressão do EEI interferência na motilidade esofágica ou no esvaziamento gástrico e acção directa cáustica na mucosa esofágica Existe evidência clara de que a teofilina diminui a pressão no EEI e aumenta a secreção ácida podendo agravar as manifestações de DRGE A cafeína teria o mesmo efeito ainda que mais atenuado Alguns bloqueadores dos canais do cálcio designadamente a nifedipina devem ser evitados em doentes com DRGE bem como os anticolinérgicos Deve ser prudente a prescrição nestes doentes de benzodiazepinas e de AINE s Gravidez O refluxo gastro esofágico é provavelmente a situação gastro enterológica mais fre 36 ESÓFAGO Doença do Refluxo Gastro Esofágico quentemente associada à gravidez Resulta essencialmente dos efeitos da progesterona no EEI cuja tonicidade diminui Contrariamente a uma convicção há longos anos perfilhada reconhece se actualmente que o incremento da pressão abdominal pelo aumento do útero não constitui papel importante na génese dos sintomas de refluxo gastro esofágico associados à gravidez Esclerodermia Em quase 90 dos doentes com esta enfermidade do tecido conectivo existem anomalias esofágicas traduzidas na diminuição ou ausência de peristalse nos 2 3 distais do esófago e na redução da pressão no EEI Estas alterações que determinam uma falência no processo de esvaziamento esofágico condicionam quadros mais ou menos severos de DRGE Sindrome de Zollinger Ellison Inicialmente pensou se que a hipergastrinémia típica desta síndrome induziria aumento da pressão do EEI pelo que a DRGE seria uma raridade Com o volver dos anos e a experiência acumulada verificou se que era elevada a incidência de DRGE na síndrome de Z E apontando se como factor primordial a hipersecreção ácida gástrica Recentemente verificou se que a gastrina pode incrementar a frequência de relaxamentos transitórios do EEI Atraso no esvaziamento gástrico O atraso no esvaziamento gástrico representa um factor de risco da DRGE ou esta afecção condiciona hipocinésia gástrica O esvaziamento gástrico retardado reflecte meramente uma manifestação de uma ampla desordem motora que envolve também a DRGE Será que o esvaziamento gástrico lento protege contra a esofagite por refluxo Há fármacos ou condições médicas associadas a atraso do esvaziamento gástrico que impliquem risco aumentado de DRGE Estas questões ainda não se encontram cabalmente respondidas De facto a literatura médica contém evidência que suporta ou refuta a associação entre atraso de esvaziamento e DRGE Existem outros estudos que suportam o conceito da existência de uma disfunção autonómica primária que culminaria num deficiente esvaziamento esofágico e gástrico São necessários mais estudos nesta área com contornos ainda nebulosos Helicobacter Pylori Vários estudos analisaram a possível relação entre a infecção por esta bactéria e a DRGE Embora a maioria dos trabalhos sustente que não existe associação do H pylori com a DRGE alguns autores como Vicari et al opinam que este microorganismo poderá induzir ou agravar quadros de DRGE por várias razões 1 aumento do débito ácido 2 inflamação da zona cárdica estimulando os relaxamentos transitórios do EEI 3 agressão da mucosa esofágica por citotoxinas libertadas pelo H pylori e 4 37 Doenças do Aparelho Digestivo atraso no esvaziamento gástrico consequência da gastrite provocada pela bactéria Pelo contrário há evidência experimental e epidemiológica que suporta um efeito protector do H pylori Estudos epidemiológicos demonstram que quando são elevadas as taxas de infecção pelo H pylori Cag A por ex na China é baixa a correspondente incidência de esofagite 5 Além disso as complicações da DRGE designadamente o Barrett e o adenocarcinoma esofágico são significativamente mais comuns em indivíduos da raça branca em comparação com indivíduos de raça negra ou asiática apesar da maior prevalência do H pylori na Ásia O H pylori conferiria protecção contra a DRGE porque 1 a infecção Hp induz diminuição da acidez gástrica pela libertação de amónia e 2 a infecção Hp especialmente com estirpes Cag A pode induzir quadros severos de gastrite no corpo do estômago condicionando hipocloridria De facto alguns autores verificaram aumento na incidência de DRGE anos após a erradicação do H pylori Labenz et al A questão da correlação entre a infecção Hp e a DRGE continua por esclarecer pelo que se justificam mais trabalhos científicos nesta área 4 PATOFISIOLOGIA A DRGE é uma doença ácido péptica ou uma perturbação motora do esófago Na realidade o ácido clorídrico é o principal agente agressor e o responsável pelas lesões da mucosa esofágica na doença de refluxo Contudo a secreção ácida gástrica é normal na maioria dos doentes com DRGE A razão porque o suco gástrico atinge o esófago radica numa anomalia motora do esfincter esofágico inferior EEI Por outro lado alterações na peristalse esofágica quando existem possibilitam que o ácido clorídrico e outros agentes agressivos permaneçam no esófago por longos períodos de tempo induzindo lesões da mucosa Deste modo ainda que o ácido clorídrico seja de facto o factor mais importante na agressão esofágica as anomalias motoras do EEI e do esófago são factores etiológicos primários e fundamentais na compreensão da fisiopatologia da DRGE Está demonstrado por outro lado que uma diminuição da resistência da mucosa esofágica pode contribuir nalguns casos de forma significativa para o desenvolvimento do processo lesional que caracteriza a DRGE Nestes termos a perspectiva da patofisiologia desta doença deve ser encarada em duas vertentes em primeiro lugar é essencial analisar o comportamento da barreira anti refluxo e dos mecanismos de clearance esofágica e em segundo lugar importa reflectir sobre o papel desempenhado pela resistência tissular da parede esofágica 38 ESÓFAGO Doença do Refluxo Gastro Esofágico A BARREIRA ANTI REFLUXO E CLEARANCE ESOFÁGICA 1 Barreira anti refluxo Em condições normais existe uma barreira funcional e anatómica que impede o refluxo do conteúdo gástrico para o esófago Essa barreira é integrada pelos seguintes componentes Esfincter esofágico inferior EEI Compressão do EEI pelo diagrama crural Segmento do esófago abdominal Configuração anatómica do cárdia gástrico ângulo de His EEI é um segmento do esófago distal com cerca de 3 4 cm de comprimento com uma pressão normal em repouso de 10 30 mmHg relativamente à pressão intragástrica Essa pressão do EEI é generosa na medida em que uma pressão mínima basal de 510 mmHg usualmente previne o refluxo É o componente mais importante da barreira anti refluxo sendo capaz de manter a competência gastro esofágica mesmo se completamente deslocado do diafragma por hérnia hiatal Os 2 cm distais deste esfincter localizam se na cavidade abdominal circunstância que favorece a manutenção da competência gastro esofágica O EEI mantém uma zona de alta pressão por contracção tónica mediada por mecanismos miogénicos e neurogénicos No homem o principal mecanismo parece ser de origem neurogénica com mediação por nervos colinérgicos uma vez que a atropina reduz em 70 a pressão basal do EEI O tónus miogénico resulta da libertação de cálcio Há considerável variação diurna da pressão basal do esfincter encontrando se os valores mais baixos após as refeições e os mais elevados durante a noite O EEI é influenciado por vários peptídeos e hormonas em circulação por alimentos sobretudo gorduras e por fármacos O EEI encontra se rodeado pelo pilar direito do diafragma e ancorado pelo ligamento freno esofágico Este arranjo anatómico é importante para o funcionamento da barreira anti refluxo O diafragma crural tem uma pressão basal de 6 mmHg A sua contracção designadamente durante a respiração impõe uma pressão rítmica de 5 10 mmHg sobre a pressão intrínseca do EEI Além disso a contracção do diafragma crural aumenta também a pressão na junção gastro esofágica durante o esforço de defecção ou na compressão abdominal A entrada oblíqua do esófago no estômago cria uma angulação aguda na junção esofago gástrica designada por ângulo de His Este ângulo determina um efeito de válvula que contribui para a competência gastro esofágica 39 Doenças do Aparelho Digestivo 2 Falência da barreira anti refluxo A falência da barreira anti refluxo pode ser condicionada por três factores disfunção do EEI traduzida em relaxamentos transitórios do esfincter hipotonia crónica do EEI e disrupção anatómica da junção gastro esofágica hérnia hiatal Disfunção do EEI É o principal mecanismo que está na base do refluxo gastro esofágico consubstanciado no relaxamento transitório do EEI A proporção de episódios de refluxo atribuíveis a relaxamentos transitórios é de 60 80 consoante as séries estudadas Nem sempre esses relaxamentos transitórios do EEI culminam em refluxo No indivíduo normal cerca de 40 60 desses relaxamentos são acompanhados por refluxo mas essa percentagem sobe para 60 70 nos doentes com DRGE desconhecendo se a razão Por definição os relaxamentos transitórios do EEI não são induzidos pela deglutição Têm longa duração 10 45 segundos e o seu início associa se frequentemente a ondas de pressão simultâneas no esófago distal Pode coexistir também inibição da peristalse primária do esófago Mas o evento mais importante durante o relaxamento transitório do EEI é a inibição do diafragma crural essencial para que ocorra refluxo O ritmo de relaxamentos transitórios do EEI é influenciado por vários factores O estímulo mais importante parece ser a distensão gástrica designadamente por refeições A importância de alimentos específicos gorduras álcool café chocolate e cebola ainda não foi clarificada A fermentação cólica de ácidos gordos de cadeia curta é um outro estímulo comprovado Por outro lado identificaram se factores que inibem os relaxamentos transitórios do EEI postura em supinação sono e anestesia A evidência actual aponta para uma mediação neurogénica através de vias vagais no desencadeamento dos relaxamentos transitórios A distensão gástrica estimularia mecano receptores no estômago proximal particularmente em torno do cárdia com envio de sinais por via vagal para centros nervosos localizados na região dos núcleos do vago tendo como sequência a ocorrência intermitente de um complexo estruturado de eventos motores relaxamento do EEI inibição do diafragma rural e contracções no corpo do esófago Nos últimos anos aconteceram importantes avanços na compreensão da neuro farmacologia dos relaxamentos transitórios do EEI que poderão propiciar no futuro a possibilidade de controlar terapeuticamente por via farmacológica esses eventos De facto foram identificados vários agentes que reduzem o ritmo dos relaxamentos transitórios antagonistas da colecistoquinina A agentes anticolinérgicos morfina somatostatina inibidores da síntese do oxido nítrico antagonistas da 5 hidroxitriptamina e agonistas do ácido gama aminobutírico GABA Hipotonia crónica do EEI Durante algum tempo pensou se que o refluxo gastro esofágico resultava de um défice crónico da pressão do EEI Presentemente sabe se que a maioria dos doentes com 40 ESÓFAGO Doença do Refluxo Gastro Esofágico DRGE têm uma pressão basal do EEI dentro dos limites normais Só uma pequena fracção desses doentes usualmente com esofagite severa apresentam pressões basais do EEI sistematicamente abaixo dos limites da normalidade Na prática portanto é pouco comum o refluxo por baixa ou ausente pressão basal do EEI São ainda desconhecidos os mecanismos que determinam a hipotonia crónica do EEI A presença de hérnia do hiato pode ser um factor agravante Alguns casos podem ser devidos a embotamento dos estímulos colinérgicos para o EEI Hérnia do hiato Como já foi referido no capítulo sobre factores de risco a hérnia do hiato enfraquece a função do EEI assim como a clearance esofágica De facto a hérnia hiatal pode condicionar hipotonia e encurtamento do EEI perda do suporte diafragmático do esfincter estiramento e rotura do ligamento freno esofágico alargamento do hiato diafragmático perda do segmento intra abdominal do EEI e retenção de fluidos no saco herniado Além disso a hérnia hiatal compromete a clearance do ácido pelo esófago porque há uma tendência aumentada para o refluxo ocorrer a partir do saco herniado durante o relaxamento do esfincter pela deglutição 3 Clearance esofágica Após um episódio de refluxo o período em que a mucosa esofágica persiste com um pH 4 é definido como tempo de clearance do ácido Esta clearance inicia se com o esvaziamento do fluido refluido por acção da peristalse e é completada pela neutralização do ácido residual pela saliva deglutida Como durante o sono a salivação virtualmente cessa o mecanismo da clearance pode ficar comprometido nesse período nocturno Dois mecanismos podem prolongar a remoção do ácido do esófago retardamento no esvaziamento esofágico e diminuição da função salivar Quanto ao atraso no esvaziamento do esófago é motivado por dois factores disfunção peristáltica e rerefluxo associado à hérnia hiatal A disfunção peristáltica traduz se essencialmente por contracções ineficazes ou por contracções hipotensivas 30 mmg que esvaziam incompletamente o esófago Essa disfunção é tanto mais grave quanto maior for a severidade da esofagite Recentemente tem sido aplicada a esta disfunção peristáltica a designação de motilidade esofágica ineficaz definida pela ocorrência de 30 de contracções ineficazes amplitude 30 mmHg ou aperistalse num teste de 10 deglutições Os doentes com motilidade esofágica ineficaz exibem tempos de exposição do esófago ao ácido e tempos de clearance esofágica significativamente superiores aos indivíduos com motilidade esofágica normal 41 Doenças do Aparelho Digestivo Discute se se a disfunção peristáltica associada à esofagite péptica é um processo reversível Provavelmente será reversível excepto se ocorrem extensos processos de fibrose No entanto nalguns estudos verificou se que essas perturbações da motilidade não desapareceram após cicatrização da esofagite ou após cirurgia antirefluxo Como já salientamos a hérnia do hiato também compromete o esvaziamento esofágico De facto alguns estudos têm revelado fenómenos de rerefluxo a partir do saco herniado durante a deglutição Por outro lado a presença de hérnia hiatal pode comprometer os mecanismos de defesa do diafragma crural A redução do fluxo salivar ou a diminuição da sua capacidade de neutralização podem comprometer a clearance do ácido Como vimos a secreção salivar é interrompida durante o sono existindo nesse período um prolongamento do tempo de esvaziamento do ácido Similarmente a xerostomia crónica associa se a tempos prolongados de exposição do esófago ao ácido com consequente esofagite Também é interessante sublinhar a ocorrência de diminuição da salivação nos fumadores mediada por um efeito anticolinérgico O bicarbonato é o principal componente da saliva que intervém na neutralização do ácido clorídrico A saliva contém também vários factores de crescimento que poderiam exercer um potencial efeito na reparação de lesões da mucosa Esta hipótese ainda não foi cabalmente demonstrada B RESISTÊNCIA TISSULAR O refluxo gastro esofágico é uma ocorrência quase universal e diária mesmo em indivíduos assintomáticos Contudo só uma percentagem da população desenvolve DRGE A barreira anti refluxo é o primeiro e melhor estudado componente da defesa contra a agressão da mucosa esofágica pelo conteúdo gástrico Esta barreira limita a frequência e o volume do contacto entre o fluido que reflui e o epitélio esofágico Quando esta barreira falha entra em jogo o segundo mecanismo de defesa designado de clearance luminal esofágica que limita a duração de contacto entre o material refluido e a mucosa esofágica Essa clearance depende como vimos da peristalse esofágica da gravidade e do fluxo salivar No entanto essa remoção do ácido do esófago não é instantânea requerendo usualmente 3 5 minutos para que o pH do esófago normalize Além disso durante a fase do sono os mecanismos de neutralização do ácido encontram se comprometidos Por esta razão existe uma terceira linha de defesa para manter a saúde e a integridade do epitélio esofágico a resistência tissular Esta resistência inclui os factores da mucosa destinados a limitar os danos durante o contacto do material refluido com o epitélio esofágico 42 ESÓFAGO Doença do Refluxo Gastro Esofágico De acordo com Roy Orlando 2000 os potenciais componentes da resistência tissular contra a agressão ácida no esófago são Defesa pré epitelial Barreira de muco bicarbonato Defesa epitelial Membranas celulares Junções intercelulares Transplante epitelial Tampões intra e extra celulares Replicação celular Defesa pós epitelial Fluxo sanguíneo Equilíbrio ácido básico nos tecidos Segundo este autor os dados existentes relativamente à defesa pré epitelial indicam que esta barreira tem uma capacidade de protecção limitada ao contrário do que sucede no estômago e no duodeno o que explicaria a necessidade de um controlo ácido muito mais profundo na DRGE Os componentes estruturais e funcionais da segunda linha de protecção a defesa epitelial têm um papel fulcral Se ocorre falência desta barreira desencadeia se uma sequência de fenómenos que culminam nas lesões típicas da DRGE Basicamente a patogénese da DRGE envolve um ataque directo e a lesão das junções intercelulares pela secreção cloridro péptica gástrica indiscutivelmente o factor mais nocivo do conteúdo gástrico refluído A lesão dessas junções aumenta a permeabilidade paracelular com consequente difusão e acidificação dos espaços intercelulares pelos hidrogeniões H Esta acidificação rapidamente se estende ao citosol celular sendo este o evento crucial que determina o edema celular e a necrose Se como defendem Roy Orlando e outros autores o ácido lesa inicialmente as junções intercelulares e aumenta a sua permeabilidade deduz se que a ocorrência de azia nas formas não erosivas de DRGE reflecte a maior acessibilidade do H luminal aos nervos aferentes sensoriais do epitélio esofágico localizados nos espaços intercelulares logo abaixo das camadas celulares superficiais Estas observações contrariam a noção de hipersensibilidade visceral esofágica como causa do esófago ácidosensível em doentes com DRGE não erosiva A designação de hipersensibilidade visceral é inapropriada porque as terminações nervosas sensoriais em doentes com DRGE não erosiva respondem apropriadamente a níveis excessivos de acidificação intercelular Além disso se o ácido inicialmente lesa as junções inter epiteliais está criada uma condição que justifica a progressão de formas de DRGE não erosivas para formas erosivas em consequência de exposições luminais repetidas ao H Tradicionalmente a DRGE tem sido considerada essencialmente uma doença motora 43 Doenças do Aparelho Digestivo No entanto em face das considerações expendidas pode afirmar se que a DRGE também resulta pelo menos em parte de um enfraquecimento da resistência tissular A evidência mais relevante para esta asseveração radica na observação de que uma percentagem significativa de doentes com DRGE não erosiva até 50 e cerca de 30 dos que apresentam quadros erosivos têm tempos de contacto do ácido no esófago dentro dos padrões normais mediante avaliação por pH metria das 24 horas Dado que estes tempos de contacto normais significam que os mecanismos da barreira anti refluxo e da clearance luminal funcionam normalmente as lesões de esofagite nesses doentes resultam ou de uma excessiva agressividade do conteúdo gástrico refluído o que até agora não foi comprovado ou de uma deficiência na resistência tissular Este últimos mecanismo está hoje claramente demonstrado SINOPSE DA PATOFISIOLOGIA DA DRGE A MECANISMOS DE DEFESA CONTRA A AGRESSÃO CLORIDRO PÉPTICA EEI Diafragma crural 1 Barreira anti refluxo Ângulo de His Limita a frequência e o volume do contacto entre H e o epitélio esofágico Peristalse 2 Clearance esofágica 3 Resistência tissular Gravidade Função salivar Limita a duração do contacto entre os H e o epitélio esofágico Mantém a integridade do epitélio esofágico B MECANISMOS PATOGÉNICOS DA DRGE 1 Falência da barreira anti refluxo Disfunção do EEI relaxamento transitório Hipotonia crónica do EEI Disrupção anatómica da junção esófago gástrica hérnia hiatal 2 Clearance esofágica 44 3 Resistência tissular Atraso no esvaziamento esofágico Falência na defesa pré epitelial Diminuição da função salivar epitelial e pós epitelial ESÓFAGO Doença do Refluxo Gastro Esofágico 5 CLÍNICA E HISTÓRIA NATURAL É extraordinariamente variegado o espectro clínico da DRGE circunstância que dificulta uma avaliação rigorosa da sua epidemiologia e história natural e também do seu diagnóstico e terapêutica De facto a DRGE pode traduzir se por queixas típicas por sintomas e sinais atípicos e ainda por complicações variadas Além disso há doentes que podem apresentar lesões na mucosa esofágica com sintomas discretos ou mesmo ausentes Por outro lado há muitos doentes que têm sintomas característicos de DRGE sem evidência de alterações morfológicas no esófago Finalmente há doentes com queixas de DRGE sem lesões esofágicas nem alterações nos registos da pH metria das 24 horas Vamos procurar analisar sequencialmente os sintomas típicos as complicações e a história natural da DRGE A MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS DA DRGE SINTOMAS Azia Regurgitação Odinofagia Dor torácica não cardíaca SINAIS Hematemeses Anemia ferropénica Sangue oculto nas fezes Hipersalivação Azia É a manifestação mais comum da DRGE ocorrendo frequentemente após a refeição nomeadamente quando esta é abundante e rica em gorduras Não há correlação entre a frequência e a severidade da azia e o grau das lesões da mucosa esofágica detectado no exame endoscópico São factores precipitantes de azia e de outros sintomas de DRGE Alimentos álcool carminativos chocolate citrinos café bebidas com cola gorduras tomate Estilo de vida actividades flexão do tronco por ex trabalhador rural ciclismo reclinar deitar após refeições vestuário apertado Drogas e fármacos álcool tabaco ou nicotina antagonistas adrenérgicos anticolinérgicos agonistas beta adrenérgicos inibidores dos canais de cálcio nitratos diazepam progesterona relaxantes do músculo liso Condições médicas gravidez diabetes mellitus esclerodermia sindrome de Raynaud síndrome Crest síndrome de Sjögren sicca xerostomia Zollinger Ellison sondagem naso gástrica 45 Doenças do Aparelho Digestivo Regurgitação É a retropulsão sem esforço do conteúdo gástrico para a cavidade oral sem náusea ânsia de vómito ou contracção abdominal Frequentemente ocorre com manobras que aumentam a pressão intra abdominal O material regurgitado tem um sabor amargo ou ácido Disfagia Queixas disfágicas podem ocorrer em muitos doentes com DRGE até 40 testemunhando a existência de estenose péptica dismotilidade esofágica anel de Schatzki ou mesmo carcinoma Odinofagia A odinofagia ou deglutição dolorosa pode ser induzida por esofagite erosiva ou úlcera esofágica No entanto há duas outras causas frequentes a esofagite infecciosa e a esofagite iatrogénica Esofagite infecciosa Candida Citomegalovírus Herpes simplex HIV agentes mais comuns Esofagite iatrogénica antibióticos doxi tetraciclina clindamicina ácido ascórbico sulfato ferroso nifedipina AINE s CKl quinidina teofilina alendronato Fosamax e zidovudina AZT Dor torácica Segundo a maioria dos autores a DRGE contribui para 50 das dores torácicas de origem não cardíaca A dor resultaria directamente da acção agressiva do ácido refluído ou de dismotilidade esofágica induzida pelo ácido Hipersalivação Podem acontecer episódios de hipersalivação em doentes com DRGE mediada pela presença de ácido no esófago que estimula um reflexo vagal esofagosalivar A sialorreia não é amarga ao contrário da regurgitação tendo muitas vezes um sabor salino Hematemeses A esofagite péptica é causa de 2 6 de episódios de hemorragia digestiva alta Quatro factores predispõem para hemorragia esofágica Barrett ingestão de AINE s condições reumatológicas e diabetes mellitus Anemia ferropénica Acontece sobretudo quando existem as chamadas lesões de Cameron ou seja erosões detectadas em hérnias do hiato que resultariam de fenómenos de isquémia trauma mecânico ou agressão pelo ácido clorídrico 46 ESÓFAGO Doença do Refluxo Gastro Esofágico Sangue oculto nas fezes A esofagite péptica pode originar com certa frequência o aparecimento de sangue oculto nas fezes Alguns autores descreveram a ocorrência de testes positivos em mais de um quarto dos doentes com esófago de Barrett B COMPLICAÇÕES DA DRGE 1 Complicações Esofágicas Ulceração Anel de Schatzki Estenose Barrett Adenocarcinoma Ulceração A prevalência de úlcera péptica do esófago na DRGE é de cerca de 5 A odinofagia é a queixa clínica mais comum mas o doente pode referir também disfagia dor torácica e anorexia Em doentes com DRGE complicada de Barrett deve verificar se se a úlcera está localizada neste epitélio Estas úlceras de Barrett são por vezes resistentes à terapêutica médica e podem constituir um factor de risco independente para displasia ou cancro A úlcera péptica do esófago deve ser biopsada e eventualmente submetida a outros estudos no contexto do exame endoscópico cultura para vírus fungos micobactérias atípicas ou outros agentes patogénicos De facto a úlcera da DRGE pode ser macroscópicamente indistinguivel de infecções virais citomegalovírus Herpes simplex HIV bacterianas tuberculose micobactérias atípicas e fúngicas úlceras mecânicas síndrome de Mallory Weiss e úlcera de Cameron úlceras iatrogénicas intubação nasogástrica escleroterápia ou laqueação de varizes medicamentos radioterápia úlceras neoplásicas benignas ou malignas e ulceras idiopáticas pênfigo epidermólise bolhosa distrófica doença de Crohn sarcoidose e doença de Behçet Anel de Schatzki O anel de Schatzki ocorre na junção entre o epitélio escamoso esofágico e a mucosa cilíndrica gástrica O anel é usualmente fino medindo menos de 5 mm no exame radiológico A invaginação pronunciada deste anel para o lúmen esofágico pode originar disfagia Desconhece se a etiologia do anel de Schatzki Pode tratar se de uma variante congénita no entanto há alguma evidência de uma maior prevalência de DRGE em doentes com este anel 47 Doenças do Aparelho Digestivo Estenose péptica Cerca de 10 dos doentes em tratamento médico por DRGE desenvolvem estenose esofágica A incidência desta complicação aumenta com a idade e é mais frequente no sexo masculino A patogénese da estenose péptica parece ser multifactorial Alguns dados foram apurados relativamente aos doentes com DRGE complicada de estenose 1 são menos sensíveis ao ácido intra esofágico do que os doentes sem estenose 2 apresentam uma pressão basal do EEI mais baixa do que os doentes sem estenose 3 é mais frequente a associação com hérnia hiatal 4 evidenciam peristalse esofágica de menor amplitude e frequência circunstância que compromete a clearance do ácido Cerca de 70 dos doentes com DRGE e estenose péptica apresentam uma história passada de sintomas da doença Os restantes 30 não evidenciam queixas no passado sugestivas de DRGE Este fenómeno tem sido atribuído à menor sensibilidade ao ácido no esófago como já referimos A maioria dos doentes apresentam disfagia para sólidos podendo ocorrer odinofagia e impactação alimentar Cerca de 70 das estenoses do esófago são consequência da DRGE O exame prioritário de diagnóstico é a endoscopia complementada com biópsias Se a estenose é cerrada e não permite a passagem do endoscópio é pertinente a realização de um estudo baritado do esófago O diagnostico diferencial das estenoses pépticas do esófago faz se com as seguintes situações estenose maligna estenose cáustica estenose infecciosa sifilis tuberculose citomegalovirus Herpes simplex Candida estenose iatrogénica radioterápia terapêutica fotodinâmica escleroterápia ou laqueação esofágica pós operatória ingestão de fármacos intubação nasogástrica crónica e estenose idiopática epidermólise bolhosa distrófica tilose pênfigo esclerodermia membranas esofágicas esofagite eosinofílica doença de Crohn sarcoidose Epitélio de Barrett A DEFINIÇÃO E DIAGNÓSTICO O esófago de Barrett é uma condição em que o epitélio escamoso estratificado que normalmente tapeta o esófago distal é substituído por um epitélio cilíndrico anormal Na maioria ou possivelmente em todos os casos o Barrett é uma sequela da DRGE No exame histológico o epitélio cilíndrico que recobre o esófago distal é uma forma incompleta de metaplasia intestinal podendo ter características de epitélio do intestino delgado do cólon ou do estômago O diagnóstico de esófago de Barrett é suspeitado no exame endoscópico ao observar se uma mucosa anormal tapetando o esófago distal de coloração avermelhada e textura aveludada O diagnóstico é confirmado por biópsias que revelam metaplasia intestinal especializada No entanto tem havido recentemente intensa controvérsia relativamente aos critérios 48 ESÓFAGO Doença do Refluxo Gastro Esofágico de diagnóstico do Barrett por duas razões 1 é difícil identificar o preciso local onde o esófago termina e começa o estômago isto é a junção anatómica esofago gástrica e 2 em indivíduos normais pode observar se um curto segmento do esófago distal tapetado por epitélio cilíndrico tipo gástrico macroscópicamente indistinguível do epitélio metaplásico do esófago de Barrett Estes dois factos tornam difícil para o endoscopista determinar se segmentos curtos do epitélio cilíndrico pertencem de facto ao esófago ou ao estômago cárdia gástrico e se o epitélio cilíndrico é anormal seja qual for a sua localização No momento actual é usualmente fácil diagnosticar segmentos longos de esófago tapetados por epitélio de Barrett Nos segmentos curtos a definição de Barrett continua controversa tendo sido propostos recentemente dois tipos de classificação Classificação de Sharma et al Longo segmento de esófago de Barrett metaplasia intestinal 3 cm Curto segmento de esófago de Barrett metaplasia intestinal 3 cm Metaplasia intestinal do cárdia gástrico Classificação de Spechler et al Esófago tapetado por epitélio cilíndrico com metaplasia intestinal especializada Esófago tapetado por epitélio cilíndrico sem metaplasia intestinal especializada Metaplasia intestinal especializada na junção esofago gástrica B PATOGÉNESE A evidência actual sugere que há diferenças fundamentais entre as formas gástrica e esofágica de metaplasia intestinal A primeira diferença reside no facto de existir uma estreita correlação entre a infecção pelo Helicobacter pylori e a metaplasia intestinal gástrica correlação que não se observa no tocante à metaplasia intestinal esofágica A segunda diferença situa se na relação com a DRGE Enquanto que esta doença é o maior factor de risco da metaplasia intestinal do esófago não tem qualquer relação com a metaplasia gástrica A terceira diferença tem a ver com o tipo morfológico e histoquímico da metaplasia intestinal nos dois orgãos No estômago predomina a metaplasia completa tipo I No esófago a metaplasia intestinal é usualmente incompleta tipo II ou III Finalmente em estudos recentes por microscopia electrónica concluiu se que também há diferenças entre as metaplasias esofágica e gástrica no que respeita ao padrão de coloração das citoqueratinas Se se aceita a premissa de que existem importantes diferenças na metaplasia intesti 49 Doenças do Aparelho Digestivo nal detectada no esófago e no estômago então é importante sublinhar que ao serem colhidas biópsias na região da junção esofago gástrica importa saber se essas biópsias são colhidas no esófago distal ou no cárdia gástrico C CLÍNICA DO ESÓFAGO DE BARRETT O esófago de Barrett tradicional é usualmente detectado em adultos na idade média ou idosos A idade média na altura do diagnóstico é de 55 anos aproximadamente Na maioria das séries predominam homens de raça branca Por razões desconhecidas a raça negra é habitualmente poupada A maioria dos doentes são observados inicialmente por queixas típicas de DRGE O epitélio metapásico de Barrett não origina sintomas por si só podendo mesmo ser menos sensível ao ácido do que a mucosa escamosa normal Dentre os doentes submetidos a exame endoscópico por queixas de DRGE o esófago de Barrett tradicional 3 5 cm de extensão é detectado em 10 aproximadamente A prevalência do Barrett está associada à duração dos sintomas Quanto mais antigos estes forem maior será a prevalência Muitos doentes com esófago de Barrett não apresentam sintomas ou estes são discretos não solicitando uma avaliação endoscópica Há dados que sugerem que mais de 90 de indivíduos com esófago de Barrett não procuram assistência médica por sintomas esofágicos e por isso a maioria dos casos não são identificados Os doentes que procuram assistência médica têm usualmente formas severas de DRGE complicada de ulceração estenose e hemorragia Pelo contrário os doentes com segmento curto de Barrett frequentemente não têm sintomas ou sinais de DRGE D DRGE EM DOENTES COM BARRETT Os doentes com esófago de Barrett tradicional evidenciam um certo número de anomalias fisiológicas que poderão contribuir para a severidade da DRGE Secreção ácida gástrica muitas vezes elevada Frequência aumentada de refluxo duodeno gástrico conteúdo gástrico refluido mais cáustico Frequente hipotensão marcada do EEI maior predisposição para refluxo Deficiente contractilidade esofágica atraso na clearance do ácido Alguns doentes evidenciam menor sensibilidade ao ácido menor frequência de azia Menor secreção salivar do factor epidérmico do crescimento um peptideo que acelera a cicatrização da úlcera péptica do esófago Estas anomalias que caracterizam o esófago de Barrett tradicional não têm sido descritas em doentes com Barrett em segmento curto do esófago Como já frisamos muitos destes doentes não têm sinais nem sintomas de DRGE 50 ESÓFAGO Doença do Refluxo Gastro Esofágico E RISCO DE CANCRO NO ESÓFAGO DE BARRETT Nas últimas duas décadas a frequência do adenocarcinoma do esófago quase quadruplicou Actualmente nos Estados Unidos da América cerca de 50 dos cancros do esófago são adenocarcinomas A DRGE e o esófago de Barrett são os maiores factores de risco do adenocarcinoma esofágico Uma recente meta análise de seis estudos prospectivos sugere que a incidência média anual de adenocarcinoma em doentes com Barrett é de 1 O risco calculado de malignização do Barrett tradicional é pelo menos 30 vezes maior do que o da população global O risco de malignização do esófago em doentes com segmento curto de Barrett ou com metaplasia do cárdia gástrico ainda não está esclarecido F DISPLASIA NO ESÓFAGO DE BARRETT Na via da carcinogénese iniciada na metaplasia intestinal do Barrett a displasia é a lesão histologica precursora do carcinoma As alterações displásicas são usualmente classificadas de baixo ou de alto grau em função do grau de alterações na morfologia nuclear e na arquitectura glandular O erro de amostragem na biópsia endoscópica é um importante problema que limita a utilidade da displasia como biomarcador de malignização no epitélio de Barrett Para diminuir esse erro de amostragem defendem alguns autores a realização de múltiplas biópsias endoscópicas nos protocolos de vigilância dos doentes com esófago de Barrett No entanto foi demonstrado que a utilização de protocolos rígidos com biópsias em quatro quadrantes com intervalos de 2 cm e utilizando o forceps jumbo também pode falhar Embora a displasia de alto grau seja considerada actualmente a lesão precursora do cancro invasivo ainda se desconhece a sua história natural Alguns estudos sugerem que a displasia de alto grau evolui rápida e frequentemente para a cancerização No entanto outros trabalhos evidenciam que este tipo de displasia pode persistir durante anos sem aparente progressão para carcinoma Outro factor que limita a utilidade do achado histológico como biomarcador de malignidade é a variação interoberservador na graduação da displasia do Barrett Tendo em conta estas limitações da displasia como biomarcador de potencial cancerização têm sido estudadas outras alternativas tendendo a melhorar as possibilidades de definição atempada de risco de malignização no esófago de Barrett Os biomarcadores que têm sido ensaiados e propostos são os que constam no quadro seguinte 51 Doenças do Aparelho Digestivo BIOMARCADORES DE MALIGNIDADE NO ESÓFAGO DE BARRETT Ornitina descarboxilase Antigénio carcinoembrionário Anomalias do muco Citometria de fluxo aneuploidia Citometria de fluxo proliferação celular anormal Anomalias cromossómicas Oncogenes c Ha ras c erb B Genes de supressão tumoral p53 Factores reguladores do crescimento EGF TNF EGF R Marcadores de proliferação celular PCNA Ki 67 Apesar de resultados promissores obtidos sobretudo com o estudo das anomalias do p53 e da citometria de fluxo estes marcadores ainda não justificam a sua aplicação rotineira na prática clínica Apesar das limitações apontadas o achado da displasia continua a ser o biomarcador mais apropriado para a avaliação clínica dos doentes com esófago de Barrett G TÉCNICAS ENDOSCÓPICAS DE IDENTIFICAÇÃO DA DISPLASIA Durante a vigilância endoscópica de doentes com esófago de Barrett o clínico usualmente apoia se nos resultados das biópsias múltiplas para detecção de tumores iniciais no epitélio metaplásico Para melhorar a acuidade da vigilância endoscópica várias técnicas têm sido propostas no sentido de propiciar informação adicional que facilite a identificação de áreas de tecido anormal durante o exame endoscópico Esses novos avanços no diagnóstico endoscópico incluem as seguintes técnicas cromoendoscopia endosonografia tomografia de coerência óptica e técnicas de detecção de fluorescência As maiores expectativas situam se nas duas últimas modalidades de diagnóstico endoscópico ainda em fase experimental Os ensaios preliminares são muito promissores 2 Complicações extra esofágicas da DRGE A DRGE pode complicar se de sintomas e sinais extra esofágicos que por vezes surgem isoladamente dificultando deste modo o diagnóstico de base São os chamados quadros clínicos atípicos de apresentação da DRGE No quadro que segue indicamse as principais situações clínicas que podem ser consequência da DRGE 52 ESÓFAGO Doença do Refluxo Gastro Esofágico FORO OTORRINOLARINGOLÓGICO Rouquidão Tosse Globus Faringite Otite Laringite Sinusite Granuloma das cordas vocais Estenose subglótica Cancro da laringe FORO PULMONAR Asma Bronquite Bronquiectasia Pneumonia por aspiração Fibrose pulmonar idiopática OUTROS Halitose Erosões dentárias Úlceras ardor na boca Apneia do sono Infelizmente tem sido difícil estabelecer uma relação directa entre os episódios de refluxo gastro esofágico e a maioria destas complicações supra esofágicas Este dilema complica se por dois outros factores 1 os doentes com suspeita de apresentarem complicações extra esofágicas não referem frequentemente queixas típicas de DRGE designadamente azia e regurgitação e muitas vezes não apresentam no exame endoscópico lesões típicas de DRGE 2 por outro lado o doente pode ter simultaneamente duas enfermidades independentes Dois mecanismos têm sido postulados na explicação fisiopatológica das complicações supra esofágicas por refluxo ácido 1 um reflexo vagal despertado pelo ácido refluído entre o corpo do esófago e o sistema broncopulmonar induzindo constrição bronquiolar ou tosse 2 microaspiração do conteúdo gástrico refluído para as estruturas supra esofágicas e broncopulmonares induzindo reacção inflamatória e ou resposta conráctil reactiva focalizada O diagnóstico destas formas atípicas de apresentação da DRGE exige uma cuidada historia clínica e a realização de estudos complementares A pH metria das 24 horas e a esofagoscopia são considerados exames nucleares Recentemente tem sido advogado também o teste terapêutico com inibidores da bomba de protões duas vezes por dia antes das refeições durante 1 3 meses 53 Doenças do Aparelho Digestivo No quadro seguinte apresenta se uma proposta de abordagem de doentes com suspeita de complicações extra esofágicas da DRGE Suspeita de complicação extra esofégica da DRGE Sintomas típicos de refluxo G E Sim Endoscopia Sim Não pH metria das 24 horas Sim Teste positovo Barret ou sintomas de alarme Não Esofagite ou Barret Não Prova terapêutica com IBP Sucesso Não Não pH metria das 24 horas Sim Intensificar terapêutica de manutenção da DRGE Intensificar terapêutica ou considerar cirurgia Sim Teste positovo Não Considerar outro diagnóstico IBP Inibidores da bomba de protões C HISTÓRIA NATURAL A DRGE é muito provavelmente uma enfermidade crónica como a hipertensão arterial No entanto a medicação actualmente disponível modificou a história natural da DRGE Estudos controlados demonstraram inequivocamente que na ausência de terapêutica de manutenção um elevado número de doentes até 85 com DRGE erosiva apresentam recaída dentro de 6 meses sendo a taxa de recorrência tanto maior quanto mais severo for o grau de severidade da esofagite Em estudos de controlo a longo prazo verificou se que só numa minoria dos doentes com DRGE erosiva sem terapêutica profiláctica ocorreu o desaparecimento dos sintomas Nos restantes as queixas persistiram episódica ou regularmente e desenvolveram se designadamente complicações de Barrett A história natural das formas não erosivas de DRGE sobrepõe se à das formas erosivas em termos de taxa de 54 ESÓFAGO Doença do Refluxo Gastro Esofágico recorrência É de sublinhar porém que só uma minoria dos doentes com DRGE não erosiva apresentam evolução para quadros erosivos Não se encontra ainda cabalmente esclarecida a história natural dos doentes com esófago ácido sensível 6 DIAGNÓSTICO O diagnóstico da DRGE baseia se na clínica e em exames complementares A realização de exames complementares é essencial sobretudo quando o doente não apresenta queixas típicas de azia e regurgitação De facto importa recordar que a DRGE evidencia um amplo espectro clínico sintomas sem lesões da mucosa esofágica sintomas com lesões lesões sem sintomas ou mesmo ausência de sintomas e de lesões Além disso os sintomas podem ser típicos ou atípicos E por último não há correlação entre a severidade dos sintomas e o grau lesional da mucosa esofágica Os testes de diagnóstico da DRGE podem dividir se em três grupos a os que comprovam a existência de refluxo e sua correlação com os sintomas b os que estudam o grau e a severidade das lesões da mucosa esofágica c os que avaliam a função do esófago e do EEI A Testes que comprovam a presença de refluxo e sua correlação com sintomas 1 pH metria das 24 horas o registo do pH esofágico durante 24 horas em regime ambulatório é um método com boa reprodutibilidade no diagnóstico da DRGE possibilitando o estudo da correlação entre sintomas e refluxo ácido A quantidade total de ácido refluído é expressa em percentagem de tempo com pH esofágico abaixo de 4 Outros parâmetros que podem ser analisados número e duração de episódios de refluxo número de episódios de refluxo com duração superior a 5 minutos e duração do mais longo pico de refluxo Os parâmetros que quantificam a duração dos episódios de refluxo reflectem a capacidade de clearance esofágica Segundo as recomendações da American Gasroenterology Association 1996 as principais indicações clínicas para a realização deste teste são 55 Doenças do Aparelho Digestivo Avaliação do refluxo ácido patológico e sua correlação com sintomas em doentes com exame endoscópico normal Documentação da resposta à terapêutica em doentes com sintomas persistentes apesar de submetidos a tratamento de inibição ácida Detecção de sintomas associados ao refluxo ácido em doentes com dor torácica não cardíaca e exame endoscópico negativo neste caso é preferível associar a este teste o estudo manométrico esofágico Avaliação de refluxo patológico e de sintomas associados em doentes indicados para cirurgia anti refluxo Documentação de refluxo ácido patológico e de sintomas associados após cirurgia anti refluxo 2 Monitorização ambulatória do refluxo biliar Tem sido evidenciado que a presença de conteúdo duodenal no esófago contribui para o desenvolvimento de esofagite Embora o refluxo duodenogástrico esofágico só provoque agressão da mucosa esofágica na presença de ácido pode por si só originar sintomas Tendo em conta estes factos a monitorização da bílis no esófago é um teste muito selectivo A análise da concentração da bilirrubina no esófago tem interesse clínico nas situações em que existe forte redução ou inibição da secreção ácida gástrica por ex após gastrectomia subtotal ou durante a inibição ácido por fármacos e no entanto subsistem sintomas de refluxo 3 Teste de Bernstein perfusão ácida É um teste que caiu em desuso desde o advento da pH metria ambulatória Pretende avaliar se os sintomas referidos pelo doente são devidos ao refluxo patológico do ácido O teste é de realização simples Colocação de uma sonda nasogástrica no terço médio do esófago posto o que se inicia uma infusão de soro fisiológico seguida da introdução de ClH 0 1 N num ritmo de 6 8 ml minuto Se surgem sintomas típicos azia ou dor torácica nos 15 30 minutos subsequentes suspende se a infusão ácida e retomase o soro fisiológico Se este alivia as queixas o doente é novamente submetido à infusão ácida e repete se a sequência O teste de Bernstein está indicado sobretudo em doentes com dor torácica atípica e com endoscopia e pH metria negativas Trata se de um teste com limitações tem carácter subjectivo apresenta falsos positivos úlcera péptica e gastrite não considera os efeitos de substâncias endógenas bílis pepsina enzimas pancreáticas na produção dos sintomas não consegue reproduzir a ampla variedade de substâncias exógenas e actividades diárias que promovem a DRGE e alteram a sensibilidade da mucosa ao ácido 56 ESÓFAGO Doença do Refluxo Gastro Esofágico 4 Teste com inibidores da bomba de protões Este teste consiste na monitorização da resposta sintomática a um inibidor da bomba de protões IBP administrado em doses elevadas durante um curto período A dose de omeprazole utilizada em vários estudos variou entre 40 e 80 mg dia durante 1 2 semanas Dado que o omeprazole foi o primeiro IBP a ser utilizado com este objectivo este teste também é chamado de teste do omeprazole O teste é considerado positivo quando se observa uma melhoria de 50 75 nos sintomas No entanto a maior acuidade na predição da DRGE foi atingida com um cutoff de 65 ou mais Este teste é barato simples seguro e não invasivo No entanto tem falsos positivos e falsos negativos A informação disponível sugere que é aceitável realizar um teste com IBP em doentes com sintomas sugestivos de DRGE No entanto são necessários mais estudos para definir rigorosamente a sua sensibilidade e especificidade B Técnicas que avaliam o grau e a severidade das lesões da mucosa 1 Endoscopia De acordo com as recomendações da American Society for Gastrointestinal Endoscopy 1999 a endoscopia digestiva alta é o exame de escolha em doentes com azia se há dados clínicos sugestivos de severidade do refluxo ou se outras doenças poderão estar presentes Esses critérios clínicos incluem sintomas de disfagia ou odinofagia sintomas persistentes ou progressivos apesar da terapêutica já instituída sintomas atípicos extra esofágicos sintomas esofágicos em doentes imunodeprimidos presença de massa estenose ou úlcera no exame radiológico do esófago evidência de hemorragia gastrointestinal ou de anemia derropénica A endoscopia não é um método de comprovação de refluxo patológico ou de análise da correlação refluxo sintomas De facto cerca de 30 60 dos doentes com sintomas sugestivos de DRGE e endoscopia normal evidenciam no registo da pH metria ambulatória correlação entre os sintomas e o refluxo ácido ou uma exposição patológica ao ácido São conhecidos mais de 30 sistemas de classificação endoscópica dos quadros lesionais induzidos pela DRGE Nenhum deles é universalmente aceite No entanto há actualmente dois sistemas de graduação das lesões endoscópicas da DRGE que têm suscitado ampla aceitação o sistema de Savary Miller e a classificação de Los Angeles 57 Doenças do Aparelho Digestivo CLASSIFICAÇÃO DE SAVARY MILLER Grau I Grau II Lesão simples erosiva ou exsudativa oval ou linear envolvendo só uma prega longitudinal Erosões múltiplas ou lesão exsudativa não circulares envolvendo mais de uma prega longitudinal com ou sem confluência Grau III Grau IV Lesão erosiva ou exsudativa circular Lesões crónicas úlceras estenoses ou esófago curto isoladas ou associadas aos graus I III Grau V Epitélio de Barrett isolado ou associado a lesões de grau I IV Grau A Grau B Grau C Grau D CLASSIFICAÇÃO DE LOS ANGELES Uma ou mais soluções de continuidade da mucosa limitada a pregas isoladas e não superiores a 5 mm Idem mas pelo menos uma das soluções de continuidade é superior a 5 mm Soluções de continuidade da mucosa contínuas entre duas ou mais pregas envolvendo menos de 75 da circunferência do esófago Soluções de continuidade da mucosa envolvendo pelo menos 75 da circunferência do esófago No âmbito do diagnóstico da DRGE o exame endoscópico permite não só identificar as lesões induzidas pelo refluxo patológico mas também colher biópsias para confirmação do achado endoscópico ou eventual definição de outras patologias 2 Estudo baritado do esófago Tem actualmente pouco interesse na medida em que apresenta uma acuidade francamente inferior à da endoscopia na identificação das lesões de esofagite e suas comlicações Está indicado em doentes relutantes à realização de endoscopia ou quando esta não é acessível ou é contra indicada Também tem interesse na diferenciação entre hérnia por deslisamento e hérnia para esofágica C Testes que avaliam a função do esófago e do EEI 1 Manometria A disfunção peristáltica esofágica ocorre em 25 dos doentes com esofagite ligeira e em quase metade dos doentes com esofagite severa Essa disfunção traduz se em peristalse hipotensiva ou aperistalse Além disso a hiotonia do esfincter esofágico inferior EEI é mais comum nos doentes com DRGE do que nos indivíduos saudáveis As indicações mais importantes para realizar estudos manométricos em doentes com suspeita de DRGE são localização precisa dos limites do EEI manobra importante para o posicionamento correcto dos eléctrodos de pH detecção de distúrbios da moti 58 ESÓFAGO Doença do Refluxo Gastro Esofágico lidade do esófago ou do EEI em doentes com queixas de disfagia detecção de lesões sistémicas associadas à DRGE avaliação pré operatória ou pós operatória da motilidade esofágica avaliação da terapêutica médica ou cirúrgica na acalásia 2 Exame fluoroscópico cintigrafia esofágica A observação fluoroscópica durante a ingestão de bário é uma técnica útil para evidenciar deficiências no esvaziamento esofágico em doentes com disfagia não obstrutiva Utiliza se eventualmente a cintigrafia radioisotópica para estudar o trânsito esofágico em doentes com DRGE Têm sido propostos vários algoritmos no diagnóstico da DRGE tendo em conta que não existe nenhum teste 100 sensível e específico Uma das abordagens de diagnóstico que consideramos adequada no nosso País encontra se espelhada no quadro seguinte ALGORITMO PARA DIAGNÓSTICO DA DRGE Sintomas de refluxo Endoscopia digestiva alta Barret Normal Esofagite Tratamento Tratamento pH metria 24 horas Teste com IBP vigilância Positivo Negativo Positivo Negativo Tratamento Tratamento COMENTÁRIOS Entendemos que o exame endoscópico é prioritário na abordagem dos doentes com queixas de DRGE de qualquer tipo ou intensidade porque No nosso País é acessível e barato Não há correlação entre os sintomas e as lesões de esofagite 59 Doenças do Aparelho Digestivo Queixas discretas nomeadamente no idoso podem traduzir lesões severas inclusivé a metaplasia de Barrett O conhecimento do grau lesional em conformidade com as classificações de Savary ou de Los Angeles orienta na atitude terapêutica quer na fase aguda quer na terapêutica de manutenção O exame endoscópico tranquiliza o doente e o médico assistente As queixas clínicas podem ser devidas a patologias diferentes da DRGE Se o exame endoscópico não evidencia lesões deve solicitar se a realização de pHmetria ambulatória Não sendo possível realizar este exame recomenda se em alternativa um teste com um inibidor da bomba de protões Se estes testes forem negativos deve ponderar se caso a caso a melhor conduta a prosseguir 7 TRATAMENTO Os objectivos do tratamento da DRGE são Controlo dos sintomas Cicatrização das lesões da mucosa esofágica Prevenção de recidivas e complicações Tratar as complicações Para a concretização desses objectivos o clínico dispõe actualmente das seguintes modalidades terapêuticas Medidas dietéticas e de estilo de vida Tratamento farmacológico Cirurgia Terapêutica endoscópica É tradicional recomendar a todos os doentes com DRGE algumas medidas gerais do foro dietético e de estilo de vida A grande maioria dos doentes são submetidos a terapêutica farmacológica A cirurgia é a abordagem correcta em determinadas situações E a terapêutica endoscópica é utilizada essencialmente no tratamento de algumas complicações 1 Medidas dietéticas e de estilo de vida Estão consagradas na rotina clínica e universalmente recomendadas certas medidas não farmacológicas a maioria delas aliás de duvidosa eficácia Numa revisão recente sobre esta matéria Meining e Classen 2000 apresentam as seguintes conclusões e sugestões Alguns doentes queixam se de agravamento dos sintomas com certos alimentos ou 60 ESÓFAGO Doença do Refluxo Gastro Esofágico Evidência científica Dieta Evitar gorduras Equívoca Evitar doces Fraca Evitar picantes cebola crua Fraca Evitar bebidas gaseificadas Moderada Preferir bebidas descafeinadas Equívoca Evitar citrinos Fraca Fundamento patofisiológico Recomendar Equívoco Sim Equivoco Sim Equívoco Sim Geralmente não Geralmente não Geralmente não Sim Geralmente não Geralmente não Fraca Sim Sim Equívoca Equívoco Sim Fraca Geralmente não Consumo de tabaco Tentar evitar Fraca Sim Sim Actividade física Evitar excessos Fraca Sim Sim em doentes sintomáticos Posição de dormir Elevação da cabeceira Preferir o lado esquerdo Equívoca Inequívoca Equívoco Sim Geralmente não Sim se possível Hábitos alimentares Evitar refeições copiosas Obesidade Tentar emagrecer Consumo de álcool Tentar evitar hábitos de vida Nesses casos o senso clínico recomenda o aconselhamento de medidas que decorrem dessa informação 2 Terapêutica farmacológica A prevalência de sintomas típicos de DRGE é muito elevada como já sublinhamos Só uma pequena fracção desse iceberg de doentes usualmente os que apresentam queixas mais incómodas que afectam a qualidade de vida decide consultar o seu médico assistente Há muitos doentes que se auto medicam utilizando sobretudo antiácidos ou aviando na farmácia receitas iterativas muitas delas já inadequadas ou ultrapassadas A terapêutica da DRGE deve ser eficaz segura e de custo aceitável para a generalidade dos doentes A eficácia implica não só a jugulação dos sintomas e a cicatrização das lesões da mucosa esofágica quando existem mas também a prevenção de recaídas As complicações da DRGE implicam uma abordagem terapêutica mais específica À luz da classificação de Los Angeles a percentagem de doentes de grau A ou B é muito mais elevada do que a de doentes de grau C ou D Por outro lado importa referir que nos doentes do ambulatório é muito frequente encontrar situações de DRGE sem evidência de lesões no exame endoscópico 61 Doenças do Aparelho Digestivo Vamos analisar o tratamento farmacológico da DRGE considerando em primeiro lugar as formas erosivas e depois a DRGE não erosiva A DRGE EROSIVA A1 Fase aguda O tratamento mais comum e eficaz da esofagite péptica é a redução da secreção ácida do estômago O objectivo é elevar o pH intra gástrico e intra esofágico acima de 4 durante o maior tempo possível no período das 24 horas De facto está hoje inequivocamente demonstrado que quanto mais profunda e prolongada for a inibição ácida mais depressa se jugulam os sintomas e cicatrizam as lesões da mucosa Na inibição ácida para tratamento dos episódios agudos da DGRE têm sido utilizados os antagonistas H2 cimetidina ranitidina famotidina e nizatidina e quatro inibidores da bomba de protões omeprazole lansoprazole pantoprazole e rabeprazole Recentemente foi introduzido um novo inibidor da bomba de protões o esomeprazole um S isómero do omeprazole Os dados já acumulados indicam que o esomeprazole é superior ao omeprazole em termos de disponibilidade e de menor variação do pH intragástrico inter pacientes evidenciando ainda superioridade no controlo da acidez das 24 horas relativamente ao omeprazole lansoprazole e pantoprazole Nos ensaios já realizados apurou se que o esomeprazole é o primeiro inibidor da bomba de protões IBP a revelar supeioridade sobre o omeprazole em termos de resolução dos sintomas e cicatrização das lesões de esofagite erosiva Os antagonistas dos receptores H2 têm uma duração de acção relativamente curta não ultrapassando usualmente 8 horas Além disso provocam uma inibição incompleta da secreção ácida pós prandial Uma terceira limitação reside no facto de poder ocorrer tolerância aos inibidores H2 dentro de 2 semanas de administração de que resulta um declínio da supressão ácida Este facto tem sido explicado pelo aumento das concentrações de histamina derivada das células enterocromafins nos receptores H2 aumento que seria determinado pela gastrina Pelo contrário os IBP controlam quer a secreção basal quer a estimulada or alimentos e induzem uma supressão ácida mais completa e prolongada do que os inibidores H2 Essa inibição elimina virtualmente a acão agressiva da actividade péptica sobre a mucosa esofágica Além disso não existe evidência do fenómeno da tolerância com os IBP 62 ESÓFAGO Doença do Refluxo Gastro Esofágico Num estudo elaborado por Kahrilas 1996 apurou este autor que os inibidores H2 evidenciam um ganho terapêutica de 10 24 relativamente ao placebo na cicatrização da esofagite Utilizando doses mais elevadas destes fármacos não encontrou aumento significativo no benefício terapêutico No entanto verificou que os IBP eram uniformemente mais eficazes exibindo um quadro terapêutico de 57 74 relativamente ao placebo Segundo Jones e Bitzer 2001 os IBP são mais eficazes do que os inibidores H2 na supressão dos sintomas e na cicatrização da esofagite erosiva De facto os resultados de 33 ensaios terapêuticos randomizados em mais de 3000 doentes demonstram uma resolução dos sintomas em 83 dos doentes tratados com IBP contra 60 dos medicados com inibidores H2 Por outro lado as taxas de cicatrização da esofagite foram de 78 e 50 respectivamente Numa meta análise de 17 ensaios Huang e Hunt 1998 evidenciaram que a taxa de cicatrização da esofagite erosiva foi consistente e significativamente mais elevada com a administração de IBP em comparação com inibidores H2 95 v 62 à 12ª semana independentemente do grau de esofagite Estudos de meta análise evidenciaram também superioridade dos IBP no tocante à rapidez de resolução dos sintomas Chiba et al 1997 Além dos fármacos inibidores da secreção ácida tem sido também advogada a utilização de agentes procinéticos na DRGE Teriam a propriedade de aumentar o tonus do EEI acelerar o esvaziamento gástrico e melhorar a peristalse esofágica Dentre os fármacos rocinéticos o betanecol e a metoclopramida foram paulatinamente abandonados por evidenciarem efeitos secundários significativos Um ouro fármaco que ganhou notoriedade na Europa e nos Estados Unidos da América é o cisapride No entanto o aparecimento de casos de arritmias cardíacas graves atribuídas a este produto particularmente quando administrado em associação com macrólidos eritromicina e claritromicina ou drogas imidazólicas determinou o seu cancelamento pela FDA USA na rotina clínica Aliás sumariando os dados europeus verifica se que o cisapride não é superior aos inibidores H2 no tratamento das formas ligeiras de esofagite Evidenciou algum benefício nos tratamentos em que se associaram os dois fármacos A2 Terapêutica de manutenção A DRGE é uma enfermidade crónica Dentro de 6 meses após a cessação da terapêutica supressora ácida ocorre recorrência sintomática em percentagens que podem atingir 80 Hetzel et al Em face das propensão para a recidiva coloca se a questão da necessidade de terapêutica de manutenção 63 Doenças do Aparelho Digestivo Vários ensaios documentaram de forma inequívoca que a terapêutica contínua com IBP evidencia taxas de recorrência a longo prazo muito inferiores ás do placebo Também nos estudos comparativos entre os IBP e os bloqueadores H2 é indiscutível a superioridade dos primeiros Foi questionada por alguns autores a terapêutica de manutenção com IBP postulando que a inibição ácida prolongada poderia ocasionar efeitos adversos Não se confirmaram os receios suscitados designadamente no tocante ao potencial desenvolvimento de gastrite atrófica ou de processos displásicos neoplásicos Nas formas severas de esofagite péptica graus C e D de Los Angeles a terapêutica de manutenção com IBP é geralmente indispensável Nos quadros mais ligeiros é necessário ponderar a sua prescrição caso a caso Finalmente é importante sublinhar que os estudos até agora divulgados relativamente ao custo eficácia dos inibidores H2 v IBP concluem que estes últimos são mais vantajosos numa perspectiva económica global Jones e Bytzer 2001 B DRGE NÃO EROSIVA B1 Fase aguda Contrariamente à visão tradicional a DRGE não erosiva ou endoscopicamente negativa não é uma doença de severidade ligeira De facto quer no plano fisiopatológico quer no plano clínico existe grande similitude entre as formas erosivas e não erosivas Nestas últimas e num estudo de 451 doentes Lind et al encontraram aumento de exposição ao ácido em 63 dos casos Por outro lado nem a severidade nem a frequência dos sintomas nomeadamente a azia permitem distinguir entre formas erosivas e não erosivas Em oito ensaios publicados de terapêutica anti refluxo para supressão dos sintomas a curto prazo apurou se um controlo adequado dos sintomas particularmente da pirose em 23 45 dos doentes medicados com cisapride em 24 40 dos doentes tratados com cimetidina ou ranitidina e em 60 70 dos que foram submetidos a terapêutica com 20 mg de omeprazole ou 30 mgr de lansoprazole por dia A resosta ao placebo nestes ensaios situou se entre 24 44 Carlsson e Holloway 2000 Aparentemente a resposta destes doentes aos IBP é inferior à registada nos casos de DRGE erosiva B2 Terapêutica de manutenção Em 44 75 dos doentes com DRGE não erosiva ocorre recidiva sintomática dentro de 64 ESÓFAGO Doença do Refluxo Gastro Esofágico 6 meses após a interrupção do tratamento Essa recaída é maior nos casos com maior duração dos sintomas na fase pré tratamento e nas situações onde a remissão sintomática na fase aguda foi mais difícil Tal como na DRGE erosiva esta forma não erosiva exige em muitos casos terapêutica de manutenção Noutras situações é possível controlar a sintomatologia com terapêutica intermitente ou on demand 3 Cirurgia anti refluxo A introdução da cirurgia laparoscópica anti refluxo originou um renovado interesse no tratamento cirúrgico da DRGE No entanto estes avanços técnicos cirúrgicos têm de se confrontar com os poderosos fármacos actualmente disponíveis que possibilitam numa percentagem elevada de casos facultar ao doente uma qualidade de vida absolutamente satisfatória A cirurgia pode estar indicada na DRGE complicada de estenose de epitélio de Barrett ou de complicações extra esofágicas nomeadamente pulmonares como adiante veremos No entanto o que interessa analisar neste momento é a problemática da cirurgia anti refluxo v terapêutica farmacológica de manutenção na DRGE não complicada Na esteira de J Dent um autor australiano que tem devotado uma boa parte do seu labor científico a esta doença pensamos que os critérios e os benefícios de maior A FAVOR DE CIRURGIA ANTI REFLUXO A FAVOR DE TERAPÊUTICA MÉDICA Doente jovem sem doenças associadas Doente idoso com doenças associadas significativas Recusa de terapêutica de manutenção Aceitação pelo doente de terapêutica a longo prazo médica prolongada Equipa cirúrgica de elevada qualidade Menor morbilidade Preferência do doente por outras razões Incerteza na qualidade da cirurgia Menor risco de infecções entéricas Preferência do doente por outras razões relevância na opção por uma dessas modalidades de tratamento são os seguintes Algumas afirmações que têm sido produzidas no sentido de favorecer a atitude cirúrgica são controversas ou não demonstradas 1 é questionável a afirmação da durabilidade do efeito da cirurgia laparoscópica anti refluxo ao longo de décadas 2 não está demonstrado que a cirurgia anti refluxo reduza o risco do Barrett e do adenocarcinoma 3 não está provado que em termos de custo eficácia o pêndulo favoreça a cirurgia A cirurgia laparoscópica anti refluxo vai confrontar se a curto prazo com técnicas de terapêutica endoscópica da DRGE De facto encontram se já comercializados equipa 65 Doenças do Aparelho Digestivo mentos endoscópicos que viabilizam a realização de gastroplastia transendoscópica mediante sutura ou aplicação de clips Um outro método endoscópico consiste na implantação submucosa na área do EEI de um material gelatinoso contendo PMMA polimetilmetacrilato em microesferas no intuito de aumentar a espessura do córion Tendo em conta as considerações expendidas quanto aos méritos do tratamento farmacológico na fase aguda e na manutenção e quanto aos fármacos mais eficazes actualmente disponíveis e após esta breve sinopse das potenciais indicações da cirurgia anti refluxo entendemos que no momento actual é aconselhável a seguinte estratégia terapêutica na DRGE não complicada DRGE NÃO EROSIVA OU DRGE EROSIVA Graus A ou B de Los Angeles Medidas gerais IBP dose normal dia 4 6 semanas Controlo dos sintomas Sim Não IBP dose normal 2x dia 4 6 semanas Suspender medicação Controlo dos sintomas Sim Recorrência em 3 meses Terapêutica de manuntenção com dose normal de IBP ajustável em função dos sintomas ou terapêutica on demand 66 Não DRGE refractária Reavaliação pH metria endoscopia outros exames Cirurgia anti refluxo IBP Inibidores da bomba de protões Omeprazole 20 mgr dia Lansoprazole 30 mgr dia Rabeprazole 20 mgr dia Pantoprazole 40 mgr dia Esomeprazole 40 mgr dia ESÓFAGO Doença do Refluxo Gastro Esofágico DRGE EROSIVA GRAUS C OU D DE LOS ANGELES Medidas gerais IBP dose normal dia 8 semanas Controlo dos sintomas Sim Não IBP dose normal 2x dia 8 semanas Terapêutica de manutenção com dose normal de IBP ajustável em função dos sintomas Controlo dos sintomas Não Sim IBP dose normal 2x dia 8 semanas Sim Controlo dos sintomas Não DRGE refractária Reavaliação pH metria endoscopia outros exames Cirurgia anti refluxo 4 TRATAMENTO DAS COMPLICAÇÕES A BARRETT Objectivos do tratamento 1 Eliminar sintomas de DRGE 2 Prevenir complicações da DRGE 3 Prevenir a extensão proximal do epitélio de Barrett 4 Induzir regressão do epitélio de Barrett existente 5 Prevenir progressão para a cancerização Meios disponíveis para perseguir esses objectivos 1 Terapêutica farmacológica 2 Vigilância e terapêutica endoscópica 3 Cirurgia 67 Doenças do Aparelho Digestivo Terapêutica farmacológica A moderna terapêutica farmacológica anti refluxo permite satisfazer o primeiro dos objectivos acima indicados Não existem dados convincentes relativamente ao benefício da terapêutica médica da DRGE na satisfação dos restantes objectivos No entanto admite se que uma terapêutica anti ácida agressiva utilizando IBP em dose normal duas vezes dia poderá ter os seguintes benefícios a A cicatrização das lesões de esofagite facilita a identificação da displasia b Redução na proliferação e diferenciação celular c Redução do refluxo duodenogastro esofágico bílis d Diminuição da expressão da COX 2 e da prostaglandina PG2 e Tratamento adjuvante da terapêutica ablativa endoscópica Vigilância e terapêutica endoscópica Vigilância endoscópica É discutível a eficácia da vigilância endoscópica na diminuição da morbilidade e da mortalidade do adenocarcinoma do esófago Apesar disso o American College of Gastroenterology 1998 elaborou as seguintes recomendações a Nos doentes sem displasia nas biópsias endoscópicas vigilância cada 2 3 anos b Nos doentes com displasia de baixo grau vigilância com biópsias endoscopicas duas vezes ano no primeiro ano e depois anualmente c Nos doentes com displasia de alto grau vigilância endoscópica intensiva alguns autores propõem um ritmo trimestral com biópsias múltiplas ou em alternativa ressecção cirúrgica esofágica Na ausência de dados clínicos definitivos relativamente ao valor da vigilância endoscópica alguns autores como Provenzale et al elaboraram estudos matemáticos utilizando o modelo de Markov De acordo com estes autores a vigilância endoscópica seria função da incidência do adenocarcinoma esofágico Se essa incidência é inferior a 0 5 não se ustificaria realizar vigilância Se a incidência excede 2 0 a vigilância deveria ser anual Recorde se que em estudos prospectivos a incidência do epitélio de Barrett situa se entre 0 5 e 1 9 Terapêutica endoscópica A terapêutica endoscópica de ablação do epitélio de Barrett tem sido ensaiada em doentes com displasia de alto grau Várias técnicas têm sido propostas a Energia térmica Laser argon Nd YAG KTP Electrocoagulação multipolar Coagulação por argon plasma b Crioterápia Azoto líquido 68 ESÓFAGO Doença do Refluxo Gastro Esofágico c Energia ultrassónica Aspirador ultrassónico d Energia fotoquímica Terapêutica fotodinâmica e Energia por radiofrequência Os resultados até agora obtidos com estas técnicas ainda que promissores não autorizam a sua implantação na rotina clínica por enquanto São técnicas experimentais a utilizar em centros de referência no âmbito de estudos protocolados Cirurgia Cirurgia anti refluxo À semelhança do que sucede com a terapêutica médica moderna da DRGE a cirurgia anti refluxo satisfaz o primeiro dos objectivos do tratamento do Barrett atrás enunciados Não está demonstrado que esta técnica cirúrgica seja benéfica nomeadamente no tocante à regressão do epitélio de Barett ou à prevenção na progressão para a cancerização Ressecção esofágica Tem sido recomendada por alguns sectores no tratamento do epitélio de Barrett com displasia de alto grau Os argumentos aduzidos a favor da intervenção cirúrgica são a Cerca de 1 3 dos doentes com displasia de alto grau já têm carcinoma invasivo b A exclusão de carcinoma exige a colheita de múltiplas biópsias c A progressão para cancro ocorre frequentemente e pode ser rápida d Não é segura a eficácia da vigilância endoscópica e Os carcinomas esofágicos já estabelecidos são frequentemente incuráveis No entanto há um outro sector de opinião que contraria a atitude cirúrgica de ressecção argumentando que a A displasia de alto grau não evolui obrigatoriamente para cancro invasivo b Observa se ocasionalmente a regressão da displasia de alto grau c A vigilância endoscópica rigorosa pode detectar carcinomas em fase inicial curável d A mortalidade da ressecção cirúrgica situa se entre 4 10 e A ressecção cirúrgica determina morbilidade substancial B ESTENOSE PÉPTICA O tratamento da DRGE complicada de estenose péptica consiste na maioria dos casos na dilatação endoscópica associada a terapêutica farmacológica com IBP Em 69 Doenças do Aparelho Digestivo determinadas situações raras há necessidade de intervir cirurgicamente Dilatação A dilatação endoscópica é actualmente o tratamento de eleição das estenoses pépticas Há três modalidades de dilatadores Velas de mercúrio tipo Hurst ou Maloney Dilatadores de polivinil tipo Savary ou Bard Balões de polietileno introduzidos através do endoscópio As velas de mercúrio continuam a ser utilizadas apesar da existência de métodos mais sofisticados Têm a seu favor a simplicidade da manobra não requerem fluoroscopia nem fio guia e o baixo custo Usualmente realizam se três dilatações por sessão São úteis na dilatação de estenoses curtas no anel de Schatzki e nas membranas congénitas Os dilatadores de polivinil e os balões de polietileno de calibre e dimensões variadas são presentemente os métodos de dilatação mais utilizados propiciando regra geral bons ou excelentes resultados Os principais riscos da dilatação incluem a perfuração a hemorragia e a bacteriémia A maioria dos estudos reportam a necessidade de repetição da dilatação em mais de 50 dos doentes por recorrência da estenose Ainda não há dados convincentes relativamente à selecção do melhor método de dilatação A experiência do operador e as características da estenose são factores a ter em conta na preferência por um dado sistema Tratamento farmacológico O tratamento farmacológico com IBP deve associar se sistemáticamente à dilatação esofágica Os IBP diminuem a necessidade de dilatações recorrentes aceleram a cicatrização de lesões de esofagite coexistentes e melhoram a disfagia Cirurgia A ressecção esofágica pode ser necessária em doentes que não respondem a dilatações repetidas O método mais utilizado é a interposição gástrica com piloroplastia obtendo se bons ou excelentes resultados em cerca de 70 dos casos com mortalidade operatória 5 A cirurgia anti refluxo convencional ou modificada gastroplastia de Collis Belsey ou de Collis Nissen estão indicadas em determinadas situações por ex esófago fibrótico curto C COMPLICAÇÕES EXTRA ESOFÁGICAS O tratamento destas complicações pressupõe um diagnóstico exacto da situação A atitude terapêutica mais indicada é a administração de IBP em doses elevadas e prolongadas até 3 meses ou mais Se a terapêutica médica não resultar há que reavaliar a situação e ponderar o recurso à cirurgia anti refluxo Esta modalidade de tratamento é a opção terapêutica mais eficaz em muitas situações 70 ESÓFAGO Doença do Refluxo Gastro Esofágico REFERÊNCIAS Orlando RC Ed Gastroesophageal reflux disease Marcel Dekker 2000 Klinkenberg Knol E Castell DO Clinical spectrum and diagnosis of gastroesophageal reflux disease In Castell DO Richter JE Eds The Esophagus Lippincott Williams Wilkins 1999 375 380 Mittal K Pathophysiology of gastroesophageal reflux disease motility factors In Castell DO Richter JE Eds The Esophagus Lippincott Williams Wilkins 1999 397 408 Orlando C Pathophysiology of gastroesophageal reflux disease esophageal epithelial resistance In Castell DO Richter JE Eds The Esophagus Lippincott Williams Wilkins 1999 409 420 Vaezi MF Duodenogastroesophageal reflux In Castell DO Richter JE Eds The Esophagus Lippincott Williams Wilkins 1999 421 436 Katzka DA Castell DO Conservative therapy Phase I for gastroesophageal reflux disease In Castell DO Richter JE Eds The Esophagus Lippincott Williams Wilkins 1999 437 446 Robinson M Medical 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ESPINOCELULAR CE EPIDEMIOLOGIA O CE apresenta notáveis variações geográficas na sua incidência Na China onde ocorrem anualmente cerca de 60 dos casos de CE do globo a incidência está claramente demarcada em áreas geográficas Nas províncias de Linxian Fanxian e Hunyunanxian a incidência de CE é de 131 8 23 7 e 1 3 por 100 000 habitantes respectivamente Na Europa Ocidental e nos Estados Unidos da América a incidência é mais baixa Neste país por exemplo estima se uma incidência de 2 6 por 100 000 Em Portugal registam se cerca de 5 novos casos por ano por 100 000 habitantes Nas últimas duas décadas testemunhou se nos países ocidentais um outro fenómeno epidemiológico impressivo Se até à década de setenta cerca de 90 dos cancros do esófago eram de tipo espinocelular desde então o adenocarcinoma esofágico tem aumentado de forma impressionante de tal sorte que compreende actualmente cerca de 50 dos novos casos de cancro do esófago Por outro lado têm aumentado também os adenocarcinomas da zona cárdica do estômago em paralelo ao AD do esófago Estas mutações epidemiológicas inexplicáveis têm suscitado evidente preocupação ETIOLOGIA E FACTORES DE RISCO Nutrição Em todo o mundo têm sido implicadas deficiências nutricionais na patogénese do CE Níveis baixos de retinol riboflavina áscido ascórbico e alfa tocoferol são prevalentes na população de Linxian China onde o CE é endémico O baixo consumo de fruta particularmente de citrinos tem sido associado ao incremento desta neoplasia Deficiências em vários oligoelementos designadamente o selénio o zinco e o molibdénio são também apontadas como possíveis factores etiológicos Aponta se também o papel carcinogénico de N nitrosaminas contidas nomeadamente em certo tipo de alimentos conservados em extratos vegetais Álcool e tabaco No mundo ocidental o álcool está associado ao CE O risco está directamente relacionado com a quantidade e tipo de álcool consumido a associação é mais forte com licores e mais fraca com cerveja Também o consumo de tabaco 75 Doenças do Aparelho Digestivo isoladamente ou em ligação ao álcool tem sido desde há muito tempo associado ao CE As nitrosaminas concentradas nos produtos do tabaco poderiam estar implicadas O fumo do tabaco agrava a esofagite talvez porque a nicotina induz stress oxidativo na mucosa esofágica Acalásia A incidência de CE em doentes com acalásia 3 4 1000 é mais elevada do que na população de controlo Sandler et al calcularam que estes doentes têm um risco de desenvolvimento de CE 16 vezes superior ao normal Admite se que as intervenções de dilatação pneumática ou miotomia atenuem de forma significativa esse risco Recentemente alguns autores questionaram a existência desta associação entre CE e acalásia Estenoses As estenoses crónicas podem constituir factor de risco de CE possivelmente porque originam estase esofagite e hiperplasia epitelial As estenoses cáusticas constituiriam um particular factor de risco estimando alguns autores um risco 1000 vezes maior do que na população de controlo A maioria dos casos de CE ocorrem 4 5 décadas após a agressão inicial e 10 20 anos mais cedo do que no geral da população Esofagite crónica Estudos realizados na China e no Irão evidenciaram que a esofagite crónica uma entidade diferente da esofagite crónica da doença do refluxo é muito mais prevalente 65 80 dos indivíduos em áreas onde o CE é endémico Além disso a atrofia do epitélio foi observada em 10 e a displasia em 4 dos indivíduos investigados Estes valores são francamente mais elevados do que os registados em populações de áreas geográficas de baixo risco de CE O consumo de bebidas muito quentes e o infrequente consumo de frutos frescos seriam factores importantes na génese de fenómenos de esofagite crónica severa Vírus do papiloma humano VPH Continua a ser investigada a relação entre este vírus e o CE Evidência morfológica do VPH e de antigénios virais foi encontrada em peças cirúrgicas de CE Por exemplo em zonas de alto risco na China o DNA do VPH foi detectado em 72 de doentes com evidência de lesões pré cancerosas no esófago O VPH induziria alterações citopáticas com progressão para displasia e cancro num contexto de deficiências nutricionais ou infecção persistente Factores genéticos Um estudo efectuado na China e em Hong Kong evidenciou mutações no gene supressor tumoral p53 em 42 dos doentes com CE Chaves et al detectaram a expressão do p53 em 57 dos doentes com CE e Uchino et al evidenciaram que a expressão do p53 se relacionava com pior prognóstico do CE A tilose um distúrbio autossómico dominante caracterizado por hiperqueratose das palmas das mãos e pés é até agora a única bem documentada associação genética com o CE Estima se que os membros das famílias afectadas têm um risco de 95 de desenvolverem CE ao longo da vida 76 ESÓFAGO Tumores do Esófago Miscelânia O CE tem sido também associado a outros grupos de risco história de radioterápia cancro da região cervical sindrome de Plummer Vinson doença celíaca PATOMORFOLOGIA A localização mais usual do cancro espinocelular é no terço médio do esófago Só 8 12 dos casos de CE são diagnosticados em fase precoce localização intraepitelial intramucosa ou submucosa Só 2 2 dos cancros precoces não ultrapassam a muscularis mucosae um sub grupo com sobrevida média de cerca de 90 aos 5 anos O CE cresce por invasão intraesofágica e das estruturas vizinhas e dissemina se por via linfática e hematogénia As metástases linfáticas situam se entre 42 67 Dado que o fluxo linfático esofágico é bidireccional são múltiplos os locais de metastização linfática Metástases a distância particularmente para o fígado pulmão e esqueleto estão presentes em 25 30 dos doentes na altura do diagnóstico e em 50 dos casos autopsiados HISTÓRIA NATURAL Apresentação clínica Os sintomas de CE não são específicos e são similares seja qual for o tipo histológico A disfagia é o sintoma de apresentação mais comum Tipicamente o doente apresenta queixas disfágicas inicialmente para sólidos e posteriormente ao longo de um período de semanas a meses essa dificuldade inclui semi líquidos e líquidos A odinofagia dor retroesternal associada à deglutição é o segundo sintoma mais frequente Pode dever se a ulceração do tumor ou a invasão das estruturas mediastínicas adjacentes Dor permanente na região dorsal ou esternal indicia invasão mediastínica A regurgitação de alimentos pode ocorrer quando existe estenose esofágica cerrada Sintomas constitucionais de anorexia e perda de peso podem estar presentes quando o doente busca auxílio médico A rouquidão pode ocorrer nos tumores proximais A hematemese é rara O exame físico não é geralmente útil na abordagem desta doença Por vezes o doente apresenta um estado de prostração desidratação e inanição ou porque não consegue deglutir os alimentos ou talvez porque o tumor segrega um factor que induz a caquexia É importante verificar se o doente apresenta adenopatias cervicais ou supraclaviculares ou massa abdominal 77 Doenças do Aparelho Digestivo Complicações A obstrução do lume esofágico pode induzir um quadro de pneumonite aspirativa Dado que o esófago não tem serosa o crescimento tumoral local pode associar se a envolvimento da árvore traqueo brônquica com formação de trajectos fistulosos Podem ocorrer também fístulas esofago mediastínicas e esofago pleurais A paralisia das cordas vocais pode ser consequência do envolvimento do nervo laríngeo recorrente Disseminação metastásica A disseminação linfática precoce é característica do CE Em geral as lesões do esófago cervical envolvem os gânglios cervicais supraclaviculares e mediastínicos as lesões das zonas média e distal do esófago envolvem o mediastino os gânglios paratraqueais e abdominais e as lesões do cárdia invadem os gânglios gástricos superiores paracelíacos e para aórticos A disseminação hematogénea ocorre usualmente para o fígado 32 e pulmão 21 mas outros orgãos podem ser invadidos incluindo esqueleto 8 rim 7 peritoneu 5 suprarenais 4 estômago 4 e coração 4 Factores clínicos de prognóstico A sobrevivência na mulher excede a do homem provavelmente porque os estrogénios inibem o crescimento tumoral A doença parece ser mais agressiva no indivíduo jovem A hipercalcémia que pode ocorrer em percentagens que atingem os 28 indiciam pior prognóstico Todos estes factores clínicos têm interesse mas é importante sublinhar que o mais importante factor clínico de prognóstico é a extensão da invasão tumoral na altura do diagnóstico DIAGNÓSTICO Dado que o prognóstico do CE é muito mau quando o diagnóstico é estabelecido e tendo em conta que o diagnóstico e tratamento dos tumores em fase precoce resultam em taxas de sobrevivência aos 5 anos de 90 ou mais o rastreio de populações assintomáticas tem suscitado especial interesse em zonas de alto risco Rastreio geral Em zonas de elevado risco como a China o rastreio da população assintomática tem permitido a detecção subclínica do CE em fase precoce Um balão recoberto por uma malha de fibra sintética é introduzido no estômago e repuxado ao longo do esófago após insuflação As células epiteliais recolhidas são submetidas a estudo citológico Dos cancros detectados por este método cerca de encontram se numa fase inicial 78 ESÓFAGO Tumores do Esófago Rastreio selectivo Nas zonas onde a incidência do CE é baixa como sucede em Portugal não se justificam medidas de rastreio de massas populacionais No entanto em grupos específicos advoga se um rastreio selectivo mediante a utilização de endoscopia com biópsias e citologia cada 1 3 anos Nesses grupos de risco devem integrar se doentes com acalásia estenose cáustica tilose sindrome de Plummer Vinson carcinoma da cabeça ou da região cervical e carcinoma da cavidade oral e da faringe Outro grupo de risco é constituído por doentes com esófago de Barrett que será objecto de análise especial quando se abordar o adenocarcinoma do esófago Esofagoscopia A avaliação endoscópica é necessária em todos os doentes com sintomas e sinais clínicos sugestivos de cancro do esófago Os tumores avançados são facilmente detectados e identificados no exame endoscópico Nas formas estenosantes é frequentemente necessário efectuar dilatação prévia para uma observação exacta do processo tumoral O exame endoscópico deve ser complementado com biópsias e citologia As lesões precoces podem ser muito subtis de aparência quase normal Requerem grande apuro e experiência da parte do observador Além das biópsias e da citologia a aplicação de corantes designadamente o lugol ou o azul de toluidina podem constituir importantes achegas para a obtenção de um diagnóstico exacto O desenvolvimento de novas tecnologias no âmbito da fibro e da videoendoscopia nomeadamente com finalidades de diagnóstico tem suscitado grande expectativa aguardando se a sua introdução rápida na rotina clínica Exames radiográficos O Rx do tórax pode evidenciar metástases pulmonares pneumonia por aspiração fístulas abcessos ou perfuração O exame baritado do esófago foi suplantado pela moderna endoscopia No entanto não deixa de ter utilidade clinica nomeadamente nos doentes onde o exame endoscópico é arriscado ou difícil estenose esofágica obstrução completa Possibilita também a identificação de fístulas e o estudo do eixo esofágico para avaliação da ressecabilidade ESTADIAMENTO O melhor indicador de prognóstico em doentes com CE é a extensão da doença no momento do diagnóstico Por isso o estadiamento é importante do ponto de vista terapêutico e de prognóstico O estadiamento TNM do American Joint Committee on Cancer e da International Union Against Cancer que a seguir se indica é o mais frequentemente utilizado 79 Doenças do Aparelho Digestivo ESTADIAMENTO TNM DO CANCRO DO ESÓFAGO Tumor primitivo T Tumor primitivo não pode ser avaliado TX T0 Sem evidência de tumor primitivo Tis Carcinoma in situ T1 Tumor invade a lâmina própria ou submucosa T2 Tumor invade a muscular própria T3 Tumor invade a adventícia T4 Tumor invade estruturas adjacentes Gânglios linfáticos regionais N NX Gânglios regionais não podem ser avaliados N0 Sem metástases nos gânglios regionais N1 Metástases nos gânglios regionais Metástases a distância M MX Metástases a distância não podem ser avaliadas M0 Sem metástases a distância M1 Com metástases a distância Estádio Estádio 0 Estádio I Estádio II A Estádio II Estádio III Estádio IV Tis T1 T2 T3 T1 T2 T3 T4 Qualquer T N0 N0 N0 No N1 N1 N1 Qualquer N Qualquer N M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M1 M1 Segundo os dados do American Joint Committe on Cancer 1992 a invasão tumoral tem um impacto substancial na sobrevivência aos 5 anos T1 46 1 T2 29 5 T3 21 7 T4 7 Por outro lado 39 9 dos doentes cirúrgicamente tratados sobrevivem aos 5 anos se forem N0 e só 16 8 sobrevivem aos 5 anos se forem N1 Nos doentes com metástases para gânglios linfáticos e para órgãos sólidos a sobrevivência aos 5 anos seria de 5 2 e 3 respectivamente Analisando a sobrevivência aos 5 anos em função do estádio da classificação TNM apuraram se os seguintes valores 60 4 31 3 19 9 e 4 1 respectivamente para os estádios I II III e IV Para uma avaliação rigorosa do estádio do tumor é fundamental realizar determinados exames complementares após uma observação clínica cuidada Esses exames são os seguintes 80 ESÓFAGO Tumores do Esófago Tomografia computorizada TC Embora usualmente utilizada no estadiamento do CE a sensibilidade desta técnica não é muito elevada Porventura a sua mais importante função é a detecção de metástases a distância extra nodais ou de recorrência tumoral A determinação da extensão local ou regional do tumor e da invasão de estruturas mediastínicas adjacentes é efectuada pela avaliação dos planos mediastínicos A espessura da parede esofágica normal é de 3 5 mm aproximadamente Os carcinomas podem induzir espessamento local ou circunferencial da parede esofágica Em muitas situações a TC permite detectar invasão transmural para o mediastino e a árvore traqueo brônquica pode apresentar sinais de deslocamento compressão ou disrupção Também é possível ocasionalmente distinguir a invasão da aorta No entanto nos doentes muito emagrecidos com diminuição da gordura mediastínica a TC evidencia grandes dificuldades na avaliação pré operatória de ressecabilidade A avaliação dos gânglios linfáticos pela TC também é frequentemente insatisfatória A determinação da invasão ganglionar é feita com base nas dimensões dos nódulos linfáticos Uma vez que estes podem ser sede de invasão microscópica e dado que alterações inflamatórias benignas podem aumentar os gânglios linfáticos há um elevado grau de incerteza na avaliação da invasão ganglionar designadamente no que respeita aos gânglios peri esofágicos e subdiafragmáticos Ressonância Magnética RM A RM pode avaliar a invasão mediastínica e a ocorrência de metástases hepáticas tão bem quanto a TC Esta é mais solicitada dada a maior experiência já acumulada e o menor custo Eco endoscopia EE É actualmente considerado um método de 1ª linha no estadiamento do CE Define o grau de penetração do tumor na parede esofágica e estuda os gânglios linfáticos na proximidade da parede esofagogástrica Os estudos até agora efectuados são muito encorajadores De facto várias séries publicadas evidenciam taxas de precisão diagnóstica de 7492 relativamente à invasão tumoral Quanto à exactidão na definição do estádio N é de 74 88 Dada a limitada capacidade de penetração pelos ultra sons a detecção de metástases a distância é pobre não ultrapassando os 70 A impossibilidade de transpor uma estenose maligna com o eco endoscópio é de 1263 conforme as séries o que não deixa de representar uma limitação significativa Dois avanços importantes recentes vieram consolidar as grandes potencialidades da eco endoscopia Em primeiro lugar o desenvolvimento de sondas de 12 MHz e 20MHz que podem passar através do canal de biópsia do endoscópio possibilitando a 81 Doenças do Aparelho Digestivo ultrapassagem de estenoses malignas E em segundo lugar a possibilidade de realização de aspiração com agulha fina de gânglios peri esofágicos e celíacos utilizando a EE linear permitindo deste modo melhorar a sensibilidade a especificidade e a exactidão na definição do estadiamento N Outra nova técnica a EE tridimensional encontra se em fase de ensaio Tem a capacidade de aumentar o grau de precisão no estadiamento mediante a utilização de um software que reconstrói a imagem bi dimensional da EE convencional numa imagem tri dimensional Broncoscopia Uma elevada percentagem de doentes com CE têm envolvimento das vias respiratórias que pode ser confirmado por broncoscopia Este exame deve ser considerado sobretudo nos doentes com carcinoma do esófago cervical e médio No primeiro caso é mais usual a invasão da traqueia e no segundo caso é mais comum o envolvimento do brônquio esquerdo A paralisia das cordas vocais sugere atingimento do nervo laríngeo recorrente Laparoscopia Apesar de uma elevada sensibilidade e especificidade na detecção de metástases intra abdominais em doentes com CE e de ser superior à ultrassonografia e à TC na identificação de metástases hepáticas a laparoscopia é actualmente pouco utilizada na avaliação de doentes com CE TRATAMENTO A terapêutica mais indicada depende do estádio em que o tumor se encontra Diferentes modalidades de tratamento têm sido utilizadas cirurgia radioterápia quimioterápia e endoscopia Nalguns casos avançados só está indicado o tratamento de suporte A decisão clínica baseia se no estadiamento correcto nas condições do doente e no objectivo em vista cura ou paliação Nos estádios I e II realiza se usualmente cirurgia por outro lado infrequentemente utilizada no estádio IV A situação mais comum é o CE no estádio III e é aqui que ocorrem mais variações na opção terapêutica Vejamos as vantagens e limitações de cada uma destas modalidades de tratamento Cirurgia Pode ser usada com fins curativos ou paliativos Nos países ocidentais o diagnóstico precoce é raro pelo que a cirurgia é mais frequentemente solicitada em tumores no estádio III ou além A decisão é difícil porque a literatura referente ao tratamento cirúrgico do CE é confusa Muitos relatos são retrospectivos sem controlos combinam 82 ESÓFAGO Tumores do Esófago dados do CE e do AC adenocarcinoma não distinguem os resultados em função do estadiamento e incluem terapêuticas adjuvantes não estandardizadas A confusão aumenta pelo facto de se defenderem técnicas operatórias e filosofias cirúrgicas divergentes designadamente objectivo do tratamento curativo ou paliativo tipo de incisão transtorácica vs transhiatal extensão da ressecção conduta na reconstrução e local da anastomose região cervical vs tórax A escolha é ainda complicada pelo facto de que não se encontra estandardizado o conceito de ressecção curativa Aos doentes que apresentam um tumor no estádio III é frequente constatar que uma intervenção programada com intenção curativa acaba por ser paliativa De facto a percentagem de doentes com CE de grau III submetidos a esofagectomia e que lograram sobreviver mais de 5 anos é de 10 15 O número de gânglios com metástases é muito importante A cura é ainda possível se só 4 gânglios invadidos são detectados Dado que estes podem localizar se na região cervical no tórax ou no abdómen a dissecção cirúrgica tem de incluir estas três áreas Radioterápia RT A RT isolada ou em combinação com a cirurgia ou quimioterápia tem constituído um suporte válido no tratamento do CE Os resultados obtidos são melhores no sexo feminino nos tumores proximais e nos tumores com menos de 5 cm de extensão Quando administrada com intuitos curativos a dose total de RT é de 50 80 Gy 1 Gy 100 rad Alguns centros combinam a RT externa com a irradiação intraluminal braquiterápia na intenção de reduzir a agressão dos tecidos envolventes A sobrevivência após RT não pode ser comparada à da cirurgia na medida em que é usualmente utilizada em tumores avançados ou em doentes com contra indicação cirúrgica Não existem estudos randomizados e controlados comparando a RT e a cirurgia em grupos de doentes homogéneos no tocante ao grau de estadiamento Nos casos de doença locoregional a sobrevivência média após RT é usualmente de 6 12 meses com menos de 10 dos doentes a atingir os 5 anos No entanto taxas de sobrevida de 12 20 têm sido referidas em doentes com CE nos estádios I e II Na maioria dos doentes a RT tem intuitos paliativos com percentagens de 60 85 de alívio da disfagia Enquanto que o carcinoma espinocelular é radiosensível sendo nalguns casos curado pela RT o adenocarcinoma do esófago é relativamente insensível às radiações Além disso a RT dirigida a tumores justa cárdicos pode aumentar a sua morbilidade dada a proximidade do estômago radiosensível As complicações mais frequentes da RT são a esofagite e a estenose esofágica podendo esta ocorrer em percentagens que podem atingir os 67 Complicações extra esofágicas dose dependentes podem ocorrer entre 2 60 meses após RT e incluem mielite sindrome de Brown Séquard derrame pericárdico pericardite constritiva pneumonite fibrose pulmonar e úlcera gástrica 83 Doenças do Aparelho Digestivo A principal contra indicação da RT é a fístula esófago brônquica ou traqueal Quimioterápia Ao contrário da cirurgia e da RT a quimioterápia sistémica tem uma vantagem teórica no tratamento do CE uma vez que a maioria dos doentes apresentam na observação inicial um processo disseminado Infelizmente a mono ou poliquimioterápia não é muito eficaz em prover o controlo local da doença ou melhorar a sobrevida Embora a resposta global com quimioterápia isolada se localize entre 40 50 segundo várias referências a maioria dos doentes têm uma resposta incompleta Os regimes tradicionais têm sido baseados no cisplatino em combinação com o 5 Fu a bleomicina e ou a vindesina Ensaios recentes utilizaram o paclitaxel cisplatina e 5Fu e também o lobaplatino isolado A toxicidade continua a ser uma limitação significativa da quimioterápia É fundamental equacionar estes efeitos secundários com a sobrevida limitada de doentes com cancro avançado Terapêutica multimodal 1 Radioterápia pré operatória A intenção da RT pré operatória ou neoadjuvante é melhorar a possibilidade de ressecção cirúrgica e reduzir a falência locoregional As doses totais de radiação são mais baixas do que na RT curativa 30 40 Gy Nenhum ensaio prospectivo evidenciou benefício da RT neoadjuvante em termos de sobrevida significativa Aliás reportam se nalguns doentes índices de morbilidade aumentados e redução na sobrevida pelo que a RT neoadjuvante não é recomendada em doentes considerados bons candidatos a cirurgia excepto no âmbito de ensaios clínicos em centros de referência 2 Quimioterápia pré operatória À semelhança da RT neoadjuvante esta opção terapêutica também não melhora de forma significativa a ressecabilidade e a sobrevida a longo termo 3 Quimio radioterápia pré operatória Esta combinação terapêutica tem sido advogada dado que alguns agentes citotóxicos evidenciam propriedades de radiosensibilização São múltiplas as metodologias recomendadas A maioria dos ensaios inclui o cisplatino ou mitomicina C 5 Fu concomitantemente com radioterápia externa Uma resposta morfológica completa é referida em percentagens até 24 dos doentes Contudo muitos doentes morreram de doença metastásica com sobrevida não superior aos doentes submetidos somente a ressecção cirúrgica Nos ensaios comparativos desta combinação terapêutica com RT isolada a incidência de toxicidade severa ou moderada foi menor nesta última opção terapêutica Alguns autores advogam a utilização sequencial de quimioterápia e RT para limitar a toxicidade mas esta alteração pode diminuir a resposta tumoral 84 ESÓFAGO Tumores do Esófago Quando comparada com a RT isolada a quimio RT parece oferecer melhores perspectivas de sobrevivência no entanto à custa de maior morbilidade Não está apurado se os doentes com resposta completa à quimio RT terão vantagem na subsequente esofagectomia São necessários mais estudos randomizados e controlados comparando a quimio RT neoadjuvante e a quimio RT isolada Terapêutica endoscópica TC Na maioria dos casos a TC é utilizada com fins paliativos Em situações raras onde se detectou um CE em fase inicial ou precoce a TC tem sido proposta com finalidades curativas utilizando designadamente a mucosectomia endoscópica e a terapêutica fotodinâmica São várias as técnicas endoscópicas utilizadas como terapêutica paliativa 1 Dilatação endoscópica É actualmente um método destinado a possibilitar a realização cabal de um exame endoscópico fibro ou videoendoscopia e ecoendoscopia ou a aplicação de outras terapêuticas paliativas É também útil no tratamento de estenoses rádicas muitas delas invadidas por recorrência tumoral Uma dilatação eficaz reduz a disfagia em cerca de 90 dos doentes A duração da melhoria clínica no entanto é usualmente curta Nas estenoses malignas complexas isto é muito cerradas ou angulosas ou associadas a fístula devem utilizar se dilatadores de polivinil por ex de SavaryGilliard sob controlo fluoroscópico Os dilatadores com balão são menos eficazes nas estenoses malignas 2 Laserterápia endoscópica O laser Nd YAG é o preferido em endoscopia digestiva dada a profundidade da sua penetração tissular e a sua capacidade hemostática A sua utilidade é baseada na propriedade de coagular proteínas e vaporizar tecidos No cancro do esófago pode restaurar a patência luminal e reduzir a disfagia Os tumores de curta extensão exofiticos não circunferenciais localizados na zona média ou distal do esófago são os mais indicados para terapêutica com laser Os tumores situados na zona cricofaríngea são mais difíceis de abordar e tratar A restauração do lume esofágico é conseguida em mais de 90 dos doentes O alívio da disfagia é menor ocorrendo em 70 85 dos doentes O intervalo livre de disfagia é variável situando se em média entre 2 3 meses A laserterápia pode ter complicações sendo a perfuração 2 8 dos doentes a mais grave 3 Próteses esofágicas PE Alguns peritos consideram a PE o gold standard do tratamento paliativo do CE No entanto embora a maioria dos clínicos concorde no princípio de que a PE é a terapêutica de 1ª linha nos doentes com CE complicado de fístula não existe consenso no tocante aos tumores malignos não fistulizados A experiência acumulada revela que 85 Doenças do Aparelho Digestivo uma PE colocada na junção esofago gástrica ou perto do cricofaríngeo associa se a aumento de complicações Uma prótese bem colocada assegura uma redução da disfagia em 90 95 dos doentes Entre 1970 e o início da década de 90 utilizaram se as próteses de plástico A partir desta altura começou a era das próteses metálicas auto expansíveis desenvolvidas na tentativa de melhorar a facilidade de introdução e minorar as complicações Num relatório elaborado em 1996 por Axelrad e Fleischer de Georgetown USA onde se fez a revisão da experiência de 25 autores que introduziram 383 próteses metálicas auto expansíveis só foram registadas 28 complicações agudas A perfuração do esófago foi reportada em 2 doentes 0 5 Dentre as complicações tardias citam se a migração da prótese 9 e a proliferação tumoral para o seu lumen 9 Esta última complicação pode ser obviada pelo advento de próteses recobertas que no entanto podem migrar mais facilmente No momento actual dispomos de quatro tipos de próteses metálicas auto expansíveis Não há ainda estudos onde se tenham comparado o custo a eficácia e a segurança de cada um desses tipos Cada um deles tem problemas específicos relacionados com o seu desdobramento migração obstrução ulceração ou remoção A sua principal limitação é o custo As próteses de plástico são consideravelmente mais baratas Se como alguns estudos sugerem os doentes tratados com próteses auto expansíveis necessitam de menos intervenções e têm menos complicações do que os pacientes onde foi colocada uma prótese de plástico esse custo acaba por ser justificado 4 Injecção intratumoral A terapêutica endoscópica com injecção de álcool tem sido recomendada por alguns autores É um tratamento barato no entanto é discutível a sua eficácia A maioria dos doentes requerem tratamentos repetidos com um intervalo médio de 30 dias e muitos acabam por realizar outros tratamentos paliativos Por outro lado os efeitos do álcool nos tecidos não é imediatamente detectado e desse modo é difícil prever a extensão da necrose tumoral Outros autores propõem a injecção no tumor de uma combinação de um produto esclerosante morruato sódico a 2 5 5Fu Os resultados não são satisfatórios 5 Electrocoagulação bipolar O BICAP bipolar coagulation probe é um instrumento de electrocoagulação que liberta energia e coagula as áreas atingidas Tem sido utilizado com pouca frequência no tratamento paliativo de obstruções malignas nomeadamente em tumores exofíticos circunferenciais É disponível em olivas com diâmetros de 6 15 mm e liberta energia eléctrica bipolar numa circunferência de 360º 6 Terapêutica fotodinâmica 86 ESÓFAGO Tumores do Esófago Trata se de uma engenhosa modalidade de terapêutica endoscópica que envolve a administração endovenosa de uma substância que se acumula selectivamente nas células tumorais e é activada por um laser de baixo potencial Dessa activação resulta uma reacção não térmica fotoquímica que induz fluorescência citotoxicidade e necrose tumoral Uma das substâncias mais utilizadas tem sido um derivado da hematoporfirina Photofrin ou o ácido aminolevulínico tendo este a particularidade de poder ser administrado por via oral A eficácia da terapêutica fotodinâmica depende de vários factores incluindo a concentração no tecido tumoral do agente fotosensibilizante a profundidade do tumor e a energia laser Vários ensaios reportaram bons resultados com a terapêutica fotodinâmica Lightdale et al por exemplo no maior estudo até agora efectuado em que se comparou esta técnica com o Nd YAG laser verificaram que a terapêutica fotodinâmica evidenciou maiores benefícios designadamente em tumores 10 cm em tumores localizados no esófago cervical e em tumores da transição esofago gástrica O maior problema com a terapêutica fotodinâmica utilizando o Photofrin é que este produto fica retido na pele durante cerca de 6 semanas após a injecção pelo que há necessidade de evitar a exposição aos raios solares durante esse período de tempo sob pena de poderem surgir queimaduras severas A introdução do ácido aminolevulínico tem entre outras a vantagem de eliminar esses efeitos secundários do Photofrin SINOPSE DAS OPÇÕES TERAPÊUTICAS NO CANCRO DO ESÓFAGO CE TRATAMENTO Cirurgia Radioterápia RT VANTAGENS Potencialmente curativa melhor no CE inicial Taxa de resposta modesta Quimioterápia Trata doença metastásica Terapêutica multimodal Quimio RT Terapêutica multimodal Quimio RT Cirurgia Dilatação Nd YAG laser Melhoria da sobrevida nas respostas completas Pode aumentar taxa de cura e sobrevida Usualmente eficaz Poderoso Penetração profunda Fácil colocação da prótese expansivel Técnica barata Técnica barata e fácil Tecnicamente fácil Ablação tumoral selectiva Eficaz na obstrução completa Prótese Electrocoagulação Injecção de álcool Terapêutica fotodinâmica DESVANTAGENS Morbilidade e custo Taxa de cura Tratamentos múltiplos moderada morbilidade e custo raramente curativa Taxa de resposta Impacto mínimo na sobrevida Morbilidade e custo Morbilidade e custo Paliação de curta duração Tecnicamente difícil Caro Complicações a distância Caro Difícil de controlar Difícil de controlar Caro Fotosensibilidade da pele A mucosectomia endoscópica a ablação térmica e a terapêutica fotodinâmica podem ser curativas em doentes com early cancer 87 Doenças do Aparelho Digestivo 2 ADENOCARCINOMA AC Epidemiologia e etiologia A incidência de AC do esófago que no passado era baixa tem vindo a crescer de forma impressionante nos últimos anos de tal forma que actualmente representa cerca de metade dos carcinomas esofágicos nos Estados Unidos da América Esta variação demográfica parece espelhar uma evolução semelhante à detectada no esófago de Barrett identificado em 12 dos doentes que realizam exame endoscópico por doença de refluxo gastro esofágico D Fleischer N Haddad 1999 Cerca de 90 dos casos de AC ocorrem no homem preferencialmente da raça branca Também cerca de 90 deste tipo de tumores estão localizados no terço distal do esófago Em termos macroscópicos o AC apresenta características idênticas às do tumor espinocelular O principal precursor do AC do esófago é o epitélio de Barrett De facto em 69 86 de doentes com AC verificou se a existência de metaplasia intestinal típica do Barrett As áreas adjacentes ao tumor exibem frequentemente um espectro de anomalias desde displasia discreta a carcinoma in situ Por outro lado a prevalência de AC na altura do diagnóstico do epitélio de Barrett pode atingir os 10 Em estudos prospectivos apurou se que a incidência de AC no esófago com Barrett é 40 125 vezes mais elevada do que a esperada na população geral Além do Barrett clássico há dados que sugerem que o segmento curto 3 cm de epitélio de Barrett pode representar igualmente um factor de risco assim como a metaplasia intestinal que ocorre no cárdia Pensa se que existe uma progressão linear desde o epitélio escamoso normal até à metaplasia intestinal especializada típica do Barrett a qual pode ser sede de lesões displásicas que culminam no adenocacinoma Provavelmente distúrbios na expressão genética estão na base desta sequência morfológica História natural A apresentação clínica do AC é similar à do carcinoma espinocelular Os doentes apresentam geralmente disfagia regurgitação dor retroesternal e perda de peso A história clínica sugere frequentemente sintomas de doença de refluxo gastro esofágico de longa duração Uma vez que o tumor se localiza preferencialmente no esófago distal é menos frequente a ocorrência de fistulas esofago pulmonares Ocorre precocemente invasão linfática A prevalência de metástases nos gânglios linfáticos é de 75 nos nódulos para hiatais de 66 nos nódulos da artéria gástrica esquerda e de 54 nos nódulos da artéria esplénica À semelhança do que acontece no carcinoma espinocelular é comum a invasão longitudinal ao longo da parede eso 88 ESÓFAGO Tumores do Esófago fágica em 20 dos casos há envolvimento dos gânglios para esofágicos sobrevida média aos 5 anos nas análises retrospectivas é inferior a 5 A Tratamento Na maioria das séries publicadas sobre o tratamento do cancro do esófago não há estratificação dos doentes em função do subtipo histológico pelo que é difícil avaliar se o AC deve ser tratado de modo diferente do carcinoma espinocelular Aceita se que a ressecção cirúrgica é a modalidade terapêutica que oferece a melhor chance de sobrevida a longo prazo A radioterápia do AC e uma forma eficaz de paliação dos sintomas mas parece não prolongar a sobrevida Estudos recentes utilizando a combinação de radioterápia e quimioterápia evidenciaram melhores perspectivas do que a radioterápia isolada As opções terapêuticas paliativas endoscópicas são idênticas às utilizadas no carcinoma espinocelular Dado que o AC afecta geralmente a inervação vagal o doente pode apresentar atraso de esvaziamento gástrico com maior facilidade de refluxo gastro esofágico sobretudo depois da aplicação de uma prótese na junção esofago gástrica Além disso é mais frequente acontecer a sua migração 3 OUTROS TUMORES MALIGNOS Sarcomas Compreendem cerca de 0 8 dos tumores do esófago Há vários tipos histológicos O verdadeiro sarcoma provem do tecido mesenquimatoso e integra o leiomiosarcoma o rabdomiosarcoma e o fibrosarcoma O leiomiosarcoma é o sarcoma esofágico primário mais comum representando cerca de 0 5 dos tumores malignos do esófago A terapêutica indicada é a ressecção cirúrgica Linfoma O linfoma primário do esófago é potencialmente curável Na maioria dos casos o envolvimento esofágico por linfoma é secundário Com o advento da Sida assistiu se a um aumento da frequência do linfoma esofágico primário A terapêutica mais indicada é a combinação de radioterápia quimioterápia Miscelânea Os tumores de células endócrinas apudomas o melanoma primário o carcinoma adenoescamoso o carcinoma mucoepidermóide são tipos raros de tumores malignos do esófago que pode ser alvo por outro lado de metástases provenientes designadamente do pulmão da mama e de melanomas do estômago 89 Doenças do Aparelho Digestivo 4 TUMORES BENIGNOS DO ESÓFAGO Podemos dividi los em dois sub grupos tumores extramucosos intramurais e tumores mucosos intraluminais A Tumores extramucosos intramurais Leiomioma É o tumor benigno esofágico mais comum constituindo cerca de 2 3 dos tumores benignos Usualmente afecta os 2 3 distais do esófago e é habitualmente único Têm uma configuração oval ou redonda e dimensão variável 3 8 cm no diâmetro maior Dada a sua localização intramural estão usualmente recobertos por mucosa normal escamosa Ao contrário dos leiomiomas do estômago raramente ulceram e sangram A maioria dos leiomiomas são descobertos incidentalmente no exame endoscópico ou radiológico Por vezes são sintomáticos originando disfagia progressiva insidiosa ou dor torácica Nas lesões sintomáticas deve ser considerada a hipótese da resolução cirúrgica por enucleação Cerca de 10 dos leiomiomas requerem intervenção cirúrgica sendo a enucleação associada a 1 8 de mortalidade A ressecção endoscópica é geralmente contra indicada embora possa ser tentada nos tumores pediculados Quistos esofágicos São anomalias congénitas A maioria dos doentes são assintomáticos A sua inflamação ou infecção pode originar sintomas O exame endoscópico pode detectá los ao identificar formações arredondadas lisas e azuladas debaixo de mucosa intacta Quando originam sintomas significativos devem ser excisados cirúrgicamente B Tumores mucosos intraluminais Pólipos fibrovasculares Originam se quase sempre no esófago superior são comummente assintomáticos e podem atingir proporções gigantes 20 30 cm de comprimento Como têm um pedículo longo podem ser regurgitados para a hipofaringe O tratamento é cirúrgico Tumor de células granulosas A histogénese destes tumores é desconhecida Provável origem neural célula de Schwann Cerca de 2 3 localizam se no terço distal do esófago A biópsia endoscópica é usualmente diagnóstica A maioria dos casos são assintomáticos A cirurgia é recomendada nas formas sintomáticas ou quando há suspeita de malignização evento raro Miscelânea Os pseudotumores inflamatórios os linfangiomas os papilomas de células escamosas e os lipomas são tumores benignos raros 90 ESÓFAGO Tumores do Esófago REFERÊNCIAS Rustgi AK Ed Section II Cancer of the Esophagus Lippincott Raven 1995 91 196 Fleischer DE Haddad NG Neoplasms of the Esophagus In Castell DO Richter JE Eds Lippincott Williams Wilkins 1999 235 258 Peters JH DeMeester TR Surgical therapy for cancer of the esophagus and cardia In Castell DO Richter JE Eds Lippincott Williams Wilkins 1999 235 258 Freitas D Donato A Gouveia H Tratamento paliativo do cancro do esófago com Laser Nd YAG Rev Gastroenterol 1989 VI 23 supl 101 106 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adenocarcinoma of the esophagus and esophagogastric junction Recent Results Cancer Res 2000 155 1 14 91 Doenças do Aparelho Digestivo Tselepis C Perry I Jankowski J Barrett s esophagus disregulation of cell cycling and intercellular adhesion in the metaplasia dysplasia carcinoma sequence Digestion 2000 61 1 1 5 Lerut T Coosemans W De Leyn P et al Treatment of esophageal carcinoma Chest 1999 Dec 116 6 Suppl 463S 465S Bergman JJ Fockens P Endoscopic ultrasonography in patients with gastro esophageal cancer Eur J Ultrasound 1999 Nov 10 2 3 127 38 Collard JM Giuli R Surgical and multimodal approaches to cancer of the oesophagus state of the art Acta Gastroenterol Belg 1999 Jul Sep 62 3 272 82 Haag S Nandurkar S Talley NJ Regression of Barrett s esophagus the role of acid suppression surgery and ablative methods Gastrointest Endosc 1999 Aug 50 2 229 40 Morgan R Adam A The radiologist s view of expandable metallic stents for malignant esophageal obstruction Gastrointest Endosc Clin N Am 1999 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esophagogastric tumors a trend toward virtual biopsy Endoscopy 1999 Jan 31 1 38 46 Falk GW Endoscopic surveillance of Barrett s esophagus risk stratification and cancer risk Gastrointest Endosc 1999 Mar 49 3 Pt 2 S29 34 Kubba AK Role of photodynamic therapy in the management of gastrointestinal cancer Digestion 1999 Jan Feb 60 1 1 10 92 ESÓFAGO Outras Doenças do Esófago SECÇÃO I ESÓFAGO CAPÍTULO IV OUTRAS DOENÇAS DO ESÓFAGO 1 Esofagite Caústica 2 Lesões Induzidas por Fármacos 3 Esofagite Infecciosa 93 Doenças do Aparelho Digestivo ESÓFAGO Outras Doenças do Esófago 1 ESOFAGITE CÁUSTICA INCIDÊNCIA A maioria das ingestões cáusticas ocorre em crianças Um estudo dinamarquês aponta uma incidência pediátrica de 34 6 100 000 A ingestão cáustica no adulto é menos comum e quase sempre associada a tentativa de suicídio 92 num estudo recente em França Na Índia a ingestão de agentes corrosivos é uma forma usual de envenenamento PATOFISIOLOGIA Os agentes cáusticos são ácidos ou alcalinos fortes que integram sobretudo detergentes e produtos de limpeza industrial ou doméstica Os mais frequentemente associados à esofagite cáustica são hidróxido de sódio hipocloreto de sódio lisol fenol amónia sais de potássio ácido acético ácido láctico ácido sulfúrico ácido clorídrico aldeido fórmico lixívia iodo e peróxido de hidrogénio A sequência de eventos lesionais pela ingestão de alcalinos designadamente lixívia é a seguinte a edema e congestão sobretudo da submucosa b inflamação da submucosa com trombose dos vasos c esfacelamento das camadas superficiais d organização e fibrose das camadas profundas e f reepitelização tardia Usualmente só queimaduras circulares originam estenoses Dentro de 3 4 semanas após a agressão inicial o colagénio entretanto depositado começa a contrair se iniciando se o processo de cicatrização Quando a necrose de liquefacção é transmural pode ocorrer perfuração esofágica A extensão das lesões depende de dois factores concentração do agente corrosivo e duração da exposição Quanto mais o pH do agente alcalino se aproxima de 14 maior o risco de lesões severas Os locais mais atingidos são as zonas anatómicas de estreitamento do esófago a cricofaríngeo b arco aórtico e c cárdia A agressão esofágica por agentes ácidos é menos frequente do que por alcalinos O mecanismo de agressão difere havendo predomínio de necrose de coagulação e rápida formação de tecido escarificado que atrasa a progressão da necrose para os planos profundos Além disso a maioria dos ácidos têm um tempo de transito esofágico acelerado limitando a oportunidade de agressão As lesões gástricas podem ser severas 95 Doenças do Aparelho Digestivo AVALIAÇÃO A história clínica é essencial A ingestão cáustica pode dar sinais e sintomas muito variados Não há usualmente correlação entre a severidade das queixas e a extensão lesional Cerca de 10 dos doentes com lesões significativas não evidenciam sinais ou sintomas precoces Por outro lado até 70 dos doentes com queimaduras orais e da orofaringe não apresentam lesões distais significativas SINTOMAS SINAIS LIGEIROS MODERADOS DE INGESTÃO CÁUSTICA Oral Faringe Dor Odinofagia Ulceração Edema da língua Hipersalivação Laringe Esófago Estômago Rouquidão Afonia Estridor Dor dorsal Disfagia Odinofagia Dor torácica Dor abdominal Vómitos Hemorragia SINAIS SINTOMAS SEVEROS DE INGESTÃO CÁUSTICA VIAS RESPIRATÓRIAS obstrução Estridor Agitação Cianose Hipoxia ASPIRAÇÃO Tosse Hipoxia Febre Leucocitose PERFURAÇÃO Dor Taquicardia Febre Leucocitose Choque O exame endoscópio é o estudo mais valioso para avaliar o trauma cáustico do esófago Essencial é evitar a perfuração iatrogénica da parede esofágica fragilizada A endoscopia deve realizar se exclusivamente com fins de diagnóstico idealmente nas primeiras 24 horas Os achados endoscópicos detectados na ingestão de agentes cáusticos encontram se descritos no quadro seguinte Grau I Grau II Grau III 96 ACHADOS ENDOSCÓPICOS NA INGESTÃO DE CÁUSTICOS Esofagite não ulcerada Eritema e edema da mucosa Ulcerações superficiais a profundas com possivel extensão à muscular Exsudato branco Eritema severo Ulceração profunda com possível perfuração Tecido transmural enegrecido Pouca mucosa residual Possível obliteração do lúmen ESÓFAGO Outras Doenças do Esófago Nos estádios iniciais da agressão é importante realizar um estudo radiológico do tórax Pode revelar sinais de aspiração ou de perfuração do esófago pneumotórax pneumomediastino enfisema subcutâneo O esofagograma contrastado tem interesse na fase inicial sobretudo para exclusão da hipótese de perfuração Os estudos contrastados do esófago são muito mais importantes em estádios ulteriores na avaliação e planificação do tratamento Lesões estenóticas podem começar a ser visualizadas radiológicamente 10 15 dias após a ingestão do cáustico TRATAMENTO Hospitalização para todos os doentes com suspeita de lesões sérias Administrar fluidos e antibióticos Se prescritos precocemente os corticóides podem reduzir o edema nas vias respiratórias Traqueotomia de emergência no caso de obstrução progressiva das vias aéreas superiores Após estabilização realizar esofagoscopia dentro de 24 horas O tratamento é então baseado na situação clínica e nos achados endoscópicos Não há necessidade de tratamento em lesões de grau I O doente retoma fluidos orais logo que sejam tolerados Deve realizar esofagoscopia ou RX do esófago cerca de 3 semanas após a agressão Nas lesões de grau II ou III a NUTRIÇÃO oral se o doente pode deglutir Se não for o caso nutrição parenteral ou introdução cuidadosa de sonda naso gástrica ou gastrostomia b ESTERÓIDES Persiste a controvérsia quanto à oportunidade da administração de esteróides Numa recente revisão de 13 estudos 10 retrospectivos concluiuse que os esteróides podem ser benéficos avançando se com as seguintes sugestões 1 os esteróides são desnecessários nas queimaduras de grau I não são benéficos sendo mesmo potencialmente perigosos nas lesões de grau III risco de perfuração devem ser administrados precocemente e em doses elevadas prednisona 2 mgr kg dia ou seu equivalente deve administrar se concomitantemente antibioterápia deve associar se a prescrição de sucralfato e de inibidores ácidos c PRÓTESE A mais fácil e simples é a sonda naso gástrica colocada com auxilio do endoscópio Pode prevenir a formação de estenoses e facilita a nutrição Alguns autores defendem a introdução precoce de próteses intraluminais mais largas de silicone borracha ou silastic colocadas endoscopicamente ou através de gastrostomia d DILATAÇÃO É o tratamento inicial de estenoses esofágicas secundárias Quando existem múltiplos e extensos segmentos estenóticos ou quando a estenose envolve a junção esofagogástrica pode considerar se a dilatação retrógrada utilizando a técnica de Tucker que envolve uma gastrostomia 97 Doenças do Aparelho Digestivo e CIRURGIA Pode realizar se de emergência para tratar necrose esofagogástrica ou perfuração ou mais tardiamente com objectivos de reconstrução com enxertos vascularizados do estômago ou do intestino Recentemente têm se utilizado enxertos do jejuno para reconstrução total do esófago com bons resultados No quadro seguinte faz se uma sinopse da abordagem do doente com ingestão cáustica ALGORITMO DE ABORDAGEM NA INGESTÃO CÁUSTICA AVALIAÇÃO INICIAL Sintomas persistentes Assintomático Lesões orais Lesões na hipofaringe Sem lesões orais Lesões orais discretas Volume e concentração do cáustico ingerido Observação Sem hospitalização HOSPITALIZAÇÃO ENDOSCOPIA Lesões de grau I Sem lesões Lesões de grau II ou III OBSERVAÇÃO ALIMENTAÇÃO ORAL ANTIBIÓTICOS SONDA NG NUTRIÇÃO ALTERNATIVA ESTERÓIDES Rx ESÓFAGO 1 3 semanas Lesão transmural determinada confirmada por endoscopia e Rx ESOFAGOGASTRECTOMIA OU ESOFAGOTOMIA JEJUNOSTOMIA 98 ESÓFAGO Outras Doenças do Esófago 2 LESÕES INDUZIDAS POR FÁRMACOS Os agentes mais frequentemente relacionados com agressão da mucosa esofágica são antibióticos sobretudo a doxiciclina cloreto de potássio sulfato ferroso aspirina e AINES quinidina e alendronato crescentemente prescrito na osteoporose A incidência destas lesões iatrogénicas tem aumentado sobretudo no idoso Os factores de risco são múltiplos incluindo atraso no esvaziamento esofágico idade avançada deglutição de fármacos em posição recostada deitada e hipertrofia auricular A agressão da mucosa esofágica por preparados orais relaciona se com a farmacocinética do fármaco pH baixo tetraciclinas ácido ascórbico sulfato ferroso acumulação na camada basal do epitélio escamoso AINEs hiperosmolaridade local potássio e indução de refluxo gastro esofágico agentes anticolinérgicos A relação temporal entre a ingestão do fármaco e a ocorrência dos sintomas é muito variável A odinofagia e a dor torácica e retroesternal os dois sintomas mais comuns podem ocorrer quase imediatamente ou vários dias após a suspensão da droga Este atraso pode ser devido à necrose de coagulação determinada pelo agente agressor que temporariamente bloqueia a dor O exame endoscópico é o melhor meio de diagnóstico revelando ulcerações com ou sem inflamação Estes achados têm de ser enquadrados na história clínica recente Quanto ao tratamento a primeira medida é suspender o agente agressor Tradicionalmente prescrevem se antiácidos inibidores H2 ou IBP inibidores da bomba de protões Uma medida preventiva essencial é a toma de medicamentos na posição erecta com adequada ingestão de fluidos 3 ESOFAGITE INFECCIOSA A CANDIDÍASE A esofagite por candida é a causa mais frequente de sintomas esofágicos em doentes com sida sendo diagnosticada em cerca de 50 dos casos de esofagite infecciosa nesta doença Frequentemente ocorre co infecção com outros microorganismos designadamente vírus A candidíase é também a infecção esofágica mais frequente em indivíduos HIV negativos A candida é um microorganismo comensal detectado na cavidade oral e no tracto gastrointestinal da maioria dos indivíduos saudáveis Contudo em situações de diminuição das defesas do organismos por ex diabetes hipotiroidismo corticoterápia linfoma leucemia ou quando se altera a ecologia da flora orofaríngea designa 99 Doenças do Aparelho Digestivo damente pelo uso de antibióticos a candida pode invadir os tecidos sendo a orofaringe e o esófago os locais mais afectados A infecção é usualmente local havendo no entanto o risco potencial de disseminação sanguínea com desenvolvimento de endocardite sepsis ou meningite A manifestação clínica mais frequente é a odinofagia referida em cerca de 50 dos casos seguida de disfagia Alguns doentes são totalmente assintomáticos O diagnóstico de eleição é a esofagoscopia que é particularmente útil nos doentes HIV positivos porque as biópsias podem identificar possíveis infecções múltiplas O achado endoscópico típico é a visualização de placas esbranquiçadas aderentes a uma mucosa congestionada friável e edemaciada O exame citológico do exsudato revela a presença do micélio ou de formas fúngicas O tratamento em pessoas não imunodeprimidas é tópico 10 ml de nistatina 100 000 U ml quatro vezes dia durante uma semana Nos doentes com compromisso imunitário a terapêutica é sistémica 4 8 semanas de Ketoconazole 200 mgr dia fluconazole 100 mgr dia ou iatraconazole 200 mgr dia B HERPES SIMPLEX O vírus do herpes simplex pode originar um quadro de esofagite ulcerada aguda sobretudo em doentes imunodeprimidos mas também em doentes idosos ou debilitados Os sintomas desta infecção são similares aos da candidíase Em cerca de 20 dos doentes pode ocorrer hemorragia gastrointestinal O exame endoscópico pode revelar úlceras superficiais discretas com um fundo branco Por vezes coexistem a candidíase e a infecção pelo herpes simplex Na biópsia os achados típicos consistem em inclusões intranucleares eosinofílicas balonização e células gigantes multinucleadas O diagnóstico é confirmado por cultura No jóvem e no indivíduo saudável o quadro clínico é auto limitado com resolução dentro de 10 12 dias após o início do tratamento sintomático Nos doentes imunodeprimidos a esofagite por vírus do herpes simplex pode ter relevância pela disseminação potencial da infecção e desenvolvimento possível de encefalite pneumonia e necrose hepática ou adrenal Quando se receia disseminação do processo deve administrar se aciclovir parenteral ou tópico A dose recomendada é de 5 mgr kg cada 8 horas Nos casos refractários recomenda se a administração de foscarnet 60 mgr kg cada 8 horas C VIRUS CITOMEGÁLICO É uma infecção esofágica detectada em 10 30 dos doentes com HIV Os sintomas clí 100 ESÓFAGO Outras Doenças do Esófago nicos são similares aos do herpes simplex Os achados endoscópicos são variados ulcerações extensas isoladas ou múltiplas esofagite exsudativa ou massas polipóides O diagnóstico baseia se no exame endoscópico com cultura das biópsias O estudo imunohistoquímico pode ser útil na confirmação do diagnóstico A terapêutica sugerida é a administração de ganciclovir 5 mgr kg iv 2 vezes dia durante 2 3 semanas 101 Doenças do Aparelho Digestivo REFERÊNCIAS Spiegel JR Sataloff RT Caustic injuries of the esophagus In Castell DO Richter JE Eds The Esophagus Lippincott Williams Wilkins 1999 557 564 Legrand C Le Rhun M Bouvier S Prise en charge des ingestions de caustiques Hepato gastro 1997 4 6 483 493 Zarger SA Kochhar R Nazi B et al Ingestion of strong corrosive alkalis spectrum of injury to upper gastrointestinal tract and natural history Am J Gastroenterol 1992 87 337 Zarger SA Kochhar Nazi B et al Ingestion of corrosive acids Gastroenterology 1989 97 702 Spirt MJ Gastrointestinal foreign bodies and caustic ingestions In Spirt MJ Ed Acute Care of the Abdomen Williams Wilkins 1998 187 200 Cello JO Fogel RP Boland CR Liquid caustic injury spectrum of injury Arch Int Med 1980 140 501 504 Oakes DD Reconsidering the diagnosis and treatment of patients following the ingestionof of liquid lye J Clin Gastroenterol 1994 19 4 303 305 Zargar AS Kochhar R Mehta S et al The role of fiberoptic endoscopy in the management of corrosive ingestion and modified endoscopic classificatian of burns Gastrointest Endosc 1991 37 165 169 Chondhr Boyce HUV Treatment of esophageal disorders caused by medications caustic ingestion foreign bodies and trauma In Wolfe MM Ed Therapy of Digestive Disorders WB Saunders Co 2000 37 53 Bott S Prakash C Mc Callum RW Medication induced esophageal injury survey of the Literature Am J Gastroenterol 1987 82 758 Zein NN Grseth IN Perrault J Endoscopic intra lesional injections in the management of refractory esophageal strictures Gastrointest Endosc 41 596 1995 Arif A Karetzky MS Complications of caustic ingestion N Engl J Med 1991 88 201 Kikendall JW Pill induced esophagea linjury Gastroenterolo Clin N Am 1991 20 835 Baehr PH Mc Donald GB Esophageal infections risk factors presentation diagnosis and treatment Gastroenterology 1994 106 509 532 Loeb P M Eisenstein AM Caustic injury to the upper gastrointestinal tract In Feldman M Scharschmidt BF Sleisenger MH Eds Sleisenger Fordtran s Gastrointestinal and Liver Disease W B Saunders Co 1998 335 342 Baehr PH Mc Donald G B Esophageal disorders caused by infection systemic illness medications radiation and trauma In Feldman M Scharschmidt BF Sleisenger MH Eds Sleisenger Fordtran s Gastrointestinal and Liver Disease W B Saunders Co 1998 519 539 Poças FC Saraiva MM Allegro S Pinho C Lesões caústicas do tubo digestivo superior Experiência de 8 anos GE J Port Gastroenterol 1998 5 1 34 41 Lovejoy FH Corrosive injury of the esophagus in children Failure of corticosteroid treatment reemphasizes prevention N Engl J Med 1990 323 688 Marie JP Dehesdin D Sténoses caustiques de l sophage Le front de la Médecine Rev Prat 1992 42 6 735 739 102 SECÇÃO II ESTÔMAGO E DUODENO Doenças do Aparelho Digestivo ESTÔMAGO E DUODENO Infecção pelo Helicobacter Pylori SECÇÃO II ESTÔMAGO E DUODENO CAPÍTULO V INFECÇÃO PELO HELICOBACTER PYLORI 1 Taxonomia e Bacteriologia 2 Epidemiologia 3 Virulência e Patogenicidade 4 História Natural 5 Diagnóstico 6 Tratamento 105 Doenças do Aparelho Digestivo ESTÔMAGO E DUODENO Infecção pelo Helicobacter Pylori 1 TAXONOMIA E BACTERIOLOGIA O microorganismo actualmente designado de Helicobacter pylori foi introduzido à comunidade científica por Marshall e Warren em 1982 Pensou se inicialmente que pertenceria ao género Campylobacter pelo que foi apelidado de Campylobacter pyloridis do grupo pylorus porteiro corrigido mais tarde para Campylobacter pylori No entanto estudos genéticos posteriores diferenciaram o microorganismo da espécie Campylobacter e incluíram no na espécie Helicobacter O Helicobacter pylori Hp é uma bactéria em forma de bastão espiralada ou encurvada com cerca de 0 5 μm de diâmetro e 3 5 μm de comprimento Possui características ultraestruturais de bactéria gram negativa Apresenta 4 a 7 flagelos revestidos nos pólos que possibilitam a sua mobilidade em meios viscosos como o muco gástrico Esta mobilidade é essencial para a colonização bacteriana O Hp é uma bactéria urease catalase e oxidase positiva A actividade da urease é particularmente significativa possibilitando designadamente o diagnóstico da infecção É hoje reconhecido que esta enzima é importante para a colonização e sobrevida da bactéria no estômago A hidrólise da ureia em amónia por acção da urease teria um efeito tampão protegendo a bactéria do meio ácido A urease é também considerada um importante factor de virulência induzindo lesões tissulares ou alterando a resposta imunológica Outras características bioquímicas do Hp incluem a sua incapacidade na redução de nitratos e na hidrólise do hipurato e do indoxil acetato Exibe por outro lado actividades da fosfatase alcalina e da gama GT O Hp é resistente ao ácido nalidíxico sulfonamidas trimetoprina e vancomicina e é sensível à penicilina ampicilina cefalotina kanamicina gentamicina rifaprim e tetraciclina É variável a resistência ao metronidazol e à claritromicina Esta sensibilidade microbiana in vitro nem sempre é observada in vivo Outras características desta bactéria são descritas adiante no capítulo Virulência e patogenicidade 2 EPIDEMIOLOGIA A incidência anual da infecção pelo Hp tem sido estudada em vários países no adulto e na criança No adulto apontam se taxas de incidência entre 0 1 a 1 1 Estudos realizados em crianças reportam 1 9 como taxa mais elevada Aceita se actualmente que nos adultos dos países desenvolvidos a taxa de nova infecção não é muito superior a 1 ano Esta baixa incidência não tem permitido extrair conclusões relativamente aos mecanismos de transmissão e aos factores de risco 107 Doenças do Aparelho Digestivo É mais comum do que se pensava o desaparecimento da infecção determinado pela seroconversão de positivo em negativo Em vários estudos realizados a proporção de indivíduos que se tornaram seronegativos foi definida entre 2 5 ao longo de um período de follow up de 3 anos e 22 para um período de controle de 12 anos Em nenhum desses estudos se promoveu o tratamento da infecção A perda da infecção ocorreu nalguns casos com a progressão da gastrite crónica para lesões de atrofia severa do corpo gástrico Múltiplos estudos têm evidenciado que a infecção pelo Hp é universal com cerca de 50 da população mundial infectada No entanto existem diferenças geográficas no tocante à prevalência da infecção De um modo geral esta é menor em países desenvolvidos sobretudo nos escalões etários mais baixos Dentro de cada país podem existir consideráveis diferenças de prevalência em função dos grupos étnicos Por outro lado a infecção Hp tem sido associada consistentemente a um estatuto socioeconómico mais desfavorecido Nos países desenvolvidos com adequada higiene sanitária pública pensa se que as principais vias de contágio são a fecal oral e a oral oral Estes mecanismos de exposição explicariam a elevada taxa de infecção em crianças particularmente com idade inferior a 5 anos e a menor taxa de infecção nos adultos No entanto ainda não existe evidência directa quanto ao modo de transmissão do Hp Não existe evidência de transmissão sexual Em países em desenvolvimento admite se a possibilidade de exposição a águas e alimentos contaminados Se o mecanismo de transmissão não está ainda clarificado mais nebulosa é a explicação da susceptibilidade individual à infecção aguda e à sua perpetuação crónica no hospedeiro Julga se que factores genéticos e ambientais contribuem para o mecanismo da susceptibilidade A infecção Hp tende a declinar em todo o mundo e mais rapidamente nos países desenvolvidos Este declínio ocorre sem nenhum esforço da saúde pública no sentido de combater esta infecção O advento de uma vacina acelerará ainda mais a diminuição da prevalência e da incidência desta infecção É um cenário promissor atenta a relação indiscutível do Hp com a úlcera péptica e certamente também com o cancro do estômago 3 VIRULÊNCIA E PATOGENICIDADE A infecção pelo Hp deve ser a mais comum infecção crónica a nível mundial Desde a sua descoberta e cultura bem sucedida nos princípios da década de 80 tornou se evidente que a infecção é importante na iniciação de gastrite e no desenvolvimento de numerosas manifestações gastroduodenais De facto as consequências fisiopato 108 ESTÔMAGO E DUODENO Infecção pelo Helicobacter Pylori lógicas desta infecção incluem a gastrite sistematicamente a úlcera duodenal a úlcera gástrica o carcinoma gástrico e o linfoma MALT gastric mucosa associated lymphoid tissue A infecçõo Hp por si só parece ser insuficiente para explicar o amplo espectro de doenças que lhe estão associadas Os dados correntes sugerem que a patogenicidade do Hp depende de factores bacterianos e do hospedeiro A virulência deste agente infeccioso baseia se em factores que viabilizam a sua colonização e adaptação ao meio gástrico e a estimulação de mediadores da inflamação que contribuem para as alterações fisiológicas e histológicas que ocorrem na mucosa gastrobulbar Os factores bacterianos e do hospedeiro relacionados com a patogénese gastroduodenal encontram se identificados no quadro seguinte FACTORES BACTERIANOS E DO HOSPEDEIRO NA PATOGÉNESE GASTRODUODENAL H pylori Permanentes Urease Flagelinas Adesinas Presença variável CagA CagA PAI Alelos do VacA Variantes do iceA Antigénios Lewis Hospedeiro Citocinas Factores de crescimento Antigénios Lewis MHC classe II Secreção ácida Produção de muco Barreira epitelial Ilhéu de patogenicidade Complexo major de histocompatibilidade FACTORES PERMANENTES DO HP a Urease A urease do Hp joga um papel significativo na colonização e adaptação ao meio ácido gástrico A urease não só protege o microorganismo do ambiente circunstante mas poderá ser essencial conjuntamente com outros factores para iniciar e perpetuar a infecção crónica no hospedeiro A urease localiza se na superfície extra celular do Hp como no seu citoplasma No momento actual a autólise bacteriana é o único mecanismo proposto para a libertação da urease b Flagelinas A motilidade é uma das características do Hp necessárias para o êxito da sua colonização O Hp atravessa a barreira do muco superficial penetrando até aderir ou aproximar se do epitélio gástrico Dois genes das flagelinas codificam as flaA e flaB que 109 Doenças do Aparelho Digestivo compõem os filamentos dos flagelos sendo ambos necessários para a motilidade activa da bactéria c Adesinas A patogenicidade do Hp tem sido associada à aderência activa da bactéria ao epitélio gástrico Os antigénios Lewis dos lipopolissacarídeos do Hp têm grande similitude com os do epitélio gástrico e podem expressar os determinantes Lea e Lex A expressão de antigénios Lewis pelo Hp parece mimetizar as glicomoléculas de superfície presentes na superfície gástrica e nas regiões epiteliais glandulares circunstância que pode ajudar a evitar os mecanismos de defesa do hospedeiro e a colonização selectiva Esse mimetismo pode também permitir a adaptação da bactéria a zonas específicas do meio gástrico e ser importante nas consequências fisiopatológicas da infecção GENÓTIPOS DO HP Todos os indivíduos infectados pelo Hp exibem um quadro de gastrite crónica activa mas só uma fracção desenvolve manifestações clínicas significativas designadamente úlcera péptica ou carcinoma gástrico A questão que então se coloca é saber se existem genótipos do Hp particularmente virulentos que estejam específicamente correlacionados com o desenvolvimento de determinadas patologias Apesar de se terem clonado e caracterizado nos últimos anos um número crescente de genes do Hp só os genes cagA vacA e iceA foram identificados como genes cuja presença sugere especificidade para certas patologias Gene cagA O gene cagA cytotoxin associated gene A é um marcador do ilhéu de patogenicidade PAI O cagPAI é uma região genómica que contém 25 30 genes importantes para o aumento da inflamação e para a secreção de produtos genéticos associados à virulência As estirpes de Hp com o segmento cagPAI completo teriam a propriedade de estimular a interleucina IL 8 recrutar neutrófilos e intervir na fosforilação da tirosina O produto expresso pelo gene cagA denominado CagA é altamente imunogénico Esta proteína associa se segundo muitos estudos a sindromas clínicos mais severos aumentando designadamente o risco de úlcera péptica e o cancro gástrico Há outros trabalhos no entanto que não evidenciam uma relação preferencial do gene cagA com patologias específicas O gene cagA está fortemente associado à úlcera duodenal mas também ao cancro gástrico conforme evidenciam vários estudos Sendo estas duas doenças praticamente mutuamente exclusivas deve existir heterogeneidade dentro do gene cagA De facto num estudo realizado na Coreia verificou se que as regiões 5 e 3 do gene cagA 110 ESTÔMAGO E DUODENO Infecção pelo Helicobacter Pylori eram muito diferentes das isoladas em doentes de países ocidentais Esse estudo também revelou a ausência de associação entre o gene cagA e a apresentação de doenças especificas A presença frequente do gene cagA em estirpes do Hp isoladas em doentes com patologias variadas sugere que o cagPAI representaria uma região genética virulenta não específica Gene vacA O gene vacA vacuolating cytotoxin A está presente em quase todas as estirpes de Hp mas é expresso somente em cerca de metade dos doentes infectados A expressão da proteína VacA está associada a processos de vacuolização de muitas linhas celulares eucarióticas Têm sido classificados diferentes alelos na região 5 região s e na região média região m do gene vacA A região s apresenta se como s1 com subtipos s1a s1b s1c ou s2 enquanto que a região m se apresenta como m1 ou m2 A produção da citotoxina vacuolisante vacA é designada pela combinação alélica s1 m1 e s1 m2 Em muitos estudos estirpes isoladas de Hp com a combinação s1 m1 produzem maiores quantidades da toxina do que estirpes com outras combinações e são isoladas mais frequentemente em doentes com úlcera péptica Basso et al encontraram uma correlação significativa de cagA e vacA s1 em doentes italianos com cancro gástrico e úlcera péptica em comparação com doentes que apresentavam unicamente quadros de gastrite por infecção Hp Gene iceA O gene iceA induced by contact with epithelium tem uma estrutura genética similar à endonuclease de restrição A heterogenicidade deste gene traduz se nomeadamente pela existência de variantes alélicas classificadas de iceA1 e iceA2 A variante iceA1 tem sido apontada como marcador de predisposição aumentada para úlcera péptica No entanto a sua presença não é específica para úlcera duodenal v úlcera gástrica Este gene ainda não está suficientemente estudado permanecendo incerta a sua relação com doenças específicas DISTRIBUIÇÃO GEOGRÁFICA DE ESTIRPES HP Vários trabalhos têm evidenciado que distintas populações de Hp devem circular em diferentes regiões geográficas De facto comprovou se que existem variações alélicas no gene cagA com diferentes genótipos circulando nomeadamente na China e na Holanda Também mediante estudos com PCR foi apurada uma diferença estrutural no gene cagA entre populações da Coreia e de Houston USA No tocante ao gene vacA ao serem examinados os seus subtipos e a associação com 111 Doenças do Aparelho Digestivo doenças gastrointestinais específicas observaram se discrepâncias designadamente entre os países desenvolvidos e em desenvolvimento Por exemplo Doorn et al estudando a distribuição geográfica dos tipos alélicos do vacA em 24 países confirmaram a presença frequente do vacA s1a e s1b na Europa e na América do Norte o vacA s1b foi detectado na maioria das estirpes da América do Sul enquanto que o vacA s1a predominava na Ásia Estes dados suportam a noção de que as variações geográficas na prevalência de doenças associadas ao Hp podem ser reflexo do tipo de estirpes Hp numa dada região do globo FACTORES DO HOSPEDEIRO NA PATOGÉNESE GASTRODUODENAL Tem sido extensa a investigação no sentido de clarificar o papel de factores do hospedeiro na infecção e doenças associadas Os principais aspectos estudados são a Interacções com células epiteliais gástricas As células epiteliais expressam moléculas que servem de receptores Hp designadamente os antigénios Lewis e os antigénios de histocompatibilidade major classe II MHC A activação das células pelo Hp resulta em alterações da sua função e do seu fenótipo induzindo a expressão de citocinas de factores do crescimento e de proteínas que mediatizam interacções com outros tipos celulares b Citocinas e factores de crescimento A infecção Hp induz aumento dos níveis de IL 1 IL 6 IL 8 e TNF a na mucosa gástrica É de sublinhar que a ausência total de cagPAI determina a não produção de IL 8 uma quimoquina activadora de neutrófilos O Hp promove ainda o aumento de outras quimoquinas na mucosa gástrica designadamente Gro a MCP 1 RANTES e outros membros da família C C das quimoquinas Estas últimas exercem a sua acção noutros tipos celulares linfócitos monócitos e eosinófilos e menos nos neutrófilos Os factores de crescimento e seus receptores que mediam o crescimento das células epiteliais e a sua reparação também se encontram alterados pelo infecção Hp As estirpes vacA positivas inibem a síntese e fosforilação dos receptores do factor epidérmico do crescimento Esta é uma área que tem suscitado ultimamente o interesse da pesquisa científica c Moléculas celulares de superfície As células epiteliais gástricas expressam muitas moléculas envolvidas na interacção com neutrófilos e linfócitos As MHC classe II estão envolvidas na apresentação de antigénios exógenos aos linfócitos TCD4 Estudos recentes evidenciam que o Hp ligase às moléculas MHC da classe II para estimular a apoptose provavelmente mediante a intervenção da urease 112 ESTÔMAGO E DUODENO Infecção pelo Helicobacter Pylori Outras moléculas são expressas pelas células epiteliais gástricas para regular interacções imunitárias durante a infecção Hp É o caso das moléculas de adesão ICAM 1 CD54 e dos antigénios Lewis d Alteração da função celular A secreção ácida a principal função do epitélio gástrico pode alterar se pela infecção Hp De facto têm sido detectados níveis elevados da gastrinémia basal ou pós estimulação em doentes com infecção Hp havendo evidência de que a expressão da gastrina é regulada por factores bacterianos e por citocinas Também se regista nos indivíduos infectados uma diminuição da expressão da somatostatina um peptídeo inibidor da secreção ácida assim como da secreção do bicarbonato duodenal A secreção de muco é outra importante função do epitélio gástrico A infecção Hp reduz a secreção de muco nas 24 horas bem como a hidrofobicidade da mucosa gástrica Por outro lado há estudos que evidenciam alterações na permeabilidade da barreira gástrica em indivíduos infectados pelo Hp e Alteração no crescimento celular Estudos realizados em portadores de infecção Hp indicam um aumento da proliferação epitelial gástrica com normalização após erradicação da infecção No entanto estudos realizados in vitro em linhas celulares indicam um efeito inibidor do Hp no crescimento epitelial com atraso na reparação É provável que factores libertados por outros tipos celulares da mucosa gástrica expliquem esta diferença de proliferação entre o material de biópsia e a cultura de células Certas citocinas e os factores de crescimento são potenciais factores estimuladores da proliferação Pode especular se que o balanço das influências inibitórias ou estimulantes no crescimento epitelial e na diferenciação celular possam mediar o resultado final nomeadamente o desenvolvimento de úlcera metaplasia intestinal e carcinoma gástrico A morte celular representa outro mecanismo de regulação do crescimento epitelial A apoptose uma forma programada de morte celular deficitária na carcinogénese e excessiva na ulceração é influenciada pelo Hp Alguns estudos recentes evidenciam que a infecção Hp aumenta a apoptose não estando ainda bem esclarecidos os mecanismos desse evento f Interacção com células imunes A infecção Hp é um processo inflamatório único na medida em que a infecção persiste apesar do recrutamento e activação de linfócitos T e B células fagocitárias e outras populações celulares imunológicas 113 Doenças do Aparelho Digestivo A acumulação de células T na mucosa gástrica de doentes infectados pelo Hp reflecte o recrutamento e a activação destas células durante a infecção Dos dois subtipos de células T helper ocorre na infecção Hp um predomínio das células Th1 que mediam a resposta celular imunitária à infecção intracelular e à malignização Embora na infecção Hp se esperasse mais uma resposta de tipo Th2 envolvida na resposta secretora imune da superfície das mucosas e nas reacções alérgicas esse evento não ocorre A resposta predominante Th1 pode conduzir a lesões mediadas pelo IF gama e pelas interacções Fas FasL Um desequilíbrio entre Th1 e Th2 pode levar à geração de processos autoimunes A resposta Th1 é particularmente deletéria para o hospedeiro A infecção Hp induz a expressão epitelial de um painel de quimocinas incluindo a IL 8 que recruta e activa neutrófilos fundamento do componente activo da gastrite crónica activa que caracteriza a infecção Hp Os neutrófilos e os macrófagos em vez de fagocitarem o Hp contribuem para o agravamento da agressão através da geração de mediadores inflamatórios incluindo eicosanóides ROS reactive oxygen species e RNS reactive nitrogen species além de citocinas particularmente o TNF α Os três principais tipos de lesão celular resultantes dos efeitos dos ROS são a peroxidação lipídica a oxidação proteica e a oxidação do DNA Pensa se que estes mediadores inflamatórios intervêm na cancerização Na figura seguinte adaptada de um trabalho de Go e Crowe 2000 esquematizamse os aspectos essenciais da intervenção dos factores bacterianos e do hospedeiro na indução da agressão à mucosa gástrica 114 ESTÔMAGO E DUODENO Infecção pelo Helicobacter Pylori FACTORES BACTERIANOS E DO HOSPEDEIRO NA INDUÇÃO DA AGRESSÃO GASTRODUODENAL H Pylori Urease Outros factores Cag A Vac A ice A LPS Lume gastrobulbar Epitélio Adesinas IFN gama Il 2 PMN Quimocinas Lamina propria T PMN M C IgG ROS RNS B TNF C C IgG LPS Lipopolissacarídeos IFN gama Interferão gama Il 2 Interleucina 2 PMN Polimorfonucleares M Macrófagos T Linfócitos T sobretudo Th1 B Linfócitos B ROS reactive oxygen species RNS reactive nitrogen species TNF Factor de necrose tumoral designadamente IL 8 115 Doenças do Aparelho Digestivo 4 HISTÓRIA NATURAL DA INFECÇÃO CRÓNICA POR HP A história natural da infecção pelo H pylori encontra se esquematizada no quadro seguinte Hp Factores do ambiente Gastrite aguda Úlcera duodenal Linfoma Gastrite de predomínio antral Gastrite crónica activa Cancro Gástrico Gastrite atrófica multifocal Úlcera gástrica Linfoma COMENTÁRIOS A infecção inicia se por um quadro de gastrite aguda designadamente na infância Esse quadro agudo pode reverter ou mais frequentemente originar um quadro histológico de gastrite crónica activa A maioria dos indivíduos com infecção crónica permanecem assintomáticos ao longo da vida A úlcera péptica desenvolve se em cerca de um em seis indivíduos infectados ver capítulo Úlcera Péptica A gastrite atrófica o adenocarcinoma gástrico e o linfoma gástrico MALT são sequelas muito menos frequentes da infecção Hp ver capítulos Gastrite e Tumores do Estômago É muito controversa a relação entre a infecção Hp e a dispepsia funcional ver capítulo Dispepsia 5 DIAGNÓSTICO DA INFECÇÃO HP No quadro seguinte encontram se indicados os métodos actualmente disponíveis para o diagnóstico da infecção pelo H pylori 116 ESTÔMAGO E DUODENO Infecção pelo Helicobacter Pylori MÉTODOS DE DIAGNÓSTICO DA INFECÇÃO Hp A TESTES INVASIVOS requerem exame endoscópico Exame histopatológico de biópsias Coloração química a Com sais de prata Warthin Starry Steiner Genta Outros b Sem sais de prata Hematoxilina e eosina Giemsa Diff Quick Acridina Outros Gram azul de metileno Coloração imunohistoquímica Hibridização in situ Exame citológico esfregaço escova toque Gram Cultura bacteriana PCR Polimerase chain reaction Teste rápido da urease B TESTES NÃO INVASIVOS Exame serológico de imunoglobulinas Teste respiratório com ureia Outros Teste de excreção urinário do 15NH4 PCR na saliva placa dentária ou fezes Detecção de imunoglobulinas na saliva Detecção imunoenzimática do Hp nas fezes COMENTÁRIOS a Diagnóstico por biópsia gástrica A biópsia endoscópica tem a vantagem de documentar a infecção Hp definir o grau de inflamação e identificação patológica associada designadamente metaplasia intestinal cancro ou linfoma Embora considerado por muitos autores o gold standard no diagnóstico da infecção Hp o exame histológico exige a satisfação de vários pressupostos para garantir a sua eficácia Os aspectos essenciais são local número e dimensão das biópsias tipo de coloração e experiência do anatomopatologista É comummente assumido que as colheitas no antro são adequadas para demonstração histológica da infecção Hp Esta asseveração é errónea A prevalência e a densidade da infecção Hp variam em função da localização gástrica Segundo El Zimaity a maior densidade de microorganismos localiza se na zona cárdica seguida da pequena curvatura antral proximal ângulo gástrico Segundo este conceituado autor é essencial colher pelo menos três biópsias uma na zona da incisura angularis outra na grande curvatura do corpo e a terceira na grande curvatura do antro 117 Doenças do Aparelho Digestivo Quando existe metaplasia intestinal reduz se a eficácia na detecção da infecção sublinhando a importância de se obterem fragmentos de biópsia do corpo e do antro A avaliação dos cortes histológicos mediante coloração com hematoxilina e eosina proporciona resultados inconsistentes recomendando se por isso colorações especiais Muitos anatomopatologistas utilizam aquela coloração associada a uma segunda As colorações mais comummente utilizadas são Warthin Starry Giemsa e DiffQuick Outros preferem a coloração Genta ou a tripla de El Zimaity b Testes rápidos da urease Os testes rápidos da urease exploram o facto de o Hp conter quantidades elevadas desta enzima Para realizar o teste coloca se um fragmento de biópsia endoscópica num meio contendo ureia e um indicador de pH A urease produzida pelo Hp eleva o pH de tal modo que o indicador apropriado por ex vermelho do Congo muda de cor em pouco tempo Existem actualmente múltiplos testes rápidos da urease uns utilizando como substrato um gel outros papel e ainda outros um comprimido O protótipo do gel teste é o CLOtest que consiste numa quantidade tamponada de gel contendo ureia e um indicador de pH com agentes bacteriostáticos para prevenção do crescimento do Hp ou de outros agentes produtores de urease Quando a biópsia é inserida no gel não muda de cor a não ser que contenha urease Neste caso detecta se dentro de pouco tempo uma alteração da cor de amarelo passa a vermelho indicando a presença de Hp Além do CLOtest há vários tipos de gel teste HUT test PyloriTek HpFast com sensibilidades no adulto entre 88 98 e especificidades entre 92 99 Os testes que utilizam o papel contendo os reagentes usuais da urease ureia indicador de pH e tampão designadamente o PyloriTek test ou os que incorporam esses reagentes num comprimido apresentam taxas de sensibilidade e de especificidade praticamente sobreponíveis aos testes com base em gel Falsos positivos dos testes rápidos da urease podem ocorrer embora raramente Causas medicação com inibidores da bomba de protões IBP que pode ocasionalmente originar a proliferação de agentes bacterianos Proteus ou Klebsiella produtores de urease ou infecção pelo Helicobacter heilmanni também produtor de urease Falsos negativos também podem ocorrer designadamente em situações de acloridria situação que pode levar à destruição do Hp pela sua própria urease suicídio Também nos doentes que tomam IBP pode ocorrer uma diminuição significativa do número de microorganismos originando um teste negativo O mesmo poderá ocorrer se o doente anda a tomar antibióticos bismuto ou sucralfato c Cultura 118 ESTÔMAGO E DUODENO Infecção pelo Helicobacter Pylori Apesar de ser considerado para muitos autores o gold standard no diagnóstico da infecção Hp a cultura não entrou na rotina clínica por variadas razões relacionadas com a preparação do doente meios de transporte processamento das biópsias selecção dos meios de cultura e condições a que esta deve obedecer Uma outra razão muito importante é a demora na obtenção do resultado No entanto a cultura do Hp é importante porque 1 permite investigar o seu crescimento e o seu metabolismo 2 possibilita um diagnóstico seguro 3 estabelece a susceptibilidade a antibióticos 4 identifica factores potenciais de virulência d Testes serológicos O teste serológico é o método mais comum de diagnóstico não invasivo da infecção Hp A sensibilidade a especificidade e o valor predizente deste teste são parâmetros que dependem da prevalência da infecção na população testada Por exemplo numa região onde a prevalência é elevada o teste serológico resulta melhor do que numa área de prevalência baixa onde são mais frequentes os falsos positivos Por isso no primeiro caso deve preferir se um teste de elevada sensibilidade ao passo que na segunda situação é mais apropriado um teste de elevada especificidade Estes testes baseiam se no facto de a infecção Hp condicionar o aparecimento de anticorpos anti Hp na circulação que podem ser detectados por várias técnicas de serodiagnóstico aglutinação fixação do complemento hemaglutinação ELISA Western blotting imunofluorescência radioimunoensaio aglutinação pelo latex e imunocromatografia Inicialmente utilizava se como antigénio o Hp na sua totalidade Actualmente preparam se antigénios mais específicos deste microorganismo nomeadamente o chamado HM CAP que consiste sobretudo em urease e adesinas da parede do Hp Todos os testes serológicos disponíveis evidenciam taxas de acuidade entre 90 95 sendo os falsos positivos usualmente resultado da presença de anticorpos anti Hp em indivíduos previamente curados da infecção Os mesmos antigénios dos testes serológicos convencionais foram utilizados na transferência desta tecnologia para a manufactura de testes rápidos no soro ou no sangue total possibilitando a sua efectivação no momento da consulta e uma leitura imediata do resultado O primeiro desses testes denominado Flexsure foi rapidamente seguido da comercialização de outros nomeadamente o Pyloristat o Pyloriset o Helisal EIA e o Hel p Entretanto surgiram novos testes que detectam o Hp numa gota de sangue total Quidel Helisal Premier e Flexsure Habitualmente os testes serológicos efectuados por punção venosa evidenciam uma acuidade de cerca de 90 ao passo que os testes baseados na punção do dedo têm uma acuidade menor entre 75 90 Embora mais dispendioso o gold standard do teste serológico é o immunoblot que propicia uma representação visual de múltiplos antigénios num dado doente Este detalhe permite um grau de certeza de infecção entre 95 97 Os testes actualmente comercializados são Helicoblot RIDA Blot Helicobacter e CHIRON RIBA H pSIA 119 Doenças do Aparelho Digestivo Um dos avanços actuais dos testes serológicos consiste na possibilidade de identificar estirpes de Hp mais virulentas Foram comercializados testes que permitem determinar a presença de anticorpos anti CagA usualmente IgG Por outro lado foram já ensaiados testes serológicos específicos para os antigénios VacA e iceA A principal limitação do teste serológico reside no facto de não confirmar a cura da infecção após terapêutica adequada Os anticorpos anti Hp persistem durante muito tempo em títulos que determinam positividade do teste apesar de ter sido erradicada a infecção Hp e Teste respiratório da ureia É o melhor método não invasivo para detectar a infecção Hp O princípio básico destes testes baseia se na capacidade de o Hp produzir grandes quantidades de urease Se existe colonização bacteriana no estômago a ingestão de uma solução contendo ureia é rapidamente seguida da produção de NH3 e CO2 Este último aparece prontamente no ar expirado Se a ureia ingerida for marcada com um isótopo detectável o CO2 exalado aparece igualmente marcado sendo então possível a sua detecção e quantificação por métodos apropriados A ureia marcada com carbono 13 utiliza um isótopo estável que não é radioactivo pelo que não há limitações na sua utilização ao contrário do que sucede com a ureia marcada pelo carbono 14 que é um radioisótopo O teste respiratório da ureia marcada com carbono 13 é um teste robusto muito fiável propiciando resultados rigorosos quanto à existência ou não de infecção Hp antes e após terapêutica de erradicação Por isso tem vindo a ser crescentemente utilizado como método ideal designadamente em crianças na mulher grávida e no doente que recusa o exame endoscópico Actualmente é ainda um teste caro mas a sua crescente implantação vai certamente concorrer para o seu menor custo Podem ocorrer falsos negativos se os doentes testados andam sob medicação com antibióticos bismuto ou IBP fármacos que reduzem a densidade bacteriana no estômago No caso dos IBP é necessário aguardar pelo menos uma semana entre a interrupção do fármaco e a realização do teste Essa precaução não é necessária relativamente aos inibidores H2 Para confirmação da cura da infecção uma das grandes indicações deste teste deve aguardar se um período de pelo menos quatro semanas após o final da terapêutica de erradicação da infecção Hp para a efectivação do teste respiratório da ureia f PCR Polymerase Chain Reaction O PCR é uma técnica muito sofisticada e laboriosa que consiste na amplificação do DNA de que resulta a rápida produção de múltiplas cópias de uma determinada sequência do DNA um simples gene por exemplo Comparado com a histologia ou cultura o PCR oferece uma sensibilidade de 93 e uma especificidade de 100 podendo detectar densidades muito baixas de colonização 10 a 100 células Hp Embora o PCR tenha muitas vantagens não é uma técnica óptima para a rotina clíni 120 ESTÔMAGO E DUODENO Infecção pelo Helicobacter Pylori ca É realizada somente em centros especializados dada a sofisticação técnica que exige além de pessoal especialmente treinado O PCR além de ser realizado em biópsias gástricas também pode identificar o Hp no suco gástrico na saliva na placa dentária na bílis nas fezes na água de consumo etc g Pesquisa do Hp nas fezes Já se encontra comercializado um imunoteste enzimático para detecção da presença de antigénios do Hp nas fezes Trata se do HpSA USA aprovado pela FDA para o diagnóstico da infecção Hp em adultos e para a monitorização da resposta à terapêutica de erradicação da infecção Ainda não há muitos estudos da correlação deste novo teste com os mais tradicionais Dados preliminares apontam para uma sensibilidade e especificidade similares às dos considerados gold standard No entanto são necessários mais estudos para uma avaliação fidedigna deste teste que segundo alguns autores teria interesse em estudos epidemiológicos na investigação pediátrica na avaliação pré endoscópica do estado Hp e na monitorização pós terapêutica h Que teste seleccionar A estratégia diagnóstica depende de múltiplos factores sendo difícil apresentar recomendações exactas Em termos gerais no entanto e pressupondo que estão disponíveis todos os testes referenciados recomendamos a seguintes estratégia 1 Em estudos de feição epidemiológica aconselha se a realização de um teste serológico ou eventualmente do rastreio do antigénio Hp nas fezes 2 Se o doente necessita de realizar exame endoscópico e se se entender necessário detectar a infecção Hp devem colher se biópsias múltiplas designadamente para pesquisa do Hp por histologia e pelo teste rápido da urease 3 Após terapêutica de erradicação do Hp o teste ideal para confirmar a cura da infecção é a realização de um teste respiratório da ureia marcada com carbono 13 4 A cultura está indicada quando há necessidade de conhecer o grau de susceptibilidade aos antibióticos se há falência das terapêuticas de erradicação 5 Na criança e no adulto que recusa o exame endoscópico o teste ideal é o teste respiratório da ureia 6 TRATAMENTO A INTRODUÇÃO Tratando se de uma doença infecciosa crónica a infecção por H pylori exige o recurso à antibioterápia No entanto o meio físico gástrico é muito hostil ao uso eficaz de 121 Doenças do Aparelho Digestivo agentes antimicrobianos porque o estômago apresenta um pH baixo mas inconstante tem uma secreção activa é tapetado por uma cobertura mucosa espessa promove um esvaziamento constante do seu conteúdo e é caracterizado por uma esfoliação regular das células da superfície Estes factos e a circunstância de o Hp se localizar em diferentes microambientes no interior da camada mucosa aderente ao epitélio de superfície ou mesmo dentro de células epiteliais torna mais problemática a actuação dos antibióticos A eficácia da antibioterápia aumenta quando se associa a fármacos inibidores da secreção ácida gástrica De facto estes diminuem o volume da secreção pelo que aumenta a concentração do agente antimicrobiano aumentam o pH intragástrico melhorando assim a eficácia do antibiótico e há evidência de que os IBP têm um efeito antimicrobiano directo O pH baixo do estômago é uma barreira importante à acção eficaz de muitos antibióticos A elevação do pH designadamente com um IBP é uma ideia atractiva Provavelmente o ideal será administrar estes fármacos duas vezes por dia garantindo desse modo uma inibição ácida mais prolongada No entanto ainda se desconhece qual o grau óptimo de controlo do pH Os antibióticos variam na necessidade de um controlo do pH A ampicilina é dez vezes mais activa com um pH neutro do que com um pH mais ácido Pelo contrário a eficácia da tetraciclina já não é tão dependente das flutuações do pH A actividade do bismuto e do metronidazol não é afectada quando se altera o pH de 5 5 para 7 5 Há factores que podem ter uma influência importante na eficácia da terapêutica antimicrobiana Formulação galénica cápsula comprimido líquido grânulo Administração em relação com as refeições Frequência da administração do fármaco Dose dos agentes antimicrobianos Sal de bismuto por ex citrato nitrato salicilato Duração do tratamento Coterápia para elevar o pH Administração de mucolíticos É importante ter presente por outro lado quais são as possíveis razões que determinam a falência da antibioterápia Resistência bacteriana Incapacidade do antibiótico penetrar até ao nicho onde habita o Hp Presença de proteínas de ligação Ambiente anaeróbico Presença de enzimas inactivadores 122 ESTÔMAGO E DUODENO Infecção pelo Helicobacter Pylori Interacção com fármacos Compliance do doente Duração da terapêutica Distribuição e concentração do fármaco O Hp rapidamente adquire resistência a muitos antibióticos pelo que há necessidade de combinações terapêuticas A compliance do doente é outro factor a ter em conta no fracasso terapêutico Por uma questão de simplicidade todos os antibióticos devem ser administrados conjuntamente e às refeições Considera se que a terapêutica de erradicação foi eficaz isto é houve cura da infecção quando não há evidência de Hp quatro ou mais semanas após ter terminado o período de tratamento O risco de uma reinfecção é muito baixo cerca de 0 5 por ano B PROTOCOLOS TERAPÊUTICOS O sucesso terapêutico depende da administração concomitante de dois ou mais agentes antimicrobianos frequentemente associados a um fármaco antisecretor Nenhum dos regimes actualmente propostos atinge 100 de êxito mas conseguem se taxas de cura entre 80 95 na rotina clínica A presença de estirpes resistentes e a adesão do doente à polimedicação são as duas mais importantes variáveis de predição da resposta A terapêutica tripla que associa um inibidor da bomba de protões IBP a dois antibióticos está universalmente consagrada Segundo Bazzoli et al Bolonha um regime muito eficaz consiste na administração de Omeprazole Claritromicina Metronidazole durante sete dias Para Lamouliatte et al Bordéus a terapêutica tripla ideal consistiria na administração de Omeprazole Claritromicina Amoxicilina durante 10 dias O estudo de meta análise de Laheij et al evidencia de forma clara que este modelo de terapêutica tripla utilizando um IBP associado a dois de três antibióticos Claritromicina Amoxicilina e Metronidazole é bastante eficaz com percentagens de cura por protocolo entre 82 4 e 87 1 Considerando que a eficácia global não atinge os 100 apontam se as seguintes hipóteses de insucesso no tratamento 1 Factores relacionados com o esquema de tratamento Dose de Claritromicina No estudo de meta análise acima referido aumentando a dose de Claritromicina apurava se uma maior eficácia Em contraste as doses de Amoxicilina e de Metronidazole não influenciam tanto os resultados Duração do tratamento Continua a existir controvérsia neste ponto Na Europa após 123 Doenças do Aparelho Digestivo os estudos MACH advogam as comissões de consenso dos vários países um tratamento de sete dias Nos Estados Unidos da América a FDA aprovou uma duração de 14 dias Há autores que sugerem 10 dias de terapêutica Tipo e dose do IBP Segundo a análise de Unge parece existir maior eficácia do Omeprazole em comparação com Lansoprazole ou Pantoprazole Aumentando a dose do IBP parece não haver melhoria na percentagem de cura Uma dose elevada de IBP é mais importante quando se utiliza a associação Amoxicilina Claritromicina Aguardam se os resultados do Esomeprazole no âmbito da terapêutica de erradicação 2 Factores relacionados com a estirpe Hp Resistência bacteriana O impacto da resistência no resultado final é diferente para o Metronidazole e Claritromicina No tocante ao Metronidazole apesar da presença de estirpes resistentes ainda se conseguem atingir taxas de sucesso de 75 Nos países desenvolvidos a resistência ao Metronidazole não excede os 50 Pelo contrário o impacto da resistência à Claritromicina é muito mais importante apontando se taxas de cura entre 0 50 Felizmente que as percentagens de resistência a este macrólido ainda é baixa situando se entre 0 15 Quanto à resistência à Amoxicilina é muito rara Estirpe do Hp Tem sido evidenciado que as estirpes de doentes com úlcera péptica são mais fáceis de erradicar do que as estirpes de pacientes com dispepsia funcional A existência do antigénio CagA conferiria maior dificuldade na obtenção da cura segundo Mégraud e outros autores 3 Factores relacionados com o doente A compliance do doente interfere nos resultados como já sublinhamos e é diferente geográficamente Outros factores como o consumo de tabaco e de álcool a dieta o tipo de estirpe e o grau de resistência aos antibióticos variam de país para país tornando por vezes difícil a comparação dos resultados dos ensaios terapêuticos Como vimos a terapêutica tripla baseia se geralmente na administração de um IBP No entanto vários estudos evidenciaram que a substituição do IBP pela Ranitidina Bismuto Citrato garante também taxas elevadas de cura No estudo de meta análise de Laheij et al atrás referido a combinação deste produto com Claritromicina Amoxicilina induziu taxas de cura por protocolo de 87 6 e a combinação com Claritromicina Metronidazole propiciou taxas de cura por protocolo de 90 7 Tendo em conta os considerandos apresentados propõem se as seguintes combinações de terapêutica tripla na erradicação do Hp Regime 1 IBP dose normal duas vezes dia Claritromicina 500 mgr duas vezes dia Metronidazole 500 mgr duas vezes dia 124 ESTÔMAGO E DUODENO Infecção pelo Helicobacter Pylori Regime 2 IBP dose normal duas vezes dia Claritromicina 500 mgr duas vezes dia Amoxicilina 1 gr duas vezes dia Regime 3 IBP dose normal duas vezes dia Amoxicilina 1 gr duas vezes dia Metronidazole 1 gr duas vezes dia Regime 4 Ranitidina Bismuto Citrato 400 mgr duas vezes dia Claritromicina 500 mgr duas vezes dia Metronidazole 500 mgr duas vezes dia Duração do tratamento 7 dias Efectuado o tratamento é importante em nossa opinião confirmar a cura da infecção Como atrás referimos o teste ideal a realizar é o teste respiratório da ureia efectuado nunca antes de 4 semanas após o final do tratamento Se este teste não confirma a cura há que ponderar essencialmente duas razões compliance do doente ou resistência bacteriana Se houve adesão plena do doente é provável que exista resistência bacteriana à Claritromicina ou ao Metronidazole Deve então repetir se o regime terapêutico durante pelo menos 10 dias substituindo o antibiótico em causa por outro É aqui que pode entrar em jogo em caso de necessidade a Tetraciclina antibiótico que tem evidenciado eficácia nestas combinações terapêuticas A dose de Tetraciclina varia conforme os autores entre 500 mgr duas vezes por dia a 500 mgr quatro vezes por dia Se a terapêutica tripla é actualmente a combinação terapêutica universalmente recomendada em caso de insucesso apesar das variações atrás explanadas há ainda o recurso à chamada terapêutica quádrupla que pode ter várias formulações Limitamonos a apresentar duas delas as mais comummente referidas Regime 1 Ranitidina Bismuto Citrato 400 mgr duas vezes dia Amoxicilina 1 gr duas vezes dia Tetraciclina 500 mgr duas vezes dia Claritromicina 500 mgr duas vezes dia Regime 2 IBP dose normal ao pequeno almoço Metronidazole 500 mgr duas vezes dia Tetraciclina 500 mgr duas vezes dia 125 Doenças do Aparelho Digestivo Ranitidina Bismuto Citrato 400 mgr duas vezes dia C INDICAÇÕES TERAPÊUTICAS Constitui actualmente matéria controversa Há indicações precisas e definitivas ao lado de outras muito dúbias no plano científico Seguindo a opinião de Fennerty e de muitos outros autores a terapêutica de erradicação da infecção Hp é obrigatória nas seguintes situações Úlcera péptica activa ou história de úlcera complicada ou não complicada Linfoma gástrico MALT MALToma Carcinoma gástrico precoce erradicação do Hp após tratamento endoscópico ou cirúrgico do carcinoma Não há indicação terapêutica nas seguintes situações Indivíduos assintomáticos Prevenção do cancro gástrico É muito controversa esta terapêutica nas seguintes situações Dispepsia funcional Doentes medicados com AINEs e que têm infecção Hp Doentes com DRGE infecção Hp Doentes com atrofia metaplasia intestinal ou displasia gástrica Doentes com história familiar de cancro do estômago D PROSPECTIVA Novos compostos estão presentemente a ser avaliados para o tratamento da infecção Hp incluindo macrólidos diferentes da Claritromicina por ex Azitromicina e Roxitromicina O Nitazoxamide é um composto que partilha muitas propriedades dos nitroimidazóis É bem tolerado e não induz resistências Os resultados preliminares com este composto são muito promissores Os Ketolidos são derivados do grupo dos macrólidos Alguns deles são activos contra estirpes de Hp resistentes aos macrólidos Aguardam se ensaios terapêuticos com estes fármacos Drogas baseadas na Genómica Conhecida a sequência genómica de algumas estirpes de Hp abriu se uma via importante de pesquisa de agentes activos contra certas funções vitais desta bactéria Estamos ainda no início de uma nova era terapêutica neste domínio 126 ESTÔMAGO E DUODENO Infecção pelo Helicobacter Pylori Vacina O desenvolvimento de uma vacina que confira imunidade duradoura contra o Hp e cure a infecção estabelecida é uma das grandes linhas de investigação actual Já foram testados alguns protótipos em animais e iniciou se um ensaio experimental no homem Aguardam se os resultados 127 Doenças do Aparelho Digestivo REFERÊNCIAS Hunt RH Tytgat GNJ Eds Helicobacter pylori Basic Mechanisms to Clinical Cure Kluwer Academic Publishers 1994 Moran AP O Morain CA Eds Pathogenesis and host response in Helicobacter pylori infections Normed Verlag 1997 Lee A Mégraud D Eds Helicobacter pylori techniques for clinical diagnosis basic research W B Saunders Co 1996 Graham DY Genta RM Dixon MF Eds Gastritis Lippincott Williams Wilkins 1999 Conférence de consensus Helicobacter Pylori Révision 1999 Hepato Gastro 1999 6 suppl 5 18 Soares J Carneiro F Cotter J et al Prevalência da infecção 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evoluir para um quadro de gastrite crónica activa sendo este o desenvolvimento mais comum I GASTRITE AGUDA A colonização do estômago pelo Hp não ocasiona sintomas na maioria dos doentes infectados No entanto nesta fase aguda podem surgir queixas que se iniciam 1 7 dias após a infecção e usualmente desaparecem 10 12 dias pós infecção Os sintomas mais usuais são dor epigástrica ligeira ou moderada vómitos flatulência anorexia e mal estar O exame endoscópico revela habitualmente eritema discreto ou mucosa congestionada com pregas túrgidas e ocasionalmente erosões no antro Raramente são identificadas úlceras ou lesões fungóides lembrando o carcinoma ou o linfoma Outra característica biológica desta infecção aguda pelo Hp é a indução de um quadro de hipocloridria ou mesmo de acloridria que pode persistir durante dias ou meses Não se encontra ainda cabalmente esclarecido este fenómeno Poderá resultar de efeitos directos ou indirectos de toxinas bacterianas nas células parietais designadamente da proteína AIF2 que tem uma acção inibidora de acidez ou de ácidos gordos produzidos pelo Hp Provavelmente citocinas produzidas localmente pela mucosa gástrica nomeadamente o TNF α e a IL 1 interviriam igualmente na frenação da cloridria A infecção é adquirida por via oral e após ingestão do microorganismo este penetra através da camada viscosa de muco e multiplica se nas proximidades da membrana apical das células epiteliais da superfície da mucosa gástrica Uma fracção dos microorganismos aderem ao epitélio ou penetram através dos interstícios inter epiteliais O epitélio responde à agressão com depleção da mucina exfoliação celular e alterações regenerativas sinciciais e inicia se um processo de infiltração da lamina propria e do epitélio superficial por polimorfonucleares e também por monócitos macrófagos Os factores responsáveis por esta reacção epitelial e inflamatória são de origem bacteriana e do hospedeiro como já foi descrito na abordagem do tema Infecção pelo Helicobacter pylori A fase aguda da gastrite por Hp é de curta duração Numa pequena fracção de doentes infectados a reacção do hospedeiro consegue eliminar os agentes bacterianos com resolução completa do processo Na maioria dos casos no entanto a resposta imunitária natural falha na eliminação da infecção e verifica se nas 3 ou 3 semanas seguintes a acumulação gradual de células inflamatórias crónicas que iniciam uma resposta imunitária específica Em consequência desta evolução a gastrite aguada 133 Doenças do Aparelho Digestivo neutrofílica transforma se numa gastrite crónica activa Á semelhança do que acontece com outras infecções bacterianas as primeiras imunoglobulinas a aparecer são as imunoglobulinas da classe M detectadas no soro cerca de 14 dias após a infecção e que persistem durante várias semanas A nível da mucosa gástrica detectam se nesta fase inicial da infecção por immunoblot as imunoglobulinas IgA e IgM As imunoglobulinas IgG detectam se no soro bastante mais tarde após um declínio substancial nas IgM Níveis séricos elevados dos anticorpos IgG persistem até que a infecção seja erradicada ou espontaneamente eliminada II GASTRITE CRÓNICA ACTIVA a Histologia e Patogénese As principais características histológicas da gastrite crónica incluem a degenerescência do epitélio de superfície a hiperplasia das criptas a hiperémia e edema da lamina propria a infiltração por neutrófilos e células inflamatórias crónicas a atrofia e a metaplasia intestinal 1 Degenerência epitelial superficial Caracteriza se por Aumento da exfoliação celular Diminuição do volume citoplasmático Depleção da mucina com ou sem vacuolização Perda focal de células microerosões em casos severos Actividade regenerativa do epitélio com formação de gomos de células ou aumento da actividade mitótica Endoscopicamente as denominadas erosões completas são Hp positivas em 99 dos doentes aceitando se actualmente que são uma sequela da gastrite antral pelo Hp Os fenómenos de degenerescência epitelial resultam muito provavelmente do efeito directo tóxico de produtos bacterianos nas células epiteliais citotoxinas urease e amónia acetaldeido fosfolipases e outros mediadores 2 Hiperplasia das criptas É uma resposta compensatória à exfoliação celular no epitélio de superfície Consiste no alongamento e tortuosidade das criptas com núcleos hipercromáticos aumento da actividade mitótica ao longo da cripta imaturidade celular no topo superior da cripta A hiperplasia das criptas na infecção Hp ainda que não tão pronunciada como a observada na gastrite química bilis AINEs é uma evidência morfológica do aumento do turnover celular epitelial 3 Hiperémia e edema da lámina própria 134 ESTÔMAGO E DUODENO Gastrite O edema e a congestão podem ser sinais histológicos salientes na gastrite por Hp sobretudo nos casos mais activos É hoje aceite que o Hp promove a desgranulação dos mastócitos e exerce um efeito directo na permeabilidade capilar às proteínas plasmáticas 4 Infiltração por neutrófilos É um achado proeminente na gastrite aguda sendo também comum nos quadros de gastrite crónica activa Os polimorfonucleares concentram se em torno do fundo das criptas mas infiltram também a lamina propria e o epitélio superficial Desaparecem rapidamente com a terapêutica de erradicação do Hp A infiltração por leucócitos é estimulada por factores bacterianos e por quimocinas produzidas por várias células incluindo o epitélio gástrico A activação dos neutrófilos e de macrófagos induz a libertação de ROMs reactive oxygen metabolites um dos principais factores da agressão tissular O stress oxidativo da agressão por ROMs está intimamente ligado à carcinogénese não tendo no entanto um papel exclusivo 5 Inflamação crónica A infiltração celular crónica por linfócitos plasmócitos eosinófilos e mastócitos é um achado proeminente da gastrite crónica por Hp se bem que não seja específico Na gastrite associada ao Hp a resposta inicial traduz se no aparecimento de macrófagos e mastócitos as chamadas células de alarme como reacção à entrada de produtos bacterianos e de antigénios na lamina própria Os mastócitos libertam mediadores vasoactivos incluindo a histamina PAP TNF α endotelinas e leucotrienos O leucotrieno C4 reduz acentuadamente o fluxo sanguíneo na mucosa tornando a mais vulnerável à agressão cloridro péptica A sequência de eventos subsequentes encontra se sumariada no tema Infecção pelo Helicobacter pylori 6 Atrofia A atrofia é a perda de tecido glandular que pode resultar de processos erosivos ou ulcerativos da mucosa ou de um processo inflamatório prolongado A prevalência e severidade da atrofia nos doentes com gastrite crónica aumenta com a idade Este evento não é consequência da idade per se A duração da infecção Hp e a sua severidade são factores predominantes no desenvolvimento da atrofia Os fenómenos da atrofia seriam consequência de uma acção directa bacteriana ou da resposta inflamatória à infecção Hp A destruição celular pode ser causada por citotoxinas e pela amónia ou possivelmente também por proteases e ROMs libertados por neutrófilos e outras células inflamatórias Uma outra causa potencial é a destruição glandular por mecanismos de autoimunidade A prevalência de microorganismos detectáveis no exame histológico vai diminuindo progressivamente com o aumento da atrofia glandular Vários possíveis mecanismos podem explicar este fenómeno 1 O Hp coloniza somente o epitélio gástrico porque 135 Doenças do Aparelho Digestivo são as únicas células que dispoêm de receptores para as adesinas do Hp as áreas de metaplasia intestinal usualmente presentes em estômagos com atrofia não têm esses receptores 2 Glicoproteinas ácidas especialmente sulfomucinas segregadas pelo epitélio metaplásico constituem um meio hostil à colonização pelo Hp 3 A hipocloridria que resulta da perda de células parietais é inimiga do Hp Dos vários mecanismos propostos a metaplasia intestinal é considerada o principal factor determinante da perda espontânea do Hp 7 Metaplasia intestinal A metaplasia intestinal é um achado frequente na gastrite crónica de qualquer etiologia e aumenta de prevalência com a idade e a duração da gastrite A aquisição de células caliciformes é a marca da metaplasia intestinal bem evidenciada pela técnica de coloração com azul de alciano PAS a pH 2 5 Descrevem se três tipos de metaplasia intestinal tipo I ou metaplasia intestinal completa lembrando a mucosa do intestino delgado tipo II ou metaplasia incompleta com células caliciformes contendo sialomucinas e tipo III também chamada metaplasia incompleta tipo cólico caracterizada por criptas alongadas tortuosas e ramificadas tapetadas por células caliciformes contendo sobretudo sulfomucinas Vários estudos evidenciaram que a metaplasia intestinal é mais frequentemente encontrada em doentes Hp positivos apesar da tendência para rarefacção ou perda bacteriana na metaplasia extensa A prevalência de metaplasia intestinal é mais elevada no antro do que no corpo nos indivíduos infectados sendo também mais frequente na úlcera gástrica do que na úlcera duodenal ou dispepsia funcional A metaplasia de tipo I é a mais prevalente na gastrite por Hp Parece existir sinergia entre o Hp e o refluxo biliar no desenvolvimento de metaplasia intestinal Embora a hipótese mais dominante defenda que a metaplasia intestinal é o resultado da exposição a substâncias mutagénicas em meio hipoclorídrico é possível que represente um fenómeno regenerativo após agressão da mucosa Dado que o Hp não adere ao epitélio metaplásico é possível conjecturar que a metaplasia é um mecanismo de defesa contra a infecção As sulfomucinas são mais resistentes à degradação por enzimas bacterianos e poderiam manter a eficácia da barreia mucosa É razoável admitir que o desenvolvimento de metaplasia de tipo I ou II representa uma alteração regenerativa e de adaptação à infecção Hp enquanto que o tipo III pode representar uma adaptação à proliferação bacteriana Contrariamente à concepção tradicional segundo a qual a metaplasia intestinal tipo III está ligada histogeneticamente à displasia e ao carcinoma é possível segundo Dixon e outros autores que essa metaplasia represente uma adaptação epitelial que ocorre paralelamente á acumulação de factores carcinogénicos Poderia então ser considerada um indicador de risco aumentado de cancro sem ser em si mesma um precursor pré maligno directo No entanto há evidência indiscutível que aponta para uma maior correlação entre a 136 ESTÔMAGO E DUODENO Gastrite metaplasia de tipo III e o carcinoma gástrico do que nas outras formas de metaplasia Na metaplasia de tipo III o risco de cancro seria 2 7 5 8 vezes maior do que nas situações de metaplasia de tipo I ou tipo II Por isso nas populações de alto risco de cancro recomenda se a obtenção de biópsias para identificar a metaplasia intestinal de tipo III que é mais frequente na grande curvatura do antro b Diagnóstico O diagnóstico da gastrite crónica por infecção Hp é exclusivamente histológico O exame endoscópico não caracteriza de forma rigorosa esta entidade De facto não há correlação entre os achados histológicos e endoscópicos Uma avaliação correcta do quadro de gastrite crónica exige a satisfação das seguintes recomendações 1 Obtenção de cinco biópsias duas no antro a cerca de 2 3 cm do canal pilórico sendo uma da pequena curvatura e outra de grande curvatura duas no corpo a cerca de 8 cm do cardia sendo uma colhida na parede anterior e outra na parede posterior e uma quinta na incisura angularis onde se localizam de forma consistente os graus máximos de atrofia e metaplasia intestinal 2 As biópsias do antro corpo e incisura angularis devem ser separadamente identificadas 3 É essencial informar o anatomopatologista sobre os achados endoscópicos a história clínica e os locais das biópsias 4 São necessárias colorações especiais para detecção do Hp e da metaplasia intestinal 5 Deve ser avaliada pelo anatomopatologista a presença ou ausência de Hp a inflamação crónica a actividade dos neutrófilos polimorfonucleares a atrofia glandular e a metaplasia intestinal Quando presente cada um destes parâmetros deve ser graduado numa escala de ligeiro moderado ou marcado 6 Outras características histológicas que devem ser analisadas lesão do epitélio de superfície depleção de muco e erosões foliculos linfóides encontrados em quase 100 das gastrites associadas ao Hp hiperplasia das criptas metaplasia pseudo pilórica 7 Relativamente à topografia da gastrite crónica importa avaliar e categorizar o padrão de distribuição A maioria dos casos evidenciam inflamação crónica mais ou menos difusa mas em certos casos o processo inflamatório atinge mais o antro do que o corpo ou vice versa Por outro lado os padrões de atrofia e de metaplasia intestinal se presentes devem ser catalogados de multifocais ou difusos 137 Doenças do Aparelho Digestivo c Tratamento A gastrite crónica activa da infecção Hp permanece assintomática na maioria dos indivíduos infectados Não existe correlação nem provavelmente ligação entre a presença e a severidade do processo lesional e as queixas clínicas eventualmente referidas pelo doente A úlcera péptica desenvolve se em cerca de um em seis indivíduos infectados A displasia gástrica o adenocarcinoma e o linfoma tipo MALT são eventuais sequelas da infecção no entanto muito mais raras As lesões de gastrite crónica activa sem atrofia nem metaplasia intestinal podem reverter após terapêutica de erradicação bem sucedida No entanto não existem dados conclusivos quanto à reversibilidade das lesões de metaplasia intestinal e da atrofia os dois mais prevalentes precursores do carcinoma tipo intestinal Tendo em conta estes considerandos é entendimento actual que o rastreio populacional utilizando testes serológicos tendo em vista a detecção do Hp e seu tratamento é uma medida injustificada no plano científico e económico No plano individual pode admitir se o rastreio da infecção Hp e seu tratamento após análise de alguns factores designadamente a história familiar de cancro a história pessoal a idade a ansiedade do doente e a existência de queixas dispépticas funcionais refractárias à terapêutica convencional B OUTRAS GASTRITES INFECCIOSAS O Helicobacter pylori é o agente etiológico da grande maioria das gastrites infecciosas no mundo Outros microorganismos podem no entanto induzir uma infecção na mucosa gástrica I INFECÇÕES VIRAIS Os comuns enterovirus e rotavirus provavelmente não infectam a mucosa gástrica O vírus do Herpes pode induzir quadros de gastrite em doentes com a sindrome da imunodeficiência adquirida No entanto a única infecção do estômago com características histológicas distintas é a induzida pelo citomegalovirus CMV Encontra se evidência da infecção CMV em 40 100 de adultos em várias populações A prevalência correlaciona se directamente com a situação socio económica e com hábitos sexuais As infecções agudas são frequentemente assintomáticas Uma vez adquirida a infecção a evolução é de latência ao longo da vida sendo a reactivação do vírus e o desenvolvimento de sintomas mais frequentemente observados em doentes com alteração da imunidade Macroscopicamente as hemorragias intramucosas erosões e ulcerações superficiais caracterizam a agressão da mucosa gástrica pelo CMV A identificação das células citomegálicas é evidência inequívoca de infecção tissular Estas células são usualmente 138 ESTÔMAGO E DUODENO Gastrite grandes 25 35 μm e contêm uma inclusão nuclear proeminente e basofílica frequentemente rodeada de um halo claro efeito de olho de boi Estas células estão sempre associadas com o antigénio CMV ou com o CMV DNA A gastrite por CMV encontra se quase sempre associada a infecções por este agente noutras zonas do tracto gastrointestinal mais comummente o esófago e o duodeno Os doentes com sida apresentam frequentemente esta infecção quando a contagem dos CD4 cai abaixo de 100 mm3 A infecção por CMV também pode ocorrer após transplante de medula rim ou coração Por vezes ocorre associação com corticoterápia No adulto a doença sintomática traduz se por dor epigástrica náuseas vómitos e febre Sucedem por vezes complicações hemorragia obstrução piloro bulbar e perfuração gástrica O exame endoscópico pode revelar se normal ou evidenciar achados sugestivos mas não diagnósticos eritema hemorragia sub epiteliais erosões e ulcerações dispersas O diagnóstico da gastrite por CMV baseia se fundamentalmente nos dados do estudo histológico das biópsias ao detectar as células citomegálicas típicas sobretudo utilizando a coloração de Genta Em caso de necessidade devem utilizar se técnicas mais sofisticadas imunofluorescência hibridização in situ cultura PCR A gastrite por CMV no contexto de um quadro de deficiência imunitária requer frequentemente tratamento O Ganciclovir e o Foscarnet são os fármacos utilizados II INFECÇÕES BACTERIANAS Várias bactérias podem desenvolver se no estômago particularmente em doentes com profunda hipocloridria por gastrectomia parcial gastrite atrófica ou terapêutica prolongada com IBP ou inibidores H2 Os microorganismos detectados são os que usualmente habitam na cavidade oral e raramente induzem processos de gastrite ou infecção clinicamente aparente salvo em determinadas circunstâncias isquémia imunodepressão Outras bactérias Micobactérias e Treponema pallidum infectam o estômago durante o decurso de infecções sistémicas induzindo lesões peculiares da mucosa gástrica Gastrite fleimonosa É uma gastrite aguda supurada causada por bactérias piogénicas É uma situação clinicamente rara mas extremamente perigosa Caracteriza se pela presença de extensas áreas de necrose purulenta envolvendo toda a espessura da parede gástrica Exige terapêutica de emergência sendo frequentemente necessária a gastrectomia A mortalidade é elevada Infecção gástrica por Micobactérias 139 Doenças do Aparelho Digestivo Em doentes com tuberculose disseminada podem detectar se na mucosa gástrica granulomas necrosados idênticos aos encontrados noutras regiões do organismo A tuberculose primária do estômago é rara Nos doentes com sida o estômago pode ser infectado pelo Mycobacterium avium Sífilis gástrica A gastrite sifilítica é a infecção do estômago pelo Treponema pallidum Usualmente é diagnosticada quando há lesões gástricas da mucosa num doente com evidência serológica de sífilis activa evidenciando se o T pallidum no estudo histológico Dois tipos de lesões podem ocorrer no estômago gastrite difusa com variantes típicas da fase secundária da doença e lesões infiltrativas ou massas gástricas mimetizando o carcinoma características da fase terciária da sífilis A maioria dos doentes com envolvimento gástrico na sífilis secundária são usualmente assintomáticos Quando existem sintomas são inespecíficos epigastralgias vómitos e perda de peso A apresentação clínica de lesões gástricas da sífilis terciária lembra a do carcinoma gástrico O diagnóstico envolve o estudo serológico convencional e o exame histológico das biópsias gástricas com informação explícita ao anatomopatologista da hipótese diagnóstica no sentido de serem aplicadas técnicas especiais de identificação do T pallidum Nas formas terciárias de sífilis gástrica este organismo usualmente não é detectado Se a serologia é positiva e as biópsias não confirmam malignidade justifica se um tratamento de 8 semanas com penicilina II INFECÇÕES FÚNGICAS E PARASITÁRIAS A infecção do estômago por Candida encontra se virtualmente limitada à colonização de úlceras ou de erosões preexistentes O Histoplasma capsulatum pode invadir a mucosa gástrica ainda que raramente durante um processo de histoplasmose O estômago não é a sede preferida para infecções parasitárias Contudo protozoários oportunistas e o nemátodo strongyloides stercoralis podem raramente infectar a mucosa gástrica de doentes imunodeprimidos ou que apresentam quadros severos de gastrite atrófica e metaplasia intestinal extensa 140 ESTÔMAGO E DUODENO Gastrite 2 GASTRITE AUTO IMUNE a Definição A gastrite auto imune é um tipo de gastrite crónica atrófica que atinge o corpo e a zona fúndica sendo caracterizada por uma atrofia severa e difusa das glândulas ácidopépticas com acloridria Associa se usualmente a anticorpos anti células parietais a anticorpos anti factor intrínseco e a deficiência deste factor com ou sem anemia perniciosa A gastrite auto imune difere da gastrite atrófica severa do Helicobacter pylori pela ausência de colonização do Hp pela falta de células parietais maduras e por apresentar um infiltrado monomórfico de células linfóides Contudo podem existir padrões de transição entre a gastrite atrófica multifocal típica da infecção Hp e a atrofia difusa da gastrite auto imune b Patogénese A célula parietal é o principal alvo da doença Esta célula possui pelo menos três auto antigénios factor intrínseco FI citoplasmático microssómico canalicular e antigénios de membrana Na anemia perniciosa AP são detectados anticorpos contra estes três tipos de antigénios enquanto que na gastrite auto imune sem AP só têm sido consistemtente detectados anticorpos anti parietais contra os auto antigénios citoplasmáticos Há dois tipo de anticorpos anti FI tipo I que bloqueia o local de ligação do complexo FI cobalamina impedindo assim a absorção da vit B12 e o tipo II que pode impedir o acoplamento do complexo FI cobalamina ao local usual de ligação no íleo A prevalência do anticorpo tipo I é de 31 67 ocorrendo menos frequentemente o anticorpo tipo II se bem que estudos recentes com ELISA apontem para prevalências mais elevadas Os anticorpos séricos anti FI são principalmente imunoglobulinas IgG Nos doentes com AP os tipos I e II encontram se com mais frequência no suco gástrico do que no soro Estes anticorpos encontram se sobretudo nas formas avançadas de gastrite auto imune São raramente detectados em doentes com gastrite auto imune moderada ou sem evidência de má absorção da vit B12 Os principais auto antigénios das células parietais são as sub unidades α e β da bomba de protões H K adenosina trifosfatase localizadas no sistema canalicular Nos doentes com AP detectam se no soro pelo método ELISA anticorpos anti células parietais em cerca de 93 dos casos Nos doentes com gastrite crónica atrófica sem AP essa percentagem situa se entre 30 60 Estes anticorpos podem ser detectados também no suco gástrico Desconhece se o papel destes auto anticorpos na génese da gastrite auto imune Sabe se que o seu titulo declina à medida que desaparecem as células parietais 141 Doenças do Aparelho Digestivo Anticorpos anti células parietais podem ser detectados em endocrinopatias auto imunes designadamente na tiroidite de Hashimoto tirotoxicose mixedema e hipotiroidismo Por outro lado anticorpos anti tiroideus são detectados em mais de metade dos doentes com AP Também têm sido detectados anticorpos anti células parietais na doença de Addison na diabetes mellitus no hipoparatiroidismo no vitiligo na dermatite herpetiforme na sindrome de Sjögren e na artrite reumatóide A prevalência de gastrite auto imune parece estar aumentada nestas doenças Na patogénese da gastrite auto imune interviriam também segundo alguns autores factores de ordem genética De facto análises genéticas evidenciaram que o fenótipo A de gastrite presente em doentes com AP e seus familiares é transmitido por um único gene dominante Há dados que também sugerem uma ligação patogénica entre a infecção Hp e a gastrite auto imune De facto na maioria dos casos de doentes com este tipo de gastrite detectam se anticorpos circulantes anti Hp Pensa se actualmente que é muito possível a participação da infecção Hp nos estádios iniciais da gastrite auto imune A resposta inflamatória iniciada pela infecção Hp destruiria as células parietais e determinaria a libertação de antigénios dessas células os quais em indivíduos geneticamente predispostos induziriam uma resposta auto imune c Histopatologia A principal característica histopatológica da gastrite auto imune é o envolvimento difuso da mucosa do corpo e da zona fúndica por gastrite crónica atrófica com metaplasia intestinal mínima e um antro gástrico normal Este é o padrão típico da fase avançada da doença associada a AP Nos estádios iniciais no entanto pode ser difícil a distinção com a gastrite atrófica multifocal da infecção Hp Reconhecem se actualmente três etapas no processo de desenvolvimento da gastrite auto imune 1 fase inicial 2 fase florida e 3 fase final 1 Fase inicial É caracterizada por Infiltração densa de toda a lamina propria por células mononucleares frequentemente com eosinófilos e alguns mastócitos A infiltração é difusa ou multifocal Destruição parcial de glândulas acido pépticas por infiltração linfocitária agressiva Metaplasia pseudo pilórica substituindo parcialmente as glândulas perdidas Alterações hipertróficas das células parietais residuais Presença nalguns casos de colonização Hp focal com escassa actividade 2 Fase florida É caracterizada por Extensa ou subtotal obliteração e atrofia das glândulas fúndicas Infiltração difusa da lamina propria por células mononucleares a maioria linfócitos Normal ou reduzida espessura da mucosa com um relativo incremento do com 142 ESTÔMAGO E DUODENO Gastrite ponente foveolar Extensa hiperplasia das células do colo glandular combinada com metaplasia pilórica e metaplasia intestinal 3 Fase final É caracterizada por Grande redução na espessura da mucosa Hiperplasia foveolar com alongamento e alterações quísticas das criptas com ou sem pólipos hiperplásicos Não se detectam células parietais e principais virtualmente desaparecem todas as glândulas ácido pépticas ou sofreram metaplasia pilórica pseudo pilórica pancreática ou intestinal O infiltrado inflamatório encontra se muito reduzido ou ausente embora ainda possam existir alguns agregados ou foliculos linfóides dispersos A muscularis mucosae torna se três a quatro vezes mais espessa do que o normal d Aspectos Clinicopatológicos A maioria das manifestações clínicas da gastrite auto imune resultam da perda das células parietais e principais da mucosa oxíntica e só se tornam aparentes nas fases florida e final da doença Os principais aspectos clínicos são 1 Acloridria Dado que esta pode ocorrer durante a fase inicial da doença com células parietais ainda funcionantes postula se um possível papel directo de anticorpos anti bomba de protões 2 Hipergastrinémia Os doentes com atrofia fúndica e acloridria exibem níveis muito elevados de gastrinémia basal e pós prandial se a mucosa antral está intacta Em séries publicadas de famílias com AP a sensibilidade de gastrinémias elevadas 100 p mol L para o diagnóstico de gastrite auto imune severa foi de 82 6 e a especificidade de 97 3 3 Perda de Pepsina e Pepsinogéneos A lesão das células principais ou pépticas induz uma redução da actividade da pepsina no suco gástrico e dos pepsinogéneos no sangue O achado de um baixo nível do pepsinogéneo I 20 ng ml tem uma sensibilidade de 96 2 e uma especificidade de 97 na detecção de atrofia da zona fúndica sendo por isso útil no rastreio de indivíduos com gastrite auto imune 4 Anemia Numa proporção significativa de doentes com gastrite auto imune desenvolvem se quadros de anemia ferropénica ou de AP A acloridria parece ser o maior factor na patogénese da anemia por carência de ferro porque o ácido clorídrico é importante na absorção deste oligoelemento A AP associa se usualmente a um quadro histológico tipico das fases avançadas da gastrite Contudo a gastrite crónica severa não se associa necessariamente a AP Nesta situação a 143 Doenças do Aparelho Digestivo anemia megaloblástica é frequentemente severa e o diagnóstico é baseado no achado de acloridria quer basal ou pós estimulação níveis baixos de cobalamina no soro 100 pg ml e um teste de Schilling anormal que é corrigido pela adição de FI A anemia responde cabalmente ao tratamento parenteral com vit B12 5 Risco aumentado de cancro gástrico Os tumores gástricos associados à gastrite auto imune são pólipos hiperplásicos ou adenomatosos carcinomas linfomas malignos e tumores endócrinos Os pólipos são detectados em 20 40 dos doentes com AP Frequentemente são sésseis e múltiplos Histologicamente a maioria deles são hiperplásicos mas alguns contêm focos displásicos A anemia perniciosa é uma doença rara com uma prevalência inferior a 1 mesmo em doentes com idade superior a 65 anos em países de alta incidência Embora o risco de malignização gástrica em doentes com AP seja mais elevado do que na população global essa pequena população de doentes com AP não contribui de forma significativa para a incidência global de cancro gástrico 3 GASTRITE LINFOCÍTICA A gastrite linfócitica é uma entidade histopatológica caracterizada por densa infiltração do epitélio gástrico por linfócitos T a maioria do tipo CD8 Este infiltrado atinge sempre o corpo gástrico e o antro sendo aqui menos intenso e frequentemente multifocal Esta infiltração celular pode estender se ao duodeno A densidade linfocítica contrasta com outros tipos de gastrite onde o número de linfócitos é geralmente baixo raramente excedendo 10 das células do epitélio de superfície Vários níveis foram propostos para inclusão de um determinado caso na categoria de gastrite linfocítica esses números variam entre 20 a 30 linfócitos por 100 células epiteliais A lamina propria está envolvida no processo inflamatório e contem linfócitos CD8 e CD4 em proporções equivalentes e raras células B e plasmócitos A gastrite linfócitica é uma entidade rara com variável distribuição geográfica Na Europa representa 1 8 4 55 das doenças gástricas não neoplásicas Pode surgir na infância mas é sobretudo um processo que atinge o adulto idoso sem predomínio de sexo Nos países europeus este tipo de gastrite apresenta se endoscopicamente na maioria dos casos sob a forma de pregas engrossadas com erosões aftóides usualmente denominada de gastrite varioliforme Esta relação é clara no que respeita às formas de gastrite linfocítica que atingem o corpo e a zona fúndica mas já não existe correlação quando a gastrite varioliforme atinge exclusivamente o antro Neste caso não existe usualmente gastrite linfocítica mas sim gastrite crónica ou reactiva A doença celíaca pode manifestar se no estômago sob a forma de gastrite linfocítica 144 ESTÔMAGO E DUODENO Gastrite Também tem sido reportado que este tipo de gastrite se associa à doença de Ménétrier Há controvérsia neste ponto Ao contrário da gastrite crónica do Hp a gastrite linfocítica pode originar um quadro sintomático severo com dor anorexia e perda de peso sugerindo por vezes um processo maligno Nalguns casos ocorre uma gastroenteropatia exsudativa originando edema e hipoproteinémia Embora possa ocorrer cura espontânea o processo assume usualmente uma feição crónica Os tratamentos mais positivos têm sido obtidos com inibidores da bomba de protões A etiopatogenia da gastrite linfocítica é ainda obscura Processo alérgico Reacção imune contra antigénios luminais gluten Efeito da infecção Hp 4 GASTRITE GRANULOMATOSA No quadro seguinte indicam se as principais condições que podem originar granulomas na mucosa gástrica POSSÍVEIS CAUSAS DE GRANULOMAS NA MUCOSA GÁSTRICA CAUSA INFECCIOSA Bacteriana Tuberculose Sífilis Doença de Whipple Helicobacter pylori Fúngica Histoplasmose Parasitária Anisakiasis Estrongiloidíase CORPOS ESTRANHOS TUMORES Carcinoma Linfoma Granuloma de plasmócitos DOENÇA GRANULOMATOSA DE ETIOLOGIA DESCONHECIDA Vasculite de causa imune Granulomatose de Wegener Doença de Crohn Sarcoidose Gastrite granulomatosa isolada Suturas Alimentos Xantogranuloma Embora a identificação de um granuloma na mucosa gástrica seja usualmente fácil é por vezes muito difícil ou mesmo impossível definir a etiologia do granuloma De acordo com Genta o seguinte algoritmo pode auxiliar na abordagem diagnóstica dos granulomas da mucosa gástrica 145 Doenças do Aparelho Digestivo GRANULOMA CASEIFICADO Coloração para BK e fungos Tuberculose PCR para BK NÃO CASEIFICADO SEM CONTEÚDO CONTEÚDO IDENTIFICADO Sarcóide Sutura Crohn Alimentos isolado Outros corpos estranhos Gastrite granulomatosa Histoplasmose Avaliação da mucosa circundante para Gastrite Evidência de infecção Neoplasia Obter história clínica 5 GASTRITE GASTROPATIA REACTIVA A gastrite ou gastropatia reactiva é uma das lesões mais comuns do estômago no entanto ainda não correctamente valorizada Porque as células inflamatórias são usualmente um componente menor do processo histológico alguns autores preferem designar esta entidade de gastropatia reactiva O padrão histológico da gastrite reactiva foi descrito pela primeira vez no estômago operado de gastrectomia parcial por úlcera sendo explicado pela ocorrência de refluxo duodenogástrico No entanto apurou se entretanto que outras causas podem induzir um padrão histológico similar 146 ESTÔMAGO E DUODENO Gastrite Histopatologia As características histopatológicas mais distintivas da gastrite ou gastropatia reactiva são Depleção da mucina do epitélio de superfície e das criptas Hiperplasia foveolar conferindo à mucosa uma aparência viliforme Núcleos proeminentes hipercromáticos que ocupam grande parte das células A lesão epitelial pode progredir para erosões ou úlceras Edema e vasodilatação na lamina propria consequência provável da libertação de histamina Hiperplasia fibromuscular fibras lisas Pobreza de células inflamatórias daí a designação de gastropatia Etiologia As condições que podem evidenciar alterações de gastropatia reactiva são Refluxo duodenogástrico Consumo de aspirina e AINEs Álcool Distúrbios vasculares choque isquémia stress Radio e quimioterápia Causa idiopática O refluxo duodenogástrico e o consumo de AINEs são as causas mais frequentes Refluxo duodenogástrico Os ácidos biliares e os componentes do suco pancreático sobretudo a tripsina podem causar lesões da mucosa gástrica com características histopatológicas de gastrite reactiva ou química Existe uma relação entre a concentração dos ácidos biliares no estômago a cinética celular e a hiperplasia das criptas O quadro histológico de refluxo duodenogástrico não se correlaciona com achados clínico endoscópicos No doente pós gastrectomizado a sindrome da gastrite por refluxo biliar é caracterizada por dispepsia pós prandial náuseas e vómitos Há uma correlação muito fraca entre estes sintomas subjectivos os achados endoscópicos a severidade das alterações histológicas e a quantidade de ácidos biliares no coto gástrico Aspirina e AINEs A utilização crónica destes fármacos pode induzir lesões de gastropatia reactiva eventualmente complicadas de erosões ou úlceras que podem sangrar ou perfu 147 Doenças do Aparelho Digestivo rar Tem sido estimado que nos doentes que consomem cronicamente AINEs as erosões gástricas surgem em 40 50 dos casos enquanto que as úlceras pépticas se desenvolvem em mais 15 20 Os doentes com consumo crónico dos AINEs tradicionais têm um risco 4 vezes maior de desenvolverem uma úlcera gástrica 2 5 vezes maior de terem uma hemorragia digestiva alta e ainda um maior risco de morte por estas complicações A incidência destas complicações é maior no doente idoso no sexo feminino no doente debilitado nos que apresentam história prévia de diátese ulcerosa e nos doentes que tomam anticoagulantes ou corticóides em dose elevada No doente que consome regularmente aspirina ou AINEs anti COX1 a gastropatia reactiva é detectada em 10 45 dos doentes Estas alterações representariam um processo de adaptação gástrica aos efeitos lesivos destes fármacos na mucosa superficial Como veremos noutro capitulo ver Úlcera péptica a patofisiologia das lesões gástricas por AINEs é complexa resultando da acção de efeitos locais e sistémicos 6 GASTROPATIAS VASCULARES As gastropatias vasculares são caracterizadas por anomalias dos vasos da mucosa gástrica com escassa ou nula inflamação As mais importantes gastropatias vasculares são as ectasias antrais watermelon stomach syndrome e a gastropatia hipertensiva portal A ECTASIAS VASCULARES ANTRAIS ESTÔMAGO em melancia Esta sindrome ocorre mais frequentemente no sexo feminino e no doente idoso A apresentação clinica consiste em hemorragias ocultas 80 90 melena 8 e hematemeses 3 Cerca de 60 dos doentes requerem transfusão de sangue A gastrite atrófica a acloridria a hipergastrinémia e a anemia perniciosa associam se frequentemente a esta sindrome Também tem sido descrita a associação desta sindrome de ectasias vasculares antrais com doenças auto imunes e do tecido conectivo É controversa a relação desta sindrome com a doença hepática Segundo alguns trabalhos 18 40 dos quadros endoscópicos de estômago em melancia estão associados a doença hepática crónica Alguns investigadores defendem que a sindrome do estômago em melancia em doentes com hipertensão portal é uma variante da gas 148 ESTÔMAGO E DUODENO Gastrite tropatia hipertensiva portal Outros autores no entanto assumem que se trata de duas entidades separadas e distintas com diferente patogénese se bem que possam coexistir A característica mais peculiar desta sindrome de ectasias vasculares antrais é o aspecto endoscópico Na referencia original de Jabbari et al pode ler se o aspecto endoscópico dos doentes era uniforme e notavelmente característico Observavam se pregas antrais longitudinais convergindo para o piloro contendo colunas visíveis de vasos ectasiados avermelhados e tortuosos Porque estas colunas longitudinais colectivamente lembravam os vergões da melancia Jabbaria et al designaram este quadro endoscópico de watermelon stomach Desconhece se ainda a patogénese desta sindrome Para alguns autores resultaria da contracção muscular acentuada do antro predispondo à obstrução venosa e subsequente formação de ectasias vasculares O prolapso da mucosa antral através do piloro seria igualmente factor predisponente Ainda para outros investigadores a hipergastrinémia desempenharia um papel no desencadear desta sindrome Histológicamente os quadros de ectasia vascular antral do estômago também chamados de GAVE gastric antral vascular ectasia caracterizam se pela existência de capilares muito dilatados na lamina propria a maioria deles com trombos de fibrina As células inflamatórias são escassas e existe hiperplasia fibromuscular com expansão das fibras musculares lisas da muscularis mucosae para a lamina superficial Nas formas ligeiras o tratamento marcial e eventuais transfusões controlam a situação Alguns autores propugnam a corticoterápia ou a associação estrogénios progesterona Nas formas mais graves dependentes de transfusões repetidas recorre se actualmente à terapêutica hemostática endoscópica e raramente à antrectomia B GASTROPATIA HIPERTENSIVA PORTAL Vários estudos endoscópicos reportam uma incidência de 30 40 de hemorragias com sede gástrica em doentes com hipertensão portal e varizes esofágicas A gastrite hemorrágica tem sido postulada como manifestação de hipertensão portal severa associada a hepatopatia crónica avançada Em 1985 Mc Cormack et al descreveram os achados clínicos endoscópicos e histológicos de 127 doentes com hipertensão portal 51 dos doentes tinham gastrite classificada em dois grandes grupos de acordo com a classificação endoscópica proposta por Taor et al Gastrite ligeira 149 Doenças do Aparelho Digestivo 1 Rash tipo escarlatina 2 Eritema superficial nas pregas simulando vergões 3 Padrão em mosaico com reticulado fino separando áreas de mucosa edemaciada e eritematosa lembrando pele de serpente Gastrite severa 1 Máculas vermelho cereja disseminadas 2 Gastrite hemorrágica difusa As formas endoscópicas de gastrite ligeira raramente sangram Pelo contrário as formas de gastrite severa podem complicar se de hemorragias clinicamente significativas A presença de gastropatia hipertensiva portal não se correlaciona com a severidade da hipertensão portal ou com a severidade da doença avaliada pela classificação de Child Não existe evidência de que esta gastropatia ocorra mais frequentemente em situações de hipertensão de origem cirrótica vs não cirrótica A presença de gastropatia tem sido observada mais frequentemente após escleroterápia O risco de hemorragia na gastropatia hipertensiva portal correlaciona se essencialmente com a sua severidade endoscópica Numa conferencia de consenso recente concluiu se que o padrão em mosaico que é sobretudo mais prevalente no corpo e na zona fúndica do estômago embora seja o sinal endoscópico mais fiável de gastropatia hipertensiva ligeira tem um baixo risco de hemorragia Pelo contrário as manchas vermelhas especialmente se difusas traduzem uma gastropatia severa com elevado risco de hemorragia Em contraste com o estômago em melancia as alterações histológicas da gastropatia hipertensiva portal são mais proeminentes na zona proximal do estômago do que na zona distal Além disso as alterações vasculares localizam se em vasos mais profundos a nível da submucosa pelo que as biópsias não chegam a atingir muitas vezes essas alterações As pequenas veias e os capilares apresentam graus variáveis de dilatação irregularidade e tortuosidade por vezes com espessamento da parede Para efeito de definição histológica da gastropatia hipertensiva portal o achado de dilatações capilares na mucosa superficial não tem significado uma vez que pode verificar se em indivíduos normais Tem sido ensaiada a terapêutica com propranolol na prevenção e no tratamento das complicações hemorrágicas da gastropatia hipertensiva portal Os resultados são controversos A terapêutica hemostática endoscópica também tem sido utilizada bem 150 ESTÔMAGO E DUODENO Gastrite como o TIPS shunt transjugular intra hepático porto sistémico A descompressão cirúrgica portal é eficaz na prevenção da recorrência hemorrágica segundo vários trabalhos 151 Doenças do Aparelho Digestivo REFERÊNCIAS Yardley JH Hendrix TR Gastritis duodenitis and associated ulcerative lesions In Yamada T ed Textbook of Gastroenterology J B Lippincott Co 1995 1456 1493 Weinstein WM Other Types of gastritis and 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Helicobacter pylori gastritis in gastric atrophy intestinal metaplasia and gastric neoplasia Microsc Res Tech 2000 Mar 15 48 6 313 20 Goldblum JR Inflammation and intestinal metaplasia of the gastric cardia Helicobacter pylori gastroesophageal reflux disease or both Dig Dis 2000 18 1 14 9 Price AB Classification of gastritis yesterday today and tomorrow Verh Dtsch Ges Pathol 1999 83 52 5 Tytgat GN Ulcers and gastritis Endoscopy 2000 Feb 32 2 108 17 Spechler SJ The role of gastric carditis in metaplasia and neoplasia at the gastroesophageal junction Gastroenterology 1999 Jul 117 1 218 28 Taha AS Non steroidal anti inflammatory drug gastropathy and Helicobacter pylori infection Ital J Gastroenterol Hepatol 1999 31 Supp 1 523 6 152 ESTÔMAGO E DUODENO Dispepsia SECÇÃO II ESTÔMAGO E DUODENO CAPÍTULO VII DISPEPSIA 1 Conceito 2 Epidemiologia 3 Clínica 4 Patologia 5 Abordagem do Doente Dispéptico 153 Doenças do Aparelho Digestivo ESTÔMAGO E DUODENO Dispepsia 1 CONCEITO Dispepsia é um termo de raiz grega que significa literalmente má digestão Numerosas definições de dispepsia têm sido propostas Na reunião multinacional de consenso realizada em Roma Roma II 1999 foi aceite a seguinte definição actualmente a mais consagrada Dispepsia é uma dor ou desconforto centrados no abdómen superior A dor localizada no hipocôndrio direito ou esquerdo não é considerada representativa de dispepsia Quanto ao significado de desconforto traduz a existência de uma sensação subjectiva e desagradável caracterizada por saciedade precoce enfartamento distensão ou náusea Estes sintomas dolorosos ou desconfortáveis podem ser intermitentes ou contínuos e podem estar ou não relacionadas com as refeições Entendeu se nessa reunião de consenso que o tempo de duração da dispepsia não deve entrar na sua definição Numa perspectiva etiológica os doentes com dispepsia podem ser subdivididos em três principais categorias 1 Doentes com uma causa identificada para os sintomas isto é com uma explicação estrutural ou bioquímica para as queixas dispépticas por exemplo úlcera péptica É a denominada dispepsia orgânica 2 Doentes com anomalias patofisiologicas ou microbiológicas identificadas mas de relevância clínica incerta por ex gastrite por Helicobacter pylori duodenite histologicamente definida litíase vesicular hipersensibilidade visceral dismotilidade gastroduodenal 3 Doentes sem explicação identificada para os sintomas Os doentes das categorias 2 e 3 que não evidenciam alterações estruturais ou bioquímicas relacionadas indiscutivelmente com os sintomas têm a chamada dispepsia funcional Esta designação é preferível à de dispepsia não ulcerosa uma vez que os doentes com dispepsia funcional podem apresentar sintomas não sugestivos de úlcera péptica e esta não é a única entidade a excluir nos doentes com dispepsia funcional De acordo com a reunião de consenso de Roma a dispepsia funcional define se da seguinte forma 1 Dispepsia persistente ou recorrente durante pelo menos 12 semanas que não necessitam de ser consecutivas nos últimos 12 meses e 2 Não evidência de doença orgânica incluindo o exame endoscópico que seja a explicação provável dos sintomas e 3 Não evidência de cólon irritável como causa da dispepsia 155 Doenças do Aparelho Digestivo 2 EPIDEMIOLOGIA Há consideráveis variações na estimativa de prevalência da dispepsia parcialmente explicáveis pelas definições utilizadas nos vários estudos Alguns autores incluíram a azia por exemplo nos seus rastreios de base populacional e outros não No cômputo geral estima se que 15 20 da população padece de dispepsia no decurso de um ano e essa cifra sobe para 40 se se incluir a população com azia como sintoma predominante A dispepsia compreende pelo menos 5 das consultas no ambulatório É importante sublinhar que cerca de 30 dos indivíduos com dispepsia referem também sintomas de cólon irritável A prevalência de dispepsia é similar nos sexos masculino e feminino e segundo alguns estudos tenderia a diminuir com a idade Permanece controversa a relação entre a dieta o tabagismo o álcool a utilização de AINE s e a dispepsia Em cerca de 50 dos doentes com dispepsia a avaliação clínica e os meios complementares de diagnóstico não identificam uma causa estrutural ou bioquímica para os sintomas Isto é pelo menos 50 dos doentes com dispepsia têm um quadro clínico de dispepsia funcional Segundo alguns autores essa estimativa peca por defeito Bytzer et al 1994 Há menos dados na literatura sobre a incidência da dispepsia Segundo Lock III 1998 cerca de 10 da população apresenta queixas dispépticas no decurso de 1 ano 3 CLÍNICA A Introdução Extraído do documento final da reunião de consenso de Roma apresentamos o gráfico seguinte na introdução a este capítulo sobre a apresentação clínica da dispepsia e sua interelação com outras entidades nosológicas do tracto digestivo 156 ESTÔMAGO E DUODENO Dispepsia Sintomas GI altos DRGE Sintomas GI baixos Dispepsia Cólon irritável Pós investigação Não investigada Dispepsia orgânica Dispepsia funcional Tipo inespecífico Tipo úlcera Tipo dismotilidade Decorre deste gráfico que a apresentação clínica da dispepsia depende em primeir lugar da sua natureza orgânica ou funcional Em segundo lugar podem coexistir quadros de dispepsia e de cólon irritável ou DRGE tornando mais complexo o espectro clínico O quadro clínico da dispepsia orgânica depende da causa em jogo Não vamos escalpelizar esse tópico nesta exposição sobre dispepsia Importa no entanto sublinhar quais as causas mais ou menos comuns de dispepsia orgânica que devem ser equacionadas no diagnóstico diferencial da dispepsia 157 Doenças do Aparelho Digestivo CAUSAS ORGÂNICAS DE DISPEPSIA Causas Gastrointestinais Causas comuns Úlcera péptica crónica Litíase biliar Fármacos AINE s aspirina compostos de ferro digoxina teofilina antibióticos potássio e outros Causas menos comuns ou raras Neoplasia maligna do estômago Gastroparésia diabética Isquémia mesentérica crónica Pancreatite crónica Tumor maligno do pâncreas Cirurgia gástrica Doenças do tracto digestivo baixo ex cancro do cólon Obstrução intermitente do intestino delgado Doenças infiltrativas do estômago ex Crohn sarcoidose Doença celíaca Causas não Gastrointestinais raras Dor cardíaca Distúrbios metabólicos ex urémia hiocalcémia hipotiroidismo Sindromes da parede abdominal COMENTÁRIOS A úlcera péptica está presente em cerca de 15 25 dos casos de dispepsia referida pela primeira vez Infelizmente os sintomas não permitem a distinção entre úlcera péptica e dispepsia funcional nem entre úlcera gástrica ou duodenal Está por esclarecer a origem dos sintomas dispépticos recorrentes que podem surgir após a cicatrização da úlcera e a erradicação do Helicobacter pylori O carcinoma gástrico é causa de 1 3 dos casos de dispepsia Embora os cancros avançados apresentem habitualmente sintomas de alarme que obrigam a investigação apropriada os carcinomas iniciais do estômago apresentam usualmente um quadro sintomático indistinguível nomeadamente da úlcera péptica ou da dispepsia funcional A cólica biliar da colelitíase tem características peculiares que a distinguem de outras doenças orgânicas ou da dispepsia funcional Quando não ocorre cólica biliar não existem diferenças nos padrões de dispepsia entre grupos com ou sem litíase Cerca de um terço dos doentes operados continuam a referir sintomas abdominais Desconhece se a razão da sindrome pós colecistectomia na ausência de lesão orgâ 158 ESTÔMAGO E DUODENO Dispepsia nica As doenças pancreáticas são causa rara de dispepsia nos doentes que aparecem com sintomas pela primeira vez A isquémia mesentérica crónica não é usualmente considerada enquanto não são excluídas causas mais comuns de dor abdominal perda de peso e dispepsia Em 50 dos casos de diabetes de tipo I ou II detectam se anomalias no estudo cintigráfico do esvaziamento gástrico A gastroparésia diabética traduzse por náuseas vómitos distensão dor perda de peso e saciedade precoce Este quadro pode confundir se com o da dispepsia funcional tipo dismotilidade B Clínica da Dispepsia Funcional De acordo com o consenso de Roma II a dispepsia funcional pode dividir se clinicamente em três grupos tipo úlcera tipo dismotilidade e tipo inespecífico Dispepsia funcional tipo úlcera A queixa predominante é a dor centralizada no abdómen superior A dor é bem localizada no epigastro pode ser aliviada por alimentos em mais de 25 dos casos é frequentemente aliviada por anti ácidos ou inibidores da secreção ácida ocorre frequentemente antes das refeições e por vezes acorda o doente durante o sono A dor é periódica com remissões e recidivas períodos de pelo menos 2 semanas sem dor intervalando com períodos de semanas ou meses com dor Dispepsia funcional tipo dismotilidade A dor não é o sintoma predominante mas sim o desconforto no abdómen superior O desconforto deve ser crónico e caracterizado por três ou mais dos seguintes sintomas Saciedade precoce Enfartamento pós prandial Sensação nauseosa e ou vómito recorrente Sensação de distensão na parte alta do abdómen não acompanhada de distensão visível Desconforto frequentemente agravado por alimentos Dispepsia de tipo inespecífico Quadro de dispepsia não enquadrável nos tipos anteriores Os critérios de Roma eliminaram do espectro clínico da dispepsia funcional o chamado tipo refluxo por se entender que os doentes que apresentam azia como queixa dominante devem integrar a doença do refluxo gastro esofágico Muitos deles têm 159 Doenças do Aparelho Digestivo DRGE sem esofagite mas a pH metria das 24 horas revela anomalias consonantes com DRGE nomeadamente tempos de exposição ao ácido superiores aos detectados em doentes com dispepsia funcional Como já referimos pelo menos 30 dos doentes com dispepsia funcional apresentam simultaneamente queixas de cólon irritável Apesar de se ter postulado que a dispepsia funcional não seria senão um sub tipo de cólon irritável aceita se actualmente que se trata de duas entidades distintas com base na análise dos sintomas e nas diferenças nos registos da motilidade intestinal Relativamente aos três tipos de dispepsia funcional aceites no consenso de Roma questiona se muito a sua utilidade na rotina clínica De facto e em primeiro lugar existe considerável sobreposição em termos de sintomas entre os sub tipos propostos com muitos doentes até 50 enquadráveis em mais do que uma categoria Além disso doentes com sintomas de dispepsia apresentam frequentemente sintomas compatíveis com outras entidades especialmente a sindrome do cólon irritável Em segundo lugar a patogénese dos sintomas dispépticos é multifactorial Uma anomalia numa simples função pode originar múltiplos sintomas e os vários sub tipos considerados não evidenciam em geral uma correlação estreita com a patofisiologia subjacente Em terceiro lugar os vários complexos sintomáticos dos sub grupos propostos não podem ser diferenciados com base em características fisiológicas próprias ou na resposta a agentes terapêuticos C Poder Disceiminativo da História Clínica É essencial obter uma história clínica apurada no doente dispéptico no sentido de tentar encontrar dados que propiciem uma orientação quanto à abordagem diagnóstica e terapêutica de cada caso Os aspectos específicos da história clinica de maior relevância para a prossecução desse objectivo são os seguintes Presença de sintomas de alarme Anemia ou outra evidência de hemorragia taquicardia hipotensão sangue nas fezes Dor severa ou persistente Odinofagia Disfagia Vómitos persistentes ou recorrentes Anorexia Perda de peso Primeira apresentação de dispepsia ou de alterações de sintomas em doentes com idade superior a 40 anos 160 ESTÔMAGO E DUODENO Dispepsia História prévia de úlcera péptica Ulcera péptica actual ou evidência recente de hemorragia digestiva hematemeses ou melenas Consumo de AINE s e de aspirina Outros factores de risco Consumo pesado de tabaco Abuso de álcool História familiar de úlcera péptica ou de cancro gástrico No exame físico achados de hepatomegália esplenomegália massa abdominal linfadenopatia sinais de anemia ou icterícia sopro abdominal A existência na história clínica de um ou mais destes achados implica a obrigação de prosseguir o estudo do doente nomeadamente com exame endoscópico no sentido de identificar a causa da dispepsia 4 PATOFISIOLOGIA DA DISPEPSIA FUNCIONAL No momento actual postula se que a causa da dispepsia funcional é multifactorial As principais hipóteses etiopatogénicas ou fisiopatológicas encontram se indicadas no quadro seguinte CAUSAS DA DISPEPSIA FUNCIONAL Fisiologia gástrica Disfunção motora Nocicepção Disfunção do SNC Psicológica Factores ambientais Secreção ácida Esvaziamento gástrico Percepção visceral da distensão Sensibilidade à serotonina Stress conflito agressão H pylori tabagismo A Secreção Ácida Gástrica Vários estudos examinaram a secreção ácida em doentes com dispepsia funcional Alguns autores não encontraram diferenças entre os débitos basal e pos pentagastrina em doentes dispépticos v controlos El Omar et al 1995 verificaram que o débito ácido dos doentes com dispepsia funcional se aproximava do resgistado em doentes com úlcera duodenal e se afastava do apurado no grupo de controlo após estimulação da secreção ácida com um peptídeo libertador de gastrina GRP Analisando os estudos que procuraram examinar os efeitos da medicação anti secretora nos sintomas da dispepsia funcional constata se que os antiácidos não são superiores ao placebo enquanto que os inibidores H2 e sobretudo os inibidores da 161 Doenças do Aparelho Digestivo bomba de protões são eficazes num sub grupo de doentes Essa eficácia traduz se numa vantagem sobre o placebo de pelo menos 20 Os estudos que procuraram analisar a sensibilidade da mucosa duodenal ao ácido mediante a sua instilação local revelam que existe um sub grupo de doentes que são anormalmente sensíveis ao ácido clorídrico B Disfunção Motora Estudos manométricos revelaram a existência de hipomotilidade antral interdigestiva e ou pós prandial em doentes com dispepsia funcional em percentagens que chegaram a atingir os 50 Estudos manométricos recentes antro jejunais evidenciaram anomalias motoras nos períodos interdigestivo 71 e pós prandial 78 Anomalias da actividade mioeléctrica antral têm sido associadas a náuseas e a outros sintomas dispépticos A regularização dessa actividade mioeléctrica acompanha se nalguns estudos de melhoria do quadro sintomático Em 30 80 dos doentes com dispepsia funcional vários trabalhos evidenciam a existência de atraso no esvaziamento gástrico de alimentos sólidos atraso menos marcado no esvaziamento de líquidos Estudos recentes evidenciaram uma distribuição anómala dos conteúdos gástricos em dispépticos funcionais caracterizada por esvaziamento rápido do estômago proximal e uma súbita e prolongada distensão no antro Um outro trabalho evidenciou a existência de um tónus gástrico proximal extremamente elevado após as refeições O deficiente relaxamento gástrico pós prandial seria causa de saciedade precoce no doente dispéptico Apesar da elevada prevalência de anomalias motoras gastrointestinais detectadas na maioria dos estudos ainda não foi estabelecida uma relação convincente entre esses distúrbios e os sintomas dispépticos Está ainda por esclarecer a relação entre as perturbações motoras que têm sido identificadas o sistema nervoso central a hipersensibilidade visceral e a infecção pelo Helicobacter pylori No quadro seguinte resumem se os dados a favor e contra uma relação entre a dismotilidade gastrointestinal e os sintomas da dispepsia funcional 162 ESTÔMAGO E DUODENO Dispepsia ASSOCIAÇÃO ENTRE DISMOTILIDADE GASTROINTESTINAL E DISPEPSIA FUNCIONAL DF A FAVOR CONTRA Os padrões mioeléctricos contrácteis e de trânsito são Invariavelmente anormais na DF em média Geralmente normais em sindromes do intestino baixo Geralmente normais em doentes com distúrbios da personalidade Os padrões mioeléctricos contrácteis e de trânsito são Nunca anormais em todos os doentes com DF Não necessariamente temporalmente ligados a sintomas Caracterizados por muito baixa especificidade C Hipersensibilidade Visceral Existe evidência de alterações na percepção de estímulos viscerais no doente com dispepsia funcional Vários estudos revelaram que estes doentes evidenciam uma hipersensibilidade à distensão gástrica muito superior à detectada em voluntários normais Os estudos que utilizaram a distensão com balão revelaram uma sensibilidade de 87 e uma especificidade de 80 Mertz et al 1998 comparando doentes dispépticos com controlos normais Em face destes achados concluiu se que ocorria no doente dispéptico uma alteração da percepção visceral à distensão intragástrica que estaria relacionada com os sintomas Outros estudos têm analisado o eventual papel desempenhado pela inervação vagal e pela composição dos alimentos na sensibilidade gastroduodenal Concluiu se que os sintomas da dispepsia funcional poderiam resultar da estimulação de aferentes mecanosensitivos gastro medulares originando dor e ou da estimulação de aferentes vagais duodenais quimiosensíveis originando saciedade precoce enfartamento e náusea Também se postula que a presença de ácido no esófago ou no duodeno pode contribuir para os sintomas da dispepsia funcional no contexto de um aumento da percepção a estímulos químicos que caracterizaria estes doentes Não se encontra ainda clarificada a eventual relação entre a gastrite por Helicobacter pylori e os mecanismos de hipersensibilidade visceral Alguns dados recentes defendem uma possível relação entre esses factores Existe evidência de alterações da função vagal na dispepsia funcional designadamente uma redução do polipeptídeo pancreático após as refeições um deficiente relaxa 163 Doenças do Aparelho Digestivo mento gástrico à distensão duodenal e uma diminuição do reflexo de inibição intestinal em resposta à distensão com balão Além disso reportou se a existência de desnervação parasimpática idiopática em doentes com dispepsia funcional Esta disfunção autonómica poderia induzir distúrbios da função motora gastrointestinal secundários a perda do controlo neural eferente ou respostas exageradas a estímulos tais como distensão intraluminal por hipersensibilidade resultante da desneração vagal À luz dos dados que têm sido referidos propõem alguns autores um modelo multidimensional na patogénese da dispepsia funcional Nessa formulação patofisiológica jogariam um papel importante as alterações na regulação autonómica via vagal do tracto digestivo alto as alterações na percepção das sensações viscerais e possíveis alterações centrais na resposta geral ao stress A diminuição do influxo vagal poderia justificar o atraso no esvaziamento gástrico e a hipomotilidade antral o aumento da percepção de eventos viscerais seria secundário a hipersensibilidade vagal ou espinal e responsável por muitos dos sintomas característicos da dispepsia funcional e finalmente as alterações na resposta central ao stress explicariam a comum modulação dos sintomas por eventos marcantes da vida D Factor Psicológico Vários estudos têm evidenciado que factores psico sociais estão fortemente correlacionados com a persistência de dispepsia funcional Não é ainda claro se esses factores são etiológicos ou expressão de comorbilidade Talley et al 1986 demonstraram que em comparação com controlos da comunidade os doentes com dispepsia funcional apresentavam índices mais elevados de neuroticismo hiperreactividade emocional e labilidade ansiedade e depressão embora não pudessem concluir pela existência de uma relação causal entre factores emocionais e sintomas dispépticos Outros trabalhos suportam estas observações de Talley et al Vários estudos evidenciaram que os doentes com dispepsia funcional em comparação com controlos normais experimentaram eventos na vida mais traumáticos Dentre esses eventos destaca se o estudo sobre a relação entre abusos físicos emocionais ou sexuais e o desenvolvimento de sintomas funcionais gastrointestinais Por outro lado eventos traumáticos poderiam induzir secundariamente problemas de alcoolismo ou distúrbios alimentares por ex bulimia nervosa que condicionariam o aparecimento de quadros dispépticos Estes dados acumulados devem suscitar reflexão quando se perspectiva a estratégia terapêutica do dispéptico funcional E Helicobater Pylori É muito controversa a relação entre a infecção por H pylori e o desenvolvimento de quadros de dispepsia funcional No sentido de apurar uma eventual relação de cau 164 ESTÔMAGO E DUODENO Dispepsia salidade tem sido estudada esta importante temática à luz de estudos de base patofisiológica epidemiológica semiológica e terapêutica 1 Patofisiologia Uma imensidão de trabalhos publicados tem analisado a relação entre a infecção Hp e os sintomas da dispepsia funcional Extraído de uma publicação de Pantoflickova et al explicitam se no gráfico seguinte os mecanismos postulados dessa relação H Pylori Inflamação Dismotilidade Percepção visceral Secreção ácida alterada Sintomas dispépticos Qual o grau de validade em termos de evidência científica dos mecanismos postulados neste gráfico Os autores acima citados dão a seguinte resposta 2 Epidemiologia e semiologia Múltiplos trabalhos procuraram analisar a prevalência da infecção Hp na dispepsia funcional e estudar a hipótese de esta infecção poder induzir sintomas específicos ou quadros sindrómicos próprios 165 Doenças do Aparelho Digestivo HIPÓTESE PATOFISIOLÓGICA A infecção Hp induz inflamação A inflamação origina sintomas A infecção Hp induz dismotilidade Essa dismotilidade induz sintomas A inflamação provoca dismotilidade Esse distúrbio motor causa sintomas A infecção Hp altera a secreção ácida Esse evento produz sintomas dispépticos A inflamação pode alterar a secreção gástrica Esse evento produz sintomas dispépticos A infecção Hp induz hipersensibilidade visceral A infecção Hp induz sintomas por essa via A inflamação aumenta a percepção visceral Esse evento causa sintomas dispépticos VALIDAÇÃO Sim Provavelmente não Possível Provavelmente não Possível Possível Sim Provavelmente não Provavelmente sim Provavelmente não Provavelmente não Provavelmente não Provavelmente sim Provavelmente não Continuando a invocar a magnífica análise elaborada por Pantoflickova et al sobre esta perspectiva as respostas a esses quesitos seriam as seguintes 3 Resposta à terapêutica Se existisse evidência de eliminação ou melhoria do quadro sintomático de dispepsia funcional após terapêutica de erradicação da infecção por H pylori seria um argumento muito forte a favor de uma relação causal entre este agente bacteriano e a dispepsia funcional HIPÓTESE PATOFISIOLÓGICA A infecção aguda Hp origina sintomas dispépticos A prevalência da infecção Hp é elevada na dispepsia funcional A dispepsia funcional crónica é precedida de infecção Hp A infecção Hp produz sintomas específicos A infecção Hp produz quadros sintomáticos específicos VALIDAÇÃO Sim Provavelmente não Provavelmente não Provavelmente não Provavelmente não Há imensos trabalhos que procuraram responder a este quesito Infelizmente muitos desses trabalhos têm lacunas graves que viciam as conclusões É importante analisar os resultados de dois grandes ensaios terapêuticos multicêntricos com controlo por placebo Um deles denominado OCAY Omeprazole Claritromicina Amoxicilina com avaliação dos efeitos ao cabo de 1 ano incorporou 328 doentes e foi conduzido por Blum 1998 Não se apurou diferença no tocante à melhoria clínica entre os dois grupos em cotejo 27 4 para o grupo submetido a erradicação versus 20 7 para o grupo controlo O segundo ensaio liderado por Talley 1999 denominado ORCHID englobou 237 doentes com dispepsia funcional 166 ESTÔMAGO E DUODENO Dispepsia submetidos a terapêutica de erradicação do Hp ou a tratamento com placebo A resolução completa dos sintomas ocorreu em 24 no primeiro grupo e 22 no grupo placebo Num outro ensaio conduzido por McColl 1998 em Glasgow que integrou 308 doentes com dispepsia funcional e que teve também a duração de 12 meses apurou se uma diferença significativa na resolução dos sintomas entre o grupo tratado e o grupo placebo 21 v 7 Os resultados destes ensaios bem desenhados e idóneos suscitam dúvidas relativamente ao benefício da terapêutica de erradicação do Hp na dispepsia funcional A existir essa eficácia só se comprova num sub grupo de doentes com dispepsia funcional No momento actual é impossível identificar quem beneficiaria com esta terapêutica 5 ABORDAGEM DO DOENTE DISPÉPTICO Diagnóstico e Terapêutica A Introdução A abordagem diagnóstica e terapêutica do doente com queixas dispépticas tem suscitado vivo debate Num assunto tão nebuloso sem evidências exactas que fundamentem uma estratégia definida é difícil identificar a melhor conduta a prosseguir Num cenário tão complexo será correcto afirmar que a metodologia a seguir depende essencialmente do caso clínico em análise e da acessibilidade a recursos técnicos e acessoriamente de variáveis de ordem económica No entanto não deixa de ser pertinente ter sempre presente as recomendações e as actualizações emanadas de autoridades competentes ou de instâncias de reconhecida idoneidade Essas informações constituem uma importante base de apoio e de sustentação das opções que se entenderem mais oportunas mas não podem ser encaradas como expressão exclusiva de boa prática médica quando está em causa um tema tão controverso e dilemático como é a dispepsia Acresce que recomendações exaradas num determinado país não devem ser automaticamente reproduzidas no nosso país sem uma análise judiciosa O acatamento dogmático de recomendações oriundas de outros países constitui em certos casos um absurdo A abordagem diagnóstica e terapêutica da dispepsia suscita uma reflexão prévia sobre os seguintes pontos 1 A dispepsia é uma situação clínica muito comum e uma frequente razão de consulta no ambulatório 2 A dispepsia pode ter vários efeitos adversos Em primeiro lugar origina sintomas que podem atingir grande intensidade e incapacidade provocando muitas vezes quadros de ansiedade quanto à sua causa tendo por isso um impacto deletério na qualidade de vida do doente Em segundo lugar confronta o clí 167 Doenças do Aparelho Digestivo nico com decisões difíceis no plano do diagnóstico e da terapêutica E em terceiro lugar tem custos económicos elevados directos e indirectos 3 A dispepsia funcional é uma entidade muito frequente compreendendo pelo menos 50 dos casos de dispepsia 4 Os sintomas da dispepsia não discriminam no tocante à sua origem orgânica ou funcional e no que respeita às múltiplas causas da dispepsia orgânica 5 É ainda desconhecida a causa da dispepsia funcional apesar das várias hipóteses postuladas No momento actual deve ser considerada uma entidade de origem multifactorial pelo que não tem um tratamento único B Estratégia Inicial Quando confrontado com um doente dispéptico que consulta pela primeira vez a preocupação inicial do clínico é a de procurar identificar a origem orgânica ou funcional da dispepsia Há muitas vezes dados na história clínica de grande utilidade nessa distinção Alguns deles apontam de forma incontroversa para uma dispepsia orgânica e outros indiciam como mais provável essa hipótese Recordando o que se escreveu no capítulo 3 desta exposição sobre dispepsia ao abordar se o poder discriminativo da história clínica salientou se que dela podemos extrair alguns dados específicos que obrigam a um estudo aprofundado do doente nomeadamente recorrendo ao exame endoscópico antes da consideração do tratamento Há portanto uma fracção de doentes com dispepsia onde não há dúvidas quanto à estratégia inicial a prosseguir O quesito que a seguir se coloca é saber como actuar quando na história clínica não se identificam os factores que justificam uma investigação clínica imediata Que atitude tomar No quadro seguinte procuramos consubstanciar o raciocínio clínico que envolve esta estratégia inicial 168 ESTÔMAGO E DUODENO Dispepsia DOENTE COM DISPEPSIA QUE CONSULTA PELA PRIMEIRA VEZ OU AINDA NÃO INVESTIGADO História Clínica A Presença de sintomas de alarme Idade superior a 40 anos História passada de ulcera péptica Úlcera actual ou evidência de hemorragia digestiva Consumo de AINE S Consumo pesado de tabaco Abuso de álcool História familiar de úlcera péptica ou cancro gástrico Exame físico hepatomegália esplenomegália massa abdominal linfadenopatia sinais de anemia ou icterícia sopro abdominal B Ausência dos achados em A Terapêutica empírica Testar Hp e tratar Testar Hp e endoscopar os positivos Endoscopia inicial e subsequente terapêutica Exames complementares Ver capítulo 3 Clínica C poder discriminado da história clínica Exame endoscópico obrigatório e outros estudos pertinentes bioquímica US pH metria etc D Estratégia na Dispepsia que não obriga a Investigação Imediata Como vimos no quadro anterior perfilam se várias atitudes possíveis perante um doente com dispepsia cuja história clínica não obriga a uma investigação clínica imediata recorrendo a exames complementares É neste tópico que surgem muitas divergências de opinião uma vez que qualquer das atitudes propugnadas tem vantagens e inconvenientes A decisão de seleccionar uma terapêutica empírica ou detectar a infecção Hp ou solicitar um exame endoscópico inicial deve basear se não só em aspectos económicos mas também noutras considerações designadamente a atitude do doente e do médico perante a incerteza o problema ético da não identificação de uma doença curável como a úlcera péptica ou o cancro a satisfação do doente os condicionamentos impostos por forças institucionais ou sociais na utilização de meios de diagnóstico e a prevalência das doenças num país ou numa região 169 Doenças do Aparelho Digestivo Terapêutica empírica A terapêutica empírica utilizando fármacos anti secretores gástricos ou procinéticos tem sido recomendada em certos sectores Se não houver resposta clínica ao cabo de 6 8 semanas propõe se a realização de uma endoscopia digestiva alta Esta proposta tem sido criticada por várias razões promove a utilização prolongada e inapropriada de fármacos enfraquece o valor das investigações subsequentes mascara os sintomas de úlceras malignas pode induzir efeitos colaterais não diminui os custos uma vez que a recorrência sintomática frequente acaba por solicitar o exame endoscópico a úlcera péptica eventualmente existente será inadequadamente tratada com esta estratégia não são reconhecidas doenças sérias como o cancro gástrico e o linfoma o esófago de Barrett e as manifestações atípicas da DRGE Testar o Hp e tratar a Vantagens O H pylori tem um papel importante na patogénese da úlcera péptica Nos doentes com dispepsia crónica com teste positivo para o Hp a possibilidade de padecerem de úlcera péptica situa se entre 25 50 Pelo contrário nos doentes com teste negativo seriam muito menores as hipóteses de sofrerem de úlcera Nos doentes com úlcera péptica confirmada a erradicação da bactéria promove a cicatrização reduz o risco de recorrência ulcerosa e resolve os sintomas dispépticos numa certa percentagem de casos Por outro lado a erradicação do Hp em doentes com dispepsia funcional pode ter efeitos benéficos prevenindo a progressão para a diátese ulcerosa péptica suprimindo o linfoma MALT e reduzindo o risco de cancro gástrico b Desvantagens A terapêutica de erradicação do Hp só alivia os sintomas de dispepsia funcional em cerca de 20 dos doentes Não há evidência de melhoria dos sintomas com esta terapêutica em doentes com DRGE por vezes clinicamente confundida com dispepsia funcional Esta estratégia resulta portanto no tratamento de uma grande população de doentes Hp positivos que não necessitam ou não colhem benefício desse tratamento De facto como muito bem salienta Blum et al a terapêutica de erradicação do Hp na dispepsia funcional é administrada menos para tratar os sintomas desta situação e mais para prevenir doenças orgânicas como a úlcera péptica e o cancro Além disso nem todos concordam com a citação de Graham 1997 only a dead H pylori is a good H pylori A terapêutica de erradicação do Hp nem sempre é favorável Além do custo da medicação e dos seus eventuais efeitos secundários admite se que possa induzir ou agravar quadros de esofagite de refluxo Por isso Fennerty 1999 contrapõe à citação de Graham estoutra save the H pylori Os actuais testes serológicos do Hp têm taxas de falsos negativos de 5 15 pelo 170 ESTÔMAGO E DUODENO Dispepsia que doentes que necessitariam da terapêutica de erradicação acabam por não a fazer Os testes mais baratos realizados no próprio consultório podem dar falsos positivos pelo que se promove a erradicação em doentes Hp negativos O teste respiratório da ureia o melhor teste não invasivo é bastante dispendioso Em Portugal tendo em conta as actuais tabelas oficiais para o exame endoscópico no ambulatório o teste respiratório é cerca de duas vezes mais caro Tendo em conta que a estratégia testar tratar exige a realização de dois testes um no rastreio inicial e outro para confirmação da erradicação do Hp após terapêutica é um absurdo económico incluir nesta estratégia dois testes respiratórios da ureia Começa a haver uma utilização crescente de regimes de erradicação do Hp ineficazes ou inapropriados de que resulta uma baixa taxa de erradicação e um aumento de resistência bacterianas A eficácia dos regimes de erradicação do Hp pode ser limitada por problemas de tolerância e frequência de administração de que resulta uma fraca compliance do doente Embora sejam raros os eventos adversos sérios 0 1 0 5 a diarreia reacções alérgicas e náuseas ocorrem em 30 50 dos doentes Seguindo a estratégia do testar tratar os doentes Hp negativos com úlcera péptica por ex por AINE s ou com esofagite de refluxo não são devidamente tratados Aliás dados recentes confirmam um aumento crescente da úlcera péptica Hp negativa Finalmente uma outra desvantagem consiste no facto de poderem ser inadequadamente tratadas doenças muito sérias como o adenocarcinoma gástrico ou o linfoma ou as manifestações atípicas da esofagite Testar e endoscopar os Hp positivos a Vantagens Um argumento em favor desta estratégia de testar e realizar exame endoscópico nos Hp positivos é que restringe o uso dos regimes de erradicação do Hp a doentes com reconhecida indicação para tratamento isto é os 25 50 de doentes Hp positivos em que a subsequente endoscopia revela uma úlcera péptica Além disso esta estratégia possibilita a biópsia endoscópica possibilitando o diagnóstico do Barrett do carcinoma e do linfoma Finalmente defendem alguns proponentes desta estratégia que esta propicia benefícios económicos uma vez que se reduz o peso dos exames endoscópicos em comparação com a atitude de privilegiar a utilização rotineira da endoscopia b Desvantagens Esta opção foi considerada muito dispendiosa em vários países Em doentes Hp negativos a esofagite e as lesões induzidas por AINE s não são identificadas 171 Doenças do Aparelho Digestivo Por outro lado os falsos negativos que ocorrem determinam que doentes Hppositivos não sejam investigados e tratados apropriadamente Endoscopia inicial a Vantagens Como já referimos a endoscopia é um exame obrigatório nas situações dispépticas que atrás mencionamos É um método de elevada acuidade diagnóstica justamente considerado o gold standard no diagnostico da dispepsia Há autores e centros de referência que defendem a sua utilização em todos os casos de dispepsia facultando desde logo uma informação valiosa ao clínico De facto uma das principais vantagens do exame endoscópico reside no facto de possibilitar um diagnóstico definitivo da dispepsia funcional excluindo causas orgânicas como a DRGE erosiva a diátese ulcerosa péptica e as neoplasias gástricas Uma outra importante vantagem é a possibilidade de detectar complicações da DRGE designadamente o Barrett e de estadiar as lesões de esofagite de refluxo com vista a terapêutica adequada Por outro lado não podemos esquecer o benefício indiscutível do exame na esfera psicológica do doente e mesmo do clínico assistente como vários estudos realizados já comprovaram ao apurarem uma significativa redução nos quadros de ansiedade Além disso e em termos económicos o exame endoscópico tem consequências positivas menor consumo de fármacos diminuição no número de consultas médicas e redução do absentismo laboral A endoscopia permite ainda a obtenção de biópsias para estudo histológico e para a detecção da infecção pelo H pylori b Desvantagens Trata se de um exame invasivo desconfortável com escassos riscos Em certos países onde não existe um open access há dificuldades de acessibilidade eventualmente com listas de espera Também em certos países o exame endoscópico é dispendioso circunstância que não favorece esta estratégia por razões económicas Que estratégia perfilhar Compete ao clínico avisado ponderar judiciosamente sobre a melhor estratégia a seguir perante um doente com queixas dispépticas No momento presente todas as opções que têm sido propostas apresentam vantagens e inconvenientes A selecção da estratégia mais adequada depende essencialmente da história clínica do doente 172 ESTÔMAGO E DUODENO Dispepsia É importante sublinhar entretanto que devem ser ponderados alguns aspectos relacionados com a realidade nacional que podem influenciar a decisão a Em Portugal o exame endoscópico é barato e acessível Existe actualmente uma excelente cobertura em todo o território nacional b Em Portugal é elevada a taxa de prevalência do cancro do estômago c Em Portugal é muito elevada a prevalência da infecção pelo H pylori no adulto Nestas condições diminui o valor preditivo de um teste serológico negativo isto é aumenta o número de falsos negativos d Sendo essa prevalência tão elevada são legítimas as reservas que se podem suscitar no plano económico à adopção da estratégia testar tratar De facto esta estratégia pressupõe a realização de um teste de rastreio inicial usualmente serológico mas obriga também a um teste pós terapêutica para certificação da erradicação do Hp se assim não for essa estratégia é cientificamente incorrecta Ora o gold standard para confirmar a erradicação do Hp é o teste respiratório da ureia O custo desta estratégia se fosse generalizada a todos os doentes dispépticos que dispensam uma abordagem diagnóstica inicial agressiva seria proibitivo e Esta estratégia só alcança resultados satisfatórios em termos de eliminação dos sintomas numa pequena fracção de dispépticos funcionais Tendo em conta estes considerandos é plenamente justificada a escolha da opção Endoscopia inicial na abordagem do doente dispéptico Confere segurança ao médico e ao doente e em Portugal é uma estratégia correcta em termos económicos Tratase de uma recomendação que se nos afigura legítima embora não dogmática No plano individual aceitam se óbviamente outras alternativas em função do caso clínico Realizado o exame endoscópico e definida a existência de um quadro de dispepsia funcional que atitude terapêutica seleccionar É o que vamos examinar no capítulo seguinte D TRATAMENTO DA DISPEPSIA FUNCIONAL Como vimos no capítulo da fisiopatologia da dispepsia funcional esta entidade não tem uma etiologia identificada Será causada segundo se pensa no momento actual pela conjugação de vários factores que intervêm de uma forma mais ou menos marcada Antes de uma prescrição farmacológica é importante que o clinico assistente procure explicar ao doente as características peculiares das suas queixas e as limitações da terapêutica actualmente disponível É importante também avaliar se existem factores psicológicos em jogo e aconselhar a eliminação de factores potencialmente precipitantes AINE s digoxina macrólidos 173 Doenças do Aparelho Digestivo alendronato abuso de tabaco e de álcool e dietas gordurosas É ainda essencial assegurar se as queixas do doente são de facto provenientes de um quadro de dispepsia funcional ou se decorrem mais de um cólon irritável ou de uma doença do refluxo gastro esofágico Não infrequentemente há coexistência destas entidades Relativamente à terapêutica farmacológica da dispepsia funcional há um número avultado de medicamentos que têm sido objecto de ensaios clínicos e que se referem no quadro seguinte COMENTÁRIOS Antiácidos Nos ensaios terapêuticos realizados não evidenciaram benefício em comparação FÁRMACOS UTILIZADOS EM ENSAIOS TERAPÊUTICOS NA DISPEPSIA FUNCIONAL FÁRMACO Cisapride Metaclopramida Domperidona Antiácidos Inibidores H2 Inibidores da bomba de protões Antibióticos Antidepressivos Sucralfato Fedotozina Antagonista 5 HT3 MECANISMO Procinético Procinético Procinético Neutralização do HCl Inibição ácida Inibição ácida Erradicação do H pylori Acção central Protecção da mucosa Analgesia visceral Analgesia visceral com placebo No entanto porque são inócuos podem ser prescritos nos doentes que referem alívio dos sintomas com a sua utilização Inibidores H2 Têm sido muito utilizados na dispepsia funcional Analisando os resultados globais dos múltiplos ensaios realizados obtiveram se resultados satisfatórios entre 35 80 contra 20 60 do placebo Inibidores da bomba de protões Há menos ensaios terapêuticos com estes agentes como é óbvio Num deles realizado por Talley et al 1998 apurou se uma melhoria sintomática em 40 dos doentes em comparação com 27 no grupo placebo 174 ESTÔMAGO E DUODENO Dispepsia Há evidência de uma maior eficácia na dispepsia funcional tipo úlcera A sua utilização na dispepsia funcional tem sido crescentemente recomendada Agentes procinéticos Têm sido recomendados porque se admite que um sub grupo de dispépticos funcionais evidencia distúrbios da motilidade nomeadamente atraso no esvaziamento gástrico A metoclopramida bloqueia os receptores dopaminérgicos e possui também uma actividade antagonista dos receptores 5 HT3 Três estudos controlados evidenciaram que era superior ao placebo na eliminação das náuseas e da dor epigástrica Tem efeitos colaterais no sistema nervoso central A domperidona que também bloqueia os receptores dopaminérgicos teria uma acção não inferior à da metaclopramida O cisapride é um fármaco procinético que actua provavelmente por ser um agonista dos receptores 5 HT4 e por induzir indirectamente a libertação de acetilcolina no plexo mientérico Vários ensaios revelaram a sua utilidade na dispepsia funcional quando comparado com placebo Pode induzir efeitos secundários sérios a nível cardíaco pelo que tem sido abandonado no âmbito da terapêutica da dispepsia funcional A buspirona um agonista 5 HT1 tem eficácia no relaxamento do fundo gástrico sendo actualmente objecto de vários ensaios Outros fármacos que estão a ser estudados porque afectam a motilidade gástrica eritromicina loxiglumide antagonista dos receptores do CCK tegaserod agonista 5 HT4 Analgésicos viscerais Postula se actualmente a existência de hipersensibilidade visceral no doente com dispepsia funcional Consequentemente os analgésicos viscerais poderiam aliviar os sintomas dispépticos ao amortecerem a percepção dos estímulos aferentes provenientes do estômago e duodeno A fedotozina um agonista dos receptores periféricos K localizados nos neurónios aferentes da parede intestinal foi avaliada em dois ensaios Os resultados obtidos foram superiores aos do grupo placebo O ondansetron um inibidor dos receptores 5 HT3 teria igualmente uma acção benéfica na dispepsia funcional Erradicação do H pylori Como já foi sublinhado há controvérsia relativamente ao efeito benéfico da erradicação do H pylori no controlo dos sintomas da dispepsia funcional Nalguns ensaios não se apurou benefício enquanto que outros evidenciaram que a terapêutica de erradicação foi útil num segmento de doentes com dispepsia funcional Apesar de não existir uma evidência científica cabal quanto ao beneficio da tera 175 Doenças do Aparelho Digestivo pêutica de erradicação na dispepsia funcional alguns autores defendem essa possibilidade terapêutica tendo em conta sobretudo que a erradicação do Hp poderia eventualmente prevenir o desenvolvimento de úlcera péptica numa pequena fracção de doentes dispépticos até 15 Outros fármacos O sucralfato o bismuto e o misoprostil foram ensaiados na dispepsia funcional com resultados pouco convincentes Segundo alguns trabalhos os antidepressivos poderiam ser úteis nalguns doentes com problemas na esfera psicológica Tendo em conta os resultados dos ensaios terapêuticos até agora realizados e as potencialidades dos fármacos actualmente disponíveis propomos a seguinte atitude terapêutica Dispepsia funcional Tipo úlcera Tipo dismotilidade Medidas gerais Inibição ácida IBP 4 6 semanas Medidas gerais Procinético IBP 4 6 semanas Êxito Insucesso Insucesso Suspender fármacos Associar Procinético ev psicofármaco Associar Psicofármaco Insucesso Testar e tratar infecção Hp IBP inibidor da bomba de protões 176 ESTÔMAGO E DUODENO Dispepsia REFERÊNCIAS Heatley V Moncur O Eds Dyspepsia The Clinical Consequences Blakwell Science 2000 Van Zanten V 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do tubo digestivo banhadas pelo suco gástrico incluem o extremo distal do esófago a cavidade gástrica a parte alta do intestino delgado áreas deste segmento do tracto digestivo que passam a estar expostas à agressão cloridro péptica após certos tipos de intervenção cirúrgica e a mucosa dos divertículos de Meckel que contém glândulas secretoras de ClH e de pepsina No sentido usual da expressão a úlcera péptica é uma úlcera crónica localizada no estômago ou no duodeno Tende a desenvolver se preferencialmente em zonas de junção de mucosas designadamente na transição esofagogástrica entre a mucosa do corpo e do antro ou na junção gastroduodenal A úlcera péptica é geralmente um processo crónico e recorrente 2 ETIOLOGIA A infecção crónica pelo Helicobacter pylori o consumo de anti inflamatórios não esteróides AINEs e a úlcera de stress são as causas mais comuns de úlcera péptica Como causa rara de ulcera péptica citam se Hipersecreção ácida Gastrinoma Mastocitose Hiperplasia das células G do antro Hipersecreção idiopática Hp negativa Outras infecções Herpes silex tipo 1 citomegalovirus Outras infecções Obstrução duodenal pregas congénitas pâncreas anular Insuficiência vascular Radioquimioterápia Causa idiopática Estes factores etiológicos associados a factores de risco endógenos e exógenos originariam um processo ulcerativo por disrupção dos normais mecanismos de defesa e de reparação da mucosa gástrica Quebradas as linhas de defesa barreira muco bicar 181 Doenças do Aparelho Digestivo bonato barreira epitelial superficial e barreira vascular surgiriam lesões epiteliais superficiais Estas frequentemente cicatrizam graças a mecanismos de reparação celular Em certas condições no entanto esses mecanismos de reparação são incapazes de conter a agressão surgindo um processo ulcerativo 3 PATOGÉNESE Neste capítulo sobre a patogénese da úlcera péptica vamos analisar essencialmente os eventos patogénicos e fisiopatológicos desencadeados pelas duas grandes causas da úlcera a infecção Hp e o consumo de AINEs A Infecção pelo H pylori Esta infecção é o principal agente etiológico da úlcera péptica Vários argumentos sustentam esta afirmação 1 A história natural da infecção Hp Estudos longitudinais revelaram que nos doentes com gastrite crónica por Hp desenvolveram se processos ulcerativos em 11 dos doentes contra somente 1 em doentes sem evidência de gastrite 2 Dados epidemiológicos Cerca de 90 dos doentes com úlcera duodenal estão infectados pelo Hp e 70 90 dos doentes com úlcera gástrica também se encontram infectados por esta bactéria Na USA apurou se um Odds racio de 3 4 na associação ente infecção Hp e úlcera péptica 3 A evidência mais importante que suporta uma relação causal entre a infecção Hp e a úlcera péptica reside no facto de que a cura desta infecção altera a história natural da úlcera A recorrência da úlcera péptica após a erradicação da infecção Hp é inferior a 10 cifra muito inferior à reportada nos doentes ulcerados tratados pela terapêutica anti secretora convencional situada em torno dos 70 4 O postulado de Koch foi cabalmente satisfeito com os trabalhos pioneiros de Hirayama et al Takahashi et al e Watanabe et al que induziram processos erosivos e ulcerativos gastrobulbares em animais de laboratório infectados com estirpes de Helicobacter pylori Patogénese da úlcera duodenal O mecanismo patogénico que determina o desenvolvimento da úlcera duodenal pela infecção Hp ainda não se encontra dilucidado Porque é que se desenvolve a úlcera duodenal Porque é um processo focal Porque é que tende a recidivar no mesmo local Porque é que só surge anos após a aquisi 182 ESTÔMAGO E DUODENO Úlcera Péptica ção da infecção Hp Porque é que só uma minoria dos doentes com infecção crónica pelo Hp desenvolvem um processo ulcerativo São questões essenciais ainda não cabalmente esclarecidas Desde há vários anos se reconhece a existência de anomalias no âmbito da secreção ácida em doentes com úlcera duodenal Débito ácido basal Débito ácido máximo Relação BAO MAO Débito ácido estimulado pela gastrina libertada por peptídeos Inibição da secreção ácida por distensão ou acidificação antral Estimulação da gastrina pós prandial Pepsinogénio A sérico Sabe se actualmente que estas alterações patofisiológicas exceptuando o aumento da massa de células parietais podem ser condicionadas pela infecção Hp A sequência de eventos desencadeados por esta infecção que culminariam na úlcera duodenal seria a seguinte na opinião de autores reputados 183 Doenças do Aparelho Digestivo PATOGÉNESE DA ÚLCERA DUODENAL 1ª FASE Infecção H pylori Gastrite Antral Inibição deficiente da libertação de gastrina e da secreção ácida Hipersecreção ácida gástrica Carga ácida duodenal Metaplasia gástrica do bolbo duodenal Infecção bulbar pelo H pylori Os eventos ocorridos nesta 1ª fase não seriam suficientes para se desenvolver um processo ulcerativo Um factor crítico adicional seria a quantidade de estirpes virulentas do H pylori que colonizam o bolbo duodenal A sequência de eventos seria então a seguinte 184 ESTÔMAGO E DUODENO Úlcera Péptica PATOGÉNESE DA ÚLCERA DUODENAL 2ª FASE Carga ácida duodenal Infecção duodenal pelo H pylori Estirpes virulentas cag A Duodenite activa Estirpes cag Aou estirpes virulentas cag A Produção de ADMA Duodenite crónica moderada Úlcera duodenal Supressão da secreção de bicarbonato de origem bulbar Duodenite crónica assintomática ADMA asymmetric dimethyl arginine um inibidor da sintase do NO óxido nítrico Patogénese da úlcera gástrica A úlcera gástrica ocorre numa mucosa enfraquecida pela infecção crónica Hp De facto enquanto que na úlcera duodenal predomina a gastrite antral estando usualmente poupado o corpo gástrico na úlcera gástrica ocorre um processo inflamatório de pangastrite com predomínio na região do corpo gástrico Pensa se actualmente que mediadores inflamatórios libertados neste processo de gastrite do corpo gástrico designadamente a interleucina Iβ IL β inibem a secreção ácida A hipocloridria típica do ulcerado gástrico depende igualmente da progressão do processo de gastrite crónica para fases de atrofia As úlceras gástricas proximais as úlceras pré pilóricas estão epide miologicamente ligadas à úlcera duodenal e associam se a gastrite de predomínio antral com hipercloridria ocorrem mais frequentemente na zona de junção da mucosa antral com a do corpo gástrico É nesta área que acontecem também os graus máximos de atrofia e de metaplasia intestinal A mucosa metaplásica e atrófica evidenciam menor capacidade de resistência do que a mucosa normal De facto difere desta em vários aspectos composição do muco produção de bicarbonato produção local de factores epiteliais do crescimento e de peptídeos reguladores A diminuição destes factores afecta adversamente a regeneração da mucosa e exagera os efeitos da agressão 185 Doenças do Aparelho Digestivo Nesta zona de transição antro corpo as condições locais de pH podem tornar as estirpes do H pylori mais virulentas com resposta inflamatória mais severa Com o aumento da inflamação da atrofia e da metaplasia na fronteira entre a mucosa antral e oxíntica ocorre progressivamente uma deslocação dessa zona de transição no sentido proximal à custa da redução da área secretora o que facilita o aumento da colonização pelo H pylori nesta interface Ao longo dos anos a inflamação vaise estendendo no sentido proximal Dado que esta área é a mais susceptível à ulceração é lógico que ocorra uma associação entre o aumento na idade e a localização mais proximal das úlceras gástricas Uma das questões essenciais na análise da patogénese da úlcera duodenal e da úlcera gástrica é saber a razão porque determinados doentes infectados com Hp desenvolvem quadros de gastrite de predomínio antral com subsequente úlcera duodenal enquanto que outros apresentam quadros inflamatórios de gastrite afectando predominantemente o corpo com subsequente desenvolvimento eventual de úlcera gástrica Este quesito ainda não foi esclarecido À luz dos dados actuais pensa se que factores do hospedeiro nomeadamente o débito ácido pré infecção e factores ambientais como a dieta seriam determinantes na definição do padrão de gastrite pós infecção Também se postula actualmente que os factores bacterianos nomeadamente os respeitantes ao genótipo do Hp interviriam essencialmente na magnitude do risco de desenvolvimento da úlcera péptica B Agressão por AINEs Os AINEs podem induzir processos erosivos ou ulcerativos gastroduodenais fundamentalmente por dois mecanismos 1 irritação tópica da mucosa e 2 supressão da síntese das prostaglandinas 1 Irritação tópica da mucosa A agressão tópica da aspirina foi demonstrada em 1960 por Davenport Posteriormente foi documentado que certos AINEs têm essa mesma propriedade A acção tópica destes fármacos é mediada por três mecanismos Em primeiro lugar as formas não ionizadas destas drogas têm a capacidade de penetração nas células epiteliais de superfície e uma vez no interior das células onde existe um meio neutro são transformadas em formas ionizadas que já não podem ser expulsas À medida que o fármaco se acumula nas células origina um movimento osmótico de água para o seu interior que pode culminar na lise celular Em segundo lugar alguns AINEs têm a capacidade de acoplamento aos mecanismos de fosforilização oxidativa celular induzindo deplecção do ATP e distúrbios no funcionamento das células 186 ESTÔMAGO E DUODENO Úlcera Péptica Um terceiro mecanismo que pode contribuir para a irritação tópica da mucosa reside no facto de os AINEs diminuirem a hidrofobicidade do muco que reveste o epitélio de superficie ao ligarem se a fosfolípidos activos da superfície existentes na cutícula gelatinosa do muco 2 Supressão da síntese de prostaglandinas Em 1971 Vane descobriu que os AINEs inibem a síntese de prostaglandinas substâncias que desempenham um importante papel na modulação das defesas da mucosa De facto as prostaglandinas endógenas estão envolvidas na regulação da secreção do muco e do bicarbonato pelo epitélio gastroduodenal do fluxo sanguíneo da mucosa da proliferação celular epitelial da reparação celular e da função dos imunócitos da mucosa É importante frisar que estas mesmas funções de defesa da mucosa ou pelo menos algumas delas são também desempenhadas pelo óxido nítrico Não se sabe ainda qual o componente de defesa da mucosa gástrica que é mais comprometido pela supressão das prostaglandinas Postula se actualmente que é essencialmente a microcirculação que está mais afectada Com efeito as prostaglandinas das séries E e I são potentes vasodilatadores continuamente produzidos pelo endotélio vascular A inibição da sua síntese pelos AINEs condicionaria uma redução no tónus vascular e lesão do endotélio vascular Nessa lesão teria um papel essencial a aderência dos neutrófilos ao endotélio vascular dependente da expressão de β2 integrinas CDII CD18 nos neutrófilos e de moléculas de adesão intercelular ICAM I no endotélio vascular O aumento de adesão dos neutrófilos ao endotélio vascular seria em parte consequência da inibição das prostaglandinas que acarretaria uma excessiva libertação do factor de necrose tumoral TNF α a partir dos macrófagos e dos mastócitos No entanto além das prostaglandinas também os leucotrienos derivados do ácido araquidónico têm a propriedade de estimular a aderência dos neutrófilos ao endotélio vascular A produção de leucotrienos β4 aumenta com a administração de AINEs A aderência de neutrófilos ao epitélio vascular induz uma activação destas células com libertação de proteases por ex elastase e colagenase e de radicais livres de oxigénio Estas substâncias podem mediar muitas das lesões endoteliais e epiteliais provocadas pelos AINEs Por outro lado a aderência dos neutrófilos pode condicionar obstrução dos capilares reduzindo deste modo o fluxo sanguíneo na microcirculação Ao interferirem na microcirculação os AINEs podem comprometer o processo de renovação e reparação celular Aliás os AINEs não só são ulcerogénicos como também condicionam o atraso na cicatrização de úlceras pré existentes ou promovem a sua hemorragia Embora as úlceras induzidas por AINEs possam ocorrer em indivíduos aclorídricos há evidência comprovada de que a presença de ácido clorídrico pode contribuir para a agressão pelos AINEs por várias razões 1 agravando a lesão da mucosa induzida 187 Doenças do Aparelho Digestivo por outros agentes 2 interferindo com a hemostase a agregação plaquetar é inibida a pH 4 3 interferindo com o processo de reparação celular 4 inactivando vários factores de crescimento importantes para a manutenção da integridade da mucosa Há dados clínicos controversos relativamente a um eventual papel desempenhado pelo H pylori na patogénese das úlceras induzidas por AINEs Os achados discrepantes reflectem a interacção complexa entre o Hp e os AINEs A evidência existente aponta para uma posição que não entende essa relação numa perspectiva de sim ou não Factores como a prévia exposição aos AINEs uma história passada de úlcera complicada o débito ácido gástrico a infiltração da mucosa por neutrófilos a terapêutica concorrente com fármacos inibidores da secreção e o tipo de AINEs utilizado aspirina versus AINEs influenciariam o papel do Hp como factor de risco nos consumidores de AINEs A identificação destes factores tem importância pelas suas implicações terapêuticas Actualmente indicam se as seguintes situações onde a existência de infecção Hp poderá eventualmente aumentar o risco na patogénese das úlceras por AINEs Ausência de prévia exposição a AINEs História passada de úlcera complicada Ausência de terapêutica inibidora ácida concomitante Infiltração da mucosa gástrica por neutrófilos Débito ácido elevado Baixa dose de aspirina No quadro seguinte procuramos fazer uma síntese da patogénese da úlcera péptica por AINEs 188 ESTÔMAGO E DUODENO Úlcera Péptica PATOGÉNESE DA ÚLCERA POR AINES AINEs Prostanglandinas Leucotrienos Irritação tópica da mucosa Retenção intracelular de iões Interferência na fosforilização oxidativa Hidrofobicidade do muco Aderência de neutrófilos ao endotélio vascular Fluxo sanguíneo na microcirculação TNF Produção de proteases e radicais livres Úlcera FACTORES ENDÓGENOS DE RISCO DA ÚLCERA PÉPTICA Factor de risco Odds racio Grupo sanguíneo O Grupo sanguíneo Lewis b 1 3 Estado não secretor HLA DQA Massa celular parietal Débito ácido gástrico 1 5 5 0 15 5 Tipo de úlcera mecanismo UD Mecanismo desconhecido UG e UD Facilita a aderência do Hp à mucosa gástica UD Mecanismo desconhecido UP Aumento da susceptibilidade à infecção Hp UD Débito ácido UG UD UD úlcera duodenal UG úlcera gástrica UP UG UD 189 Doenças do Aparelho Digestivo 4 EPIDEMIOLOGIA E FACTORES DE RISCO A Dados Epidemiológicos Vários estudos epidemiológicos suportam a conclusão de que a prevalência de úlceFACTORES EXÓGENOS DE RISCO DA ÚLCERA PÉPTICA Factores de risco Infecção H pylori AINEs Idade Sexo M F Raça não branca Estrato sócio económico Tabaco Álcool Stress mental Stress cirúrgico ou traumático Stress físico Sal na dieta Inverno v verão Odds racio 4 0 3 2 4 3 3 2 1 1 1 4 0 7 1 3 1 2 0 6 1 6 1 5 2 0 2 8 2 4 1 8 1 0 2 1 3 6 1 2 Tipo de úlcera mecanismo UG ver Patogénese UG ver Patogénese UG ver Patogénese UD ver Patogénese UG por década UG por década UG O risco no homem diminuiu UD consideravelmente nos últimos anos UG Infecção Hp mais frequente UD na infância UP Maior chance de infecção HP UG Radicais livres UD Microcirculação UG Provavelmente através da UD indução de cirrose hepática UP Débito ácido Susceptibilidade à úlcera de stress UD Débito ácido UG Indução de gastrite UP Mecanismo desconhecido ra péptica é de cerca de 10 no adulto ao longo da vida A prevalência estimada com base em estudos endoscópicos realizados em adultos voluntários aponta cifras de 1 6 em indivíduos infectados pelo H pylori percentagens 4 10 vezes superiores às detectadas em indivíduos não infectados Nos indivíduos Hp positivos a taxa de prevalência ao longo da vida seria de 10 20 Antes da era do H pylori estimava se uma incidência anual de úlcera entre 0 1 0 3 Vários estudos indicam uma incidência de úlcera de cerca de 1 ano em indivíduos infectados pelo H pylori uma cifra que é 6 10 vezes superior à apurada nos indivíduos não infectados Nos países industrializados ocidentais o risco de desenvolvimento da úlcera péptica depende da data de nascimento O risco de úlcera foi mais elevado nas gerações nascidas no final do século dezanove e declinou nas gerações subsequentes Este padrão de risco em função da coorte de nascimento indica a exposição a factores de risco relevantes para a úlcera péptica na faixa etária precoce da vida 190 ESTÔMAGO E DUODENO Úlcera Péptica Os indivíduos que foram infectados pelo H pylori em idade jovem são mais propícios a contrair quadros de gastrite crónica com atrofia e subsequente redução da secreção ácida fenómeno que os protege da úlcera duodenal mas que os torna mais susceptíveis à úlcera gástrica e ao cancro do estômago Pelo contrário a aquisição de infecção Hp em idade mais avançada favorece mais o desenvolvimento da úlcera duodenal A partir de 1970 vários indicadores indirectos designadamente as taxas de hospitalização de cirurgia e de morte sugerem uma acentuada diminuição na úlcera duodenal e possivelmente também na úlcera gástrica em todo o mundo No entanto as taxas de hospitalização por complicação hemorrágica aumentaram na úlcera gástrica e as taxas de perfuração da úlcera não se alteraram Estas variações temporais da úlcera péptica devem relacionar se com variáveis ambientais e demográficas tipificadas na infecção pelo H pylori no consumo de AINEs e de tabaco e no aumento da idade média de vida B Factores de Risco Podemos dividir os factores de risco da úlcera péptica em dois tipos endógenos e exógenos No quadro seguinte indicam se os factores endógenos de risco da úlcera péptica com o respectivo coeficiente de impacto em termos de Odds racio Quanto aos factores exógenos a infecção pelo H pylori e o consumo de AINE s representam os factores mais importantes para os dois tipos de úlcera Há outros factores no entanto que devem ser considerados nesta análise embora ainda não esteja cabalmente esclarecida a exacta natureza e magnitude da sua influência Uma sinopse desses factores encontra se vertida no quadro seguinte Finalmente deve sublinhar se a associação entre a existência de algumas doenças e o maior desenvolvimento de úlcera gástrica ou duodenal doença pulmonar obstrutiva crónica hepatopatia crónica e cirrose hipertensão portal pancreatopatias artropatias e artrite 5 CLÍNICA A SINTOMAS Com o advento da fibroendoscopia foi possível verificar que a úlcera péptica tem formas de apresentação clinica variegadas e deduzir que os sintomas desta frequente 191 Doenças do Aparelho Digestivo afecção têm escassa sensibilidade e especificidade No quadro seguinte estão indicados os vários tipos de apresentação clínica da úlcera péptica APRESENTAÇÃO CLÍNICA DA ÚLCERA PÉPTICA Sintomas pós cicatrização Úlcera assintomática Sindrome ulcerosa típica Indigestão ou Disgastria Sintomas de complicações COMENTÁRIOS Síndrome ulcerosa típica Surge em cerca de 50 dos doentes com úlcera péptica gástrica ou duodenal Denominada de dispepsia ácida por alguns autores esta sindrome caracteriza se essencialmente pela ocorrência de dor abdominal com ritmicidade periodicidade e cronicidade A dor tem sede epigástrica podendo no entanto irradiar para os hipocôndrios ou para a região dorso lombar É usualmente uma dor tipo queimadura com graduação variável na intensidade em parte resultante da penetração mais ou menos profunda do processo ulceroso O ritmo diário é uma das principais características da dor Ocorre cerca de 2 3 horas após as refeições e à noite entre as 23 horas e as 2 horas período em que a estimulação circadiana da secreção ácida é máxima Pode também apoquentar o doente nos períodos de jejum Os alcalinos os alimentos e os agentes anti secretores aliviam a dor Outra característica da dor ulcerosa é a sua periodicidade A crise dolorosa prolonga se por algumas semanas entre 3 5 semanas intervaladas por períodos de acalmia de meses ou anos Muitas vezes sobretudo na úlcera duodenal existe uma periodicidade sazonal com crises dolorosas mais frequentes no inverno e início da primavera e menos frequentes no verão A doença tem uma evolução crónica e recidivante Desde que não surjam complicações cada crise é muito semelhante à anterior Embora ainda não se encontre cabalmente esclarecido o mecanismo da dor pos 192 ESTÔMAGO E DUODENO Úlcera Péptica tula se que será resultante de uma sensibilização ou irritabilidade visceral pelo ácido clorídrico Indigestão ou disgastria Muitos doentes com úlcera péptica não apresentam a clássica sindrome ulcerosa Os sintomas são incaracterísticos sendo comum a indigestão a anorexia e a perda de peso Os sintomas de indigestão desconforto epigástrico eructações distensão enfartamento náuseas e mesmo vómitos ocorrem na ausência de obstrução pilórica Este quadro sintomático é semelhante ao da dispepsia funcional tipo dismotilidade Úlcera assintomática Em estudos com base no exame endoscópico apurou se que 1 3 de adultos voluntários tinham ulcera péptica sem queixas clínicas Dados de numerosos ensaios terapêuticos controlados por endoscopia indicam que muitos doentes submetidos a protocolos terapêuticos deixam de ter sintomas e no entanto persiste a cratera ulcerosa A percentagem destes casos situa se entre 15 44 consoante as séries Sintomas pós cicatrização Também se comprovou nesses ensaios terapêuticos controlados por endoscopia que muitos doentes continuam a apresentar sintomas após comprovação endoscópica da cicatrização da úlcera Essa percentagem de casos chega a atingir nalguns ensaios os 40 Sintomas de complicações Podem constituir a primeira manifestação da úlcera péptica As principais complicações são a hemorragia a perfuração e a estenose pilorobulbar Alguns estudos computam em 25 os casos de úlcera em que a primeira apresentação clínica foi a de uma complicação Este evento é particularmente testemunhado nos doentes medicados com AINEs De facto alguns estudos apontam para complicações de hemorragia digestiva em mais de 50 dos casos sem sintomas dispépticos antecedentes Este fenómeno deve se provavelmente à acção analgésica dos AINEs a Hemorragia digestiva A úlcera péptica é a causa mais frequente de hemorragia digestiva alta sendo responsável por cerca de 50 destes episódios hemorrágicos O risco hemorrágico aumenta 3 5 vezes nos doentes que utilizam AINEs Embora a maioria dos doentes com úlcera péptica estejam infectados pelo H pylori é impossível concluir qual destes dois principais factores etiológicos da úlcera é responsável pela complicação Há estudos que indicam serem factores independentes de risco Em doentes onde o H pylori era o único factor conhecido de risco a erradicação deste agente infeccioso reduziu de forma significativa a recidiva hemorrágica 193 Doenças do Aparelho Digestivo b Perfuração Em cerca de 10 dos doentes com úlcera péptica ocorre perfuração que origina uma dor epigástrica severa usualmente irradiando para o dorso ou para outras zonas É rapidamente seguida de um quadro de peritonite difusa O consumo de AINEs aumenta em 5 8 vezes o risco de perfuração Em doentes com úlcera perfurada a percentagem dos que tomavam AINEs varia consoante os estudos entre 11 e 44 A evidência actual sugere que a infecção por H pylori não representa um risco adicional importante nos doentes medicados com AINEs Importa sublinhar que as complicações de hemorragia ou de perfuração podem ocorrer na ausência de infecção Hp e de consumo de AINEs Provavelmente o consumo de tabaco constitui também um factor de risco de complicação da úlcera péptica c Estenose pilórica É uma complicação que ocorre em cerca de 5 dos doentes ulcerados em consequência de uma úlcera no canal pilórico ou da cicatrização de uma úlcera bulbar em doentes com diátese ulcerosa crónica O doente apresenta queixas de plenitude gástrica náuseas e vómitos que podem induzir quadros de hipocaliémia e de alcalose d Malignização Está actualmente comprovado que o risco de malignização da úlcera gástrica é ligeiramente elevado até 4 segundo alguns estudos ao passo que nos doentes com úlcera duodenal esse risco está diminuído cerca de quatro vezes B Exame Físico O exame físico do doente permite avaliar o seu estado geral eliminar outras enfermidades e apreciar a sensibilidade dolorosa É geralmente bom o estado geral do doente com úlcera péptica O apetite usualmente está conservado A perda de peso pode traduzir uma complicação de estenose pilórica e mais raramente a malignização de uma úlcera gástrica Na maioria dos casos detecta se no paciente com úlcera não complicada uma zona epigástrica bem delimitada dolorosa à pressão A existência de defesa abdominal ou de anemia pode traduzir a vigência de complicações Frequentemente o doente com úlcera duodenal apresenta uma sindrome psicovegetativa traduzida em eritema emocional dermografismo tremor palpebral e digital sudoração bradicardia hipotensão arterial e hipereflexia 194 ESTÔMAGO E DUODENO Úlcera Péptica 6 DIAGNÓSTICO O diagnóstico de úlcera péptica baseado exclusivamente na fenomenologia clínica é impreciso mesmo nos doentes com a sindrome ulcerosa típica Por um lado os quadros clínicos de úlcera péptica podem surgir noutras afecções gastroduodenais designadamente na dispepsia funcional e no cancro do estômago ou mesmo em situações extragásricas designadamente na doença do refluxo gastoesofágico no cólon irritável em pancreatopatias e colecistopatias Além disso não existe paralelismo entre o desaparecimento das queixas ou a sua persistência e a cicatrização do processo ulcerativo É indispensável por isso recorrer a estudos complementares para a formulação de um diagnóstico exacto de úlcera péptica Exame endoscópico Constitui actualmente o método mais rigoroso de detecção da úlcera péptica A esofagogastroduodenoscopia é um exame sensível específico e seguro com uma eficácia que ultrapassa indiscutivelmente o tradicional exame radiológico A identificação endoscópica de uma úlcera gástrica deve ser complementada com a realização de biópsias no fundo e nos bordos da cratera ulcerosa no sentido de eliminar a hipótese de úlcera maligna Durante o acto endoscópico podem ser colhidas biópsias para identificação da infecção pelo H pylori de acordo com a metodologia descrita no capítulo especial deste livro sobre Gastrite Se o exame endoscópico detecta uma úlcera gástrica ou uma úlcera duodenal deve pesquisar se a infecção Hp segundo a maioria dos autores A úlcera gástrica péptica localiza se usualmente na pequena curvatura na fronteira entre a mucosa antral e a mucosa do corpo gástrico Úlceras com outra localização são frequentemente originadas por AINEs ou podem traduzir um processo maligno ab initio A endoscopia é particularmente valiosa no diagnóstico da complicação hemorrágica da úlcera péptica Além de facultar uma preciosa informação diagnóstica contribui para definir o prognóstico e controlar a hemorragia O exame endoscópico pode também ser utilizado na confirmação da cicatrização do processo ulcerativo sobretudo no tocante à úlcera gástrica Exame radiológico gastroduodenal Foi nitidamente suplantado pelo exame endoscópico na identificação da úlcera péptica Continua no entanto a ser útil em determinadas situações clinicas 1 doente que recusa o exame endoscópico ou com contra indicações raras para este exame 2 estenose pilórica que inviabiliza a inspecção endoscópica do bolbo duodenal e de D II 3 antes da intervenção cirúrgica por úlcera péptica em certos casos 195 Doenças do Aparelho Digestivo Avaliação laboratorial Os exames laboratoriais de rotina devem incluir hemograma provas hepáticas creatinina sérica e calcémia A gastrinémia deve ser solicitada na suspeita de sindrome de Zollinger Ellison ou na úlcera refractária à terapêutica médica O estudo da secreção ácida basal e pós estimulação outrora muito em voga tem actualmente escasso interesse clínico Pode ser solicitado nas situações de hipergastrinémia Zollinger Elisson Acloridria ou mais remotamente na úlcera refractária à terapêutica anti secretora A detecção da infecção pelo H pylori deve realizar se como se sublinhou no contexto do exame endoscópico Após terapêutica de erradicação do H pylori em doentes com úlcera duodenal aconselham muitos autores a realização de um teste respiratório da ureia para confirmação da cura da infecção 7 TRATAMENTO A Úlcera não Complicada A1 Úlcera associada a infecção por H pylori Um dos maiores avanços científicos recentes é a cura da úlcera péptica mediante a erradicação da infecção pelo Helicobacter pylori Sendo este o principal agente etiológico da úlcera péptica a sua eliminação determina uma alteração radical na história natural da diátese ulcerosa péptica Antes do advento desta revolucionária terapêutica a úlcera péptica era comummente tratada por inibidores potentes da secreção ácida Embora os resultados fossem bons ou excelentes em termos de cicatrização da lesão ulcerosa a taxa de recorrência após a suspensão da medicação era elevada em torno dos 70 aproximadamente Mesmo que fosse utilizada terapêutica de manutenção após a cicatrização do processo a taxa de recidiva ulcerosa atingia 10 20 dos casos Com a moderna terapêutica de erradicação do H pylori se esta for bem sucedida as taxas de recorrência ulcerosa são de 0 5 Estas recidivas são determinadas sobretudo por recrudescência da infecção É também provável que estas escassas recorrências sejam motivadas por aspirina ou AINEs após terapêutica de erradicação eficaz Na úlcera duodenal os actuais regimes de terapêutica tripla que incluem um inibidor da bomba de protões IBP associado a dois antibióticos metronidazole claritromicina ou amoxicilina claritromicina administrados durante uma semana constituem uma opção terapêutica eficaz simples e segura com taxas de erradicação de cerca de 90 por protocolo Na USA e na África do Sul obtiveram se taxas de erradicação 196 ESTÔMAGO E DUODENO Úlcera Péptica ainda melhores utilizando duas semanas de tratamento à custa no entanto de efeitos secundários mais frequentes Nestes países propõem alguns autores um regime terapêutico de 10 dias Como já foi referido num capítulo deste livro dedicado à infecção pelo H pylori alguns estudos utilizando o composto ranitidina bismuto citrato em vez do IBP obtiveram também muito bons resultados A dose do IBP deve ser a dose standard duas vezes por dia a dose da claritromicina deve ser de 500 mgr duas vezes por dia quando combinada com amoxicilina a dose desta é de 1 gr duas vezes por dia e a dose do metronidazole é de 500 mgr duas vezes por dia A combinação IBP amoxicilina metronidazole é menos eficaz do que as combinações acima referidas Um problema que tem suscitado preocupação é o da resistência bacteriana aos antibióticos A prevalência de resistência aos nitroimidazóis é de 10 50 nos países industrializados mas chega a atingir os 80 em países tropicais Provavelmente mais grave será a resistência aos macrólidos na medida em que compromete mais a eficácia terapêutica com uma redução estimada de 20 50 Felizmente que esta resistência flutua em torno dos 3 embora se tenha testemunhado designadamente em Portugal uma tendência para o aumento dessa cifra Em caso de falência da terapêutica de erradicação o ideal será realizar um teste de resistência aos antibióticos para seleccionar uma segunda linha de tratamento Como esta prática nem sempre é viável deve tentar se uma nova terapêutica de erradicação utilizando outra combinação tripla ou prescrevendo a chamada terapêutica quádrupla que adiciona à terapêutica tripla a ranitidina bismuto citrato Na úlcera duodenal e após uma semana de terapêutica tripla não é necessário prosseguir com terapêutica anti secretora No entanto alguns autores advogam terapêutica anti secretora utilizando um IBP durante mais três semanas nas seguintes situações úlcera duodenal 20 mm e úlcera duodenal complicada de hemorragia Quatro semanas após a terapêutica o doente deve realizar um teste respiratório da ureia para confirmação da erradicação da infecção Quanto à úlcera gástrica existe evidência suficiente para afirmar que a eficácia da erradicação do Hp não é diferente da registada na úlcera duodenal Deste modo a terapêutica standard da úlcera gástrica é idêntica à da úlcera duodenal No entanto tendo em conta que as taxas de cicatrização da úlcera gástrica 4 6 semanas após a terapêutica de erradicação são um pouco inferiores às da úlcera duodenal postulando se que o tempo de reparação da úlcera gástrica é mais prolongado aconselha se neste tipo de úlcera um tratamento de erradicação de uma semana seguido de três semanas de terapêutica anti secretora com um IBP Após quatro sema 197 Doenças do Aparelho Digestivo nas de tratamento o doente deve realizar exame endoscópico para confirmação da cicatrização da úlcera e detecção do H pylori para confirmar a erradicação da infecção Não está ainda devidamente esclarecido se a erradicação do H pylori no doente ulcerado condiciona futuramente quadros de esofagite por refluxo gastro esofágico Os resultados de estudos até agora elaborados sobre esta matéria são contraditórios Teoricamente a presença do H pylori no estômago ao induzir um quadro de gastrite crónica no corpo poderia induzir diminuição da secreção ácida e aumento da gastrinémia factores que protegeriam contra a DRGE note se que a gastrina eleva o tónus do EEI No quadro seguinte apresenta se uma proposta de abordagem terapêutica da úlcera péptica à luz dos considerandos atrás alinhados TERAPÊUTICA DA ÚLCERA PÉPTICA HP Terapêutica tripla IBP Claritromicina Amoxicilina ou Claritromicina Metronidazole Duração do tratamento uma semana Úlcera duodenal 20 mm ou hemorrágica Um mês depois teste respiratório da ureia Úlcera gástrica Continuar com IBP durante 3 semanas Controlo endoscópico confirmação da cicatrização Um mês depois teste respiratório da ureia confirmação da erradicação da infecção Se persiste a infecção repetir a terapêutica tripla com outro esquema ou tentar terapêutica quádrupla 198 ESTÔMAGO E DUODENO Úlcera Péptica A2 Úlcera associada a AINEs I Tratamento O objectivo do tratamento da úlcera gastroduodenal associada a AINEs visa três aspectos tratamento da úlcera não complicada tratamento das complicações e prevenção de recidiva Na vigência de uma úlcera péptica não complicada uma primeira medida é a suspensão do AINE substituindo o em caso de necessidade por um analgésico não tóxico nomeadamente o acetaminofeno No entanto numa significativa percentagem de doentes há necessidade de continuar a prescrever AINEs para minorar as queixas do doente Nesses casos deve tentar se pelo menos uma redução na posologia Os agentes que têm sido utilizados no tratamento da úlcera por AINEs são Agentes protectores da mucosa Sucralfato Prostaglandinas Agentes anti secretores Inibidores H2 Inibidores da bomba de protões O sucralfato mostrou ser eficaz na úlcera duodenal mas não evidenciou benefício na úlcera gástrica Num estudo recente Hawkey et al compararam a capacidade do misoprostol 200 Ìg 4x dia v omeprazole 20 ou 40 mgrs dia na cicatrização de úlceras gastroduodenais em doentes que continuaram a medicação com AINEs estudo OMNIUM Após 8 semanas de tratamento as taxas de cicatrização da úlcera duodenal ou gástrica foram superiores nos grupos tratados com omeprazole Dado que o misoprostol é claramente menos eficaz do que o omeprazole e tem mais efeitos adversos não se recomenda a sua utilização na úlcera gastroduodenal activa em doentes sob terapêutica com AINEs Os antagonistas dos receptores H2 evidenciaram eficácia na cicatrização de úlceras duodenais e gástricas quando o doente suspendia a medicação com AINEs Essa eficácia diminui bastante se não há suspensão desta medicação Tratamentos muito prolongados conferem melhor benefício 199 Doenças do Aparelho Digestivo É indiscutível que os inibidores da bomba de protões constituem actualmente a melhor opção terapêutica no tratamento da úlcera gastroduodenal por AINEs Nos ensaios comparando o omeprazole 20 ou 40 mgrs dia ou o lansoprazole 15 ou 30 mgrs dia com ranitidina 150 mgrs 2x dia houve benefício mais significativo nos grupos tratados com IBP mesmo com continuação da terapêutica anti inflamatória Considerando que uma percentagem significativa de doentes com úlcera por AINEs têm concomitantemente infecção pelo H pylori a erradicação desta poderia teoricamente facilitar a cicatrização da úlcera Num estudo realizado procurando dar resposta a este quesito verificou se de facto um efeito oposto isto é a erradicação do Hp atrasou a cicatrização dos processos ulcerativos Embora ainda não exista uma evidência definitiva pensa se actualmente que a erradicação da infecção Hp não confere benefício no tratamento da úlcera por AINEs Está hoje bem documentado que essa infecção condiciona um aumento de produção de prostaglandinas na mucosa gastroduodenal circunstância que favorece a cicatrização de processos erosivos ou ulcerativos Tendo em conta as considerações tecidas relativamente ao tratamento da úlcera por AINEs julgamos aconselhável a seguinte estratégia clínica TERAPÊUTICA DA ÚLCERA POR AINES Erradicação da infecção por H Pylori Suspensão da medicação com AINEs Suspensão possível Suspensão não viável IBP dose standard 8 12 semanas IBP dose dupla até documentação da cicatrização Confirmar cicatrização de úlcera péptica Considerar profilaxia permanente Evitar AINEs no futuro ou considerar ev profilaxia Presentemente não há evidência científica IBP Inibidor da bomba de protões 200 ESTÔMAGO E DUODENO Úlcera Péptica FACTORES DE RISCO DE DESENVOLVIMENTO DE ULCERA PÉPTICA POR AINEs Risco comprovado Idade 60 anos História prévia de úlcera péptica Uso concomitante de corticóides Utilização de dois ou mais AINEs Utilização de anticoagulantes Doença associada importante Risco possível Infecção Hp concomitante Consumo de tabaco Abuso de álcool Ainda sem evidência científica II Profilaxia Genericamente têm sido utilizadas duas estratégias para prevenir ou atenuar a gastropatia induzida por AINEs a utilização concomitante de fármacos protectores e b desenvolvimento e utilização de novos agentes anti inflamatórios sem efeito ulcerogénico na mucosa gastrobulbar a Utilização concomitante de fármacos protectores da mucosa gastrobulbar O sucalfato não é recomendado no âmbito da profilaxia de lesões ulcerosas por AINEs à luz dos resultados de vários ensaios terapêuticos Os inibidores H2 também não são recomendados Embora possuam alguma eficácia na prevenção da úlcera duodenal é menos notório o seu benefício quanto à úlcera gástrica Aliás revelaram se inferiores ao misoprostol em vários ensaios clínicos mesmo em doses elevadas Vários ensaios clínicos têm evidenciado o indiscutível benefício dos inibidores da bomba de protões na profilaxia da úlcera gastroduodenal por AINEs Num estudo clássico denominado ASTRONAUT Yeomans et al verificaram que o omeprazole na dose de 20 mgr por dia foi superior à ranitidina na dose de 150 mgr duas vezes por dia Num outro importante estudo clínico apelidado de OMNIUM Hawkey et al compararam o omeprazole 20 mgr dia com misoprostol 200 Ìg duas vezes dia Verificaram ao cabo de 6 meses que o omeprazole foi tão efectivo quanto o misoprostol com a vantagem de não possuir os efeitos adversos deste produto Finalmente num estudo designado de OPPULENT Cullen et al comprovaram o beneficio profiláctico da utilização do omeprazole em comparação com placebo 201 Doenças do Aparelho Digestivo Vários estudos evidenciaram de forma categórica que o misoprostol tem efeitos profilácticos na úlcera gástrica e duodenal por AINEs Os benefícios são mais evidentes com doses de 400 Ìg 4 vezes dia Infelizmente com esta posologia surgem frequentemente queixas de diarreia e dor abdominal que reduzem a compliance do doente Além disso porque aumenta a contractilidade uterina o misoprostol está contraindicado na mulher em fase fértil Por último importa acentuar que o misoprostol ainda que previna a ulcera gastrobulbar é ineficaz na prevenção de sintomas por AINEs ao contrário dos inibidores da bomba de protões Tendo em conta estas considerações a tendência actual é recomendar a prescrição de um IBP na profilaxia da úlcera gastrobulbar motivada por AINEs Esta profilaxia é particularmente recomendada nos doentes que apresentam factores de risco de desenvolvimento de úlcera péptica por AINEs que se indicam no quadro seguinte b Utilização de AINEs menos agressivos Em face da gastrotoxicidade dos AINEs convencionais que inibem frequentemente a ciclooxigenase I COX I a investigação farmacológica recente procurou identificar agentes anti inflamatórios sem aquelas propriedades gastroagressivas A descoberta SINAIS E SINTOMAS EM DOENTES COM HDA Hematemeses 60 80 Sangue vivo 20 40 Sangue escuro 40 60 Melena 40 70 Hematoquézia 10 15 Taquicardia 50 70 Hipotensão 20 50 Choque 5 10 de uma segunda ciclooxigenase COX 2 foi o ponto de partida para a intensificação da pesquisa nesta área que culminou com a manufactura de dois produtos já disponíveis que têm a propriedade de inibirem selectivamente a COX 2 Um destes novos fármacos o celecoxib revelou em ensaios clínicos realizados na USA uma incidência de úlcera péptica similar à do placebo e muito inferior à induzida pelo naproxeno ou pelo diclofenac O outro fármaco o rofecoxib revelou efeitos anti inflamatórios na osteoartrite não inferiores ao ibuprofeno e ao diclofenac e muito menor incidência de processos ulcerativos 202 ESTÔMAGO E DUODENO Úlcera Péptica Novos compostos encontram se presentemente em fase de ensaio Trata se da associação de AINEs ou de aspirina a uma molécula de óxido nítrico que tem um papel crucial na defesa da integridade da mucosa gastrobular Ao libertarem o NO sem perderem a sua capacidade anti inflamatória estes novos compostos seriam menos agressivos sendo aguardados com grande expectativa Uma outra formulação em estudo é a associação de AINEs a fosfolípidos Alguns autores evidenciaram que esta associação é menos agressiva para a mucosa gástrica na medida em que não diminui a hidrofobicidade do muco gástrico B ÚLCERA COMPLICADA B1 Hemorragia digestiva A úlcera péptica continua a ser a causa mais comum de hemorragia digestiva alta sendo responsável por cerca de 50 destes episódios É provável que esta incidência tenda a diminuir dado que a prevalência da infecção Hp propende a baixar e a sua erradicação vai se alargando E por outro lado com o advento dos AINEs específicos da COX 2 e a eficácia do omeprazole na prevenção da úlcera induzida pelos AINEs tradicionais ocorrerão menos frequentemente complicações hemorrágicas A hemorragia digestiva alta é uma das mais frequentes emergências hospitalares Apesar dos avanços no diagnóstico da disponibilidade de novos fármacos dos consideráveis progressos na endoscopia e na radiologia de intervenção não houve nos últimos 5 anos uma alteração apreciável na taxa de mortalidade que continua a rondar os 10 Este facto é em grande parte explicado pelo aumento da idade média de vida e pelas doenças associadas nas faixas etárias mais avançadas No quadro seguinte indicam se os sinais e sintomas em doentes com hemorragia digestiva alta HDA Em cerca de 80 dos doentes com hemorragia digestiva alta HDA esta cessa espontâneamente necessitando unicamente de tratamento de suporte Nos restantes 20 de casos a hemorragia persiste ou há recidiva hemorrágica e é neste grupo de alto risco que surgem usualmente complicações e a morte É fundamental identificar este sub grupo de risco e tratá lo por equipa especializada e em ambiente próprio O tratamento de uma HDA designadamente por úlcera péptica desdobra se em várias etapas 1 avaliação clínica ressuscitação e estabilização hemodinâmica 2 diagnóstico endoscópico 3 avaliação prognóstica e triagem 4 tratamento Estas etapas não são necessariamente sequenciais a Avaliação clínica ressuscitação estabilização hemodinâmica 203 Doenças do Aparelho Digestivo A abordagem inicial do doente com HDA aguda inclui uma avaliação da severidade da hemorragia a implementação de medidas de ressuscitação e a realização de uma breve história clínica com exame físico limitado A avaliação clínica da severidade da hemorragia implica uma análise da situação hemodinâmica do doente com monitorização dos sinais vitais pulso pressão sanguínea e alterações posturais Uma diminuição ostostática de 20 mmHg na pressão sistólica ou um aumento no ritmo do pulso de 20 pulsações minuto indiciam uma depleção de pelo menos 20 no volume intravascular Com perdas maiores a pressão sistólica continua a baixar o pulso acelera e eventualmente surge hipotensão em decúbito Segue se o colapso vascular evidenciando o doente frequentemente sinais de choque hipovolémico Estes achados hemodinâmicos são influenciados por outros factores designadamente medicamentos que o doente consumia idade integridade vascular e do sistema nervoso autónomo Em concomitância com a avaliação clínica iniciam se medidas de ressuscitação O sangue é enviado ao laboratório para determinação da concentração da hemoglobina e do hematócrito perfil da coagulação contagem de plaquetas tipo sanguíneo e análise sérica da ureia creatinina e provas funcionais hepáticas Solicitar um ECG sobretudo no idoso ou na hemorragia severa A ressuscitação com fluidos é geralmente iniciada com cristalóides soro fisiológico ou lactato de Ringer não sendo usualmente necessário a administração de colóides a não ser que exista hipoalbuminémia severa A inserção de um catéter vesical é útil para avaliação da adequação dos fluidos administrados e da perfusão dos orgãos vitais Os agentes simpaticomiméticos não são geralmente requeridos neste período inicial uma vez que o problema existente é tipicamente o de depleção de volume Devem ser administrados contudo em situações de choque refractário As transfusões de sangue frequentemente de concentrados de glóbulos vermelhos são usualmente indispensáveis Devem ser evitadas recomendações rígidas designadamente a de procurar manter o hematócrito acima dos 30 Um valor de hemoglobina acima de 7 8 gr dl é geralmente aceitável no doente jóvem sem hemorragia activa No doente idoso ou com patologia cardiovascular deve manter se um nível de hemoglobina em torno dos 10 gr dl sobretudo nos doentes com risco elevado de recidiva Como guia de orientação uma unidade de concentrado de g v eleva o nível da hemoglobina em 1 0 gr dl em média se o doente não está em hemorragia activa Quando há necessidade de muitas transfusões de sangue pode ocorrer hipocalcémia e deficiência nos factores V e VIII Se a úlcera péptica ocorre num contexto de cirrose hepática é fundamental avaliar os defeitos hemostáticos associados à hepatopatia e tentar a sua correcção É também importante o estudo das plaquetas no contexto da HDA Se estão abaixo de 80 000 dl devem ser corrigidas 204 ESTÔMAGO E DUODENO Úlcera Péptica IMPLICAÇÕES PROGNÓSTICAS DOS ESTIGMAS ENDOSCÓPICOS DA ÚLCERA HEMORRÁGICA Achado endoscópico Hemorragia activa Vaso visível Risco de Incidência Mortalidade persistência recorrência 85 100 50 7 10 25 30 Coágulo fresco saliente 40 15 20 0 10 Manchas vermelhas negras 5 10 15 0 10 0 5 35 40 0 3 Base limpa 0 25 0 20 b Diagnóstico endoscópico Após adequada ressuscitação e estabilizada a situação no plano hemodinâmico deve realizar se um exame endoscópico Este não deve ser efectuado com valores de hemoglobina 8 gr dl O ideal é realizar o exame endoscópico nas 6 12 horas após a admissão na urgência A disponibilidade de sangue e de oxigénio e a monitorização são requisitos importantes A esofagogastroduodenoscopia identifica a fonte hemorrágica em 90 95 dos episódios agudos de HDA Cerca de 5 10 dos doentes têm mais do que uma lesão No contexto da HDA a úlcera hemorrágica é um achado frequente Ao efectuar o exame endoscópico o gastrenterologista pode confrontar se com as seguintes situações Úlcera com hemorragia activa Trata se de uma hemorragia arterial e não venosa A cratera ulcerosa baba sangue ou este sai em jacto intermitentemente Nesta situação se o doente não é tratado a incidência de recidiva hemorrágica é de 85 100 Úlcera com vaso visível A úlcera apresenta um vaso visível que não sangra traduzido endoscopicamente numa pequena elevação vermelha ou negra ou a úlcera apresenta um coágulo saliente fresco sentinel clot Nestes casos a probabilidade de recidiva nas próximas 24 horas é de 50 Se o exame endoscópico for associado a Doppler a identificação do vaso torna se mais precisa Úlcera com coágulo aderente Existe controvérsia quanto à estratégia a seguir nesta situação No entanto a maioria dos peritos tende a proceder à irrigação da úlcera no sentido de deslocar o coágulo O coágulo deve ser agressivamente irrigado durante 3 5 minutos com 205 Doenças do Aparelho Digestivo 200 cc de peróxido de hidrogénio a 3 até se obter uma boa definição da situação Em cerca de 1 3 dos casos o gastrenterologista depara se com uma hemorragia activa ou vaso visível pelo que avança para a hemostase terapêutica como se verá adiante Úlcera com máculas vermelhas negras ou base limpa Em cerca de 1 3 dos casos não se evidenciam os sinais endoscópicos atrás considerados O fundo da úlcera encontra se limpo ou apresenta máculas discretas A percentagem de recidiva hemorrágica nestes casos é muito escassa Como vimos podem ser vários os estigmas endoscópicos da úlcera hemorrágica As implicações prognósticas desses achados encontram se definidas no quadro seguinte Tendo em conta estes dados de prognóstico o exame endoscópico de diagnóstico deve ser complementado com abordagem terapêutica no sentido de induzir a hemostase endoscópica nas seguintes situações Hemorragia activa Vaso visível Coágulo saliente Coágulo aderente em muitos casos Nos doentes com estigmas mínimos de hemorragia recente sem sinais clínicos de perdas sanguíneas não há necessidade de tratamento endoscópico dado que são muito raras as hipóteses de recidiva As primeiras 72 horas compreendem o período crítico destas situações Ultrapassado esse período as probabilidades de recorrência hemorrágica baixam de forma muito significativa A dimensão da úlcera e da artéria que sangra tem muita importância A recidiva hemorrágica é maior nas úlceras 2 cm e nas artérias com diâmetro superior a 1mm Por outro lado a incidência de recorrência hemorrágica é maior quando a úlcera se localiza na zona postero inferior do bolbo duodenal ou na parte alta da pequena curvatura do estômago dada a proximidade da artéria gastroduodenal e da artéria gástrica esquerda respectivamente c Avaliação prognóstica e triagem Como já sublinhamos em cerca de 20 dos episódios de HDA a hemorragia persiste ou há recidiva hemorrágica e é neste grupo de alto risco que podem surgir complicações e a morte É importante por isso identificar factores de prognóstico isto é critérios objectivos e científicos que orientem a estratégia de diagnóstico e de terapêutica A estratificação da severidade do episódio hemorrágico deve ter em conta certos indicadores de escopo clínico e os dados facultados pelo exame endoscópico O objectivo será por 206 ESTÔMAGO E DUODENO Úlcera Péptica tanto definir factores adversos de prognóstico que indiquem um maior risco de recorrência hemorrágica e de mortalidade São considerados factores independentes de prognóstico adverso Idade Vários estudos evidenciam que a mortalidade é maior nos doentes com idade superior a 60 anos Comorbilidade A mortalidade é mais elevada em doentes que padecem de outras enfermidades nomeadamente afecções do SNC insuficiência hepática doenças pulmonares cardiopatias insuficiência renal e cancro Fármacos Dois tipos de medicamentos afectam o prognóstico os AINEs que são ulcerogénicos e originam disfunção plaquetar e a varfarina e outros anticoagulantes que comprometem a hemostase A combinação de aspirina e anticoagulantes orais pode ocasionar hemorragias severas Há dados que indiciam um risco aumentado de hemorragia nos doentes medicados com corticosteróides SCORE DE ROCKALL Variável Idade Score 0 60 Score 1 Score 2 Score 3 60 79 80 Pulso 100 Pulso 100 Choque Pressão sistólica Pressão sistólica Pressão sistólica 100 mmHg 100 mmHg 100 mmHg Insuficiência Comorbilidade Ausente ou Insuficiência cardíaca discreta renal ou isquémia hepática miocárdica outra Processo maligno afecção séria Diagnóstico Mallory Weiss Todos os outros Lesão maligna Exame diagnósticos GI alta endoscópico sem lesão sem estigmas de hemorragia recente Sangue no Estigmas de Úlcera de base hemorragia recente limpa ou tracto digestivo alto vaso manchas negras visível coágulo fresco hemorragia em jacto 207 Doenças do Aparelho Digestivo Severidade da hemorragia A mortalidade é mais elevada nos doentes que apresentam instabilidade hemodinâmica hipotensão persistente necessidade de mais de cinco unidades de sangue nas 24 horas após a admissão hospitalar hemorragia traduzida em hematemeses hematoquézia ou um aspirado gástrico sanguíneo que não desaparece com a lavagem gástrica Testes laboratoriais Os seguintes parâmetros laboratoriais prognosticam uma evolução clínica adversa anomalias electrocardiográficas significativas elevação dos níveis séricos da fosfatase alcalina bilirrubina azoto ureico creatinina transaminases tempos de protrombina e de tromboplastina parcial leucocitose trombocitopenia e hipoalbuminémia Embora os valores do hematócrito e da hemoglobina não tenham interesse prognóstico para muitos autores outros há que lhes concedem utilidade no seguimento do processo clínico Início da hemorragia O início da hemorragia é um importante factor de prognóstico Se a hemorragia digestiva acontece durante a hospitalização do doente a mortalidade tende a ser mais elevada Critérios endoscópicos Como já referimos o exame endoscópico faculta indicações preciosas no tocante ao prognóstico quer no concernente aos sinais de hemorragia activa ou recente quer no que respeita às dimensões e localização da úlcera Recorrência hemorrágica É considerado o mais importante factor de risco de mortalidade e ocorre em 10 30 dos doentes aparentemente tratados com sucesso A análise de todos estes factores individuais possibilita uma previsão relativamente à evolução do processo hemorrágico Defendem muitos peritos actualmente que a aplicação a cada caso clínico de um dos vários sistemas de multivariáveis actualmente disponíveis através dos quais se define um score numérico de risco propicia maior fiabilidade na definição do prognóstico do que a análise dos factores individuais Na Europa o sistema desenvolvido por Rockall et al tem suscitado interesse tendo sido objecto de aplicação prática e validação em vários centros de referência Pela sua actualidade e importância apresentamos no quadro seguinte as características deste sistema Cotação do score de Rockall 208 ESTÔMAGO E DUODENO Úlcera Péptica Score de risco 8 pontos motalidade de 41 46 Score de risco 2 pontos prognóstico excelente com alta precoce ou tratamento no ambulatório A avaliação prognóstica de uma hemorragia digestiva com base em factores clínicos e endoscópicos individuais ou em sistemas de multivariáveis como é o de Rockall possibilita uma triagem mais rigorosa e segura do doente com hemorragia digestiva por úlcera péptica Seguindo o esquema proposto por Laine e Peterson na USA em 1994 a triagem obedeceria aos seguintes critérios AVALIAÇÃO CLÍNICA DOS INDICADORES DE PROGNÓSTICO Risco elevado Risco baixo Admissão em unidade de cuidados intensivos UCI Internamento em enfermaria ou vigilância no recobro Endoscopia Hemorragia activa ou vaso visível Terapêutica endoscópica Coágulo aderente Mancha vermelha ou negra Enfermaria x 3 dias Base limpa Alta a partir de 24 horas UCI x 2 dias Enfermaria x 3 dias 209 Doenças do Aparelho Digestivo d Tratamento médico Lavagem gástrica A lavagem gástrica com soro fisiológico gelado outrora uma rotina não tem efeito benéfico na hemostase e pode originar complicações diminuição do débito cardíaco prolongamento dos tempos de sangria e de protrombina Se a finalidade é limpar o estômago como preparação do acto endoscópico basta lavar com água normal não gelada Agentes farmacológicos Na hemorragia por úlcera péptica têm sido utilizados vários fármacos anti secretores vasoconstritores antifibrinolíticos Os inibidores H2 foram objecto de múltiplos ensaios clínicos tendo se apurado que não possuem qualquer utilidade na jugulação do episódio hemorrágico ou na prevenção de recidiva Nalguns ensaios terapêuticos o omeprazole iv revelou superioridade sobre o placebo reduzindo as taxas de recorrência a necessidade de intervenção cirúrgica a duração média de hospitalização e o número de transfusões Deve ser administrado em doses elevadas A somatostatina ou o seu análogo sintético octreótido assim como a vasopressina e as prostaglandinas não têm eficácia O ácido tranexâmico um inibidor do plasminogénio foi abandonado por poder induzir efeitos secundários sérios enfarte cerebral trombose venosa embolia pulmonar Presentemente tende a aceitar se que os IBP em infusão contínua são a opção terapêutica farmacológica com melhores potencialidades Terapêutica endoscópica Dois estudos de meta análise envolvendo 25 e 30 ensaios prospectivos apuraram que a terapêutica endoscópica em doentes com hemorragia não induzida por varizes esofágicas propiciou uma redução relativa de 30 na mortalidade uma redução relativa de 69 na incidência de hemorragia persistente ou recidivante e uma redução relativa de 62 na necessidade de cirurgia de emergência Os sub grupos de doentes com úlcera hemorrágica que colhem benefícios da hemostase endoscópica são os que apresentam estigmas major de alto risco no exame endoscópico hemorragia activa vaso visível e coágulo fresco Nos doentes com estigmas minor não é necessária a terapêutica endoscópica Esta possui além disso uma oura vantagem redução significativa nos custos económicos Existem actualmente vários métodos endoscópicos para a hemostase de lesões não varicosas designadamente da úlcera péptica O objectivo é a obliteração da artéria 210 ESTÔMAGO E DUODENO Úlcera Péptica que rompeu na base da úlcera No quadro seguinte indicam se as várias opções técnicas TERAPÊUTICA ENDOSCÓPICA MÉTODOS DE HEMOSTASE EM LESÕES NÃO VARICOSAS Método Métodos térmicos activos Contacto com tecidos Sem contacto com tecidos Electrocoagulação Fotocoagulação Laser Monopolar Argon Plasma Multipolar Nd YAG Métodos tópicos por injecção Escleroterápia Colas Teapêutica combinada Injecção térmicos Métodos mecânicos Laqueação elástica Factores de coagulação Clips A terapêutica endoscópica por injecção é a mais barata e a mais simples na execução As soluções que têm sido utilizadas são epinefrina esclerosantes álcool absoluto e produtos coagulantes trombina humana ou fibrina isoladamente ou em associação A experiência e os recursos locais têm ditado a selecção da melhor opção A terapêutica endoscópica térmica utilizando a electrocoagulação monopolar bipolar ou a sonda térmica não se revelou superior à terapêutica por injecção Também a coagulação térmica por métodos que eliminam o contacto com tecidos Argon Plasma e YAG Laser não apresenta vantagens sobre a injecção nos ensaios até agora realizados Os métodos de terapêutica mecânica hemoclips e laqueação elástica têm sido ensaiados na úlcera péptica e noutras lesões não varicosas Os resultados são bons ainda que não superiores às técnicas mais convencionais designadamente por injecção Alguns estudos recentes advogam a terapêutica combinada injecção terapêutica térmica designadamente com electrocoagulação multipolar Seria mais benéfica nomeadamente nas hemorragias activas Em certos centros de referência propugna se a realização de um novo exame endoscópico second look endoscopy dentro de 24 48 horas após a endoscopia inicial Há trabalhos que evidenciam benefício com esta estratégia ao lado de outros que não a recomendam Esta metodologia estará provavelmente indicada nos doentes com alto risco de recidiva hemorrágica nomeadamente os que apresentam hemorragia activa ou choque na admissão hospitalar Também está indicada quando o gastrenterologista não tem a certeza de que o primeiro tratamento da úlcera foi eficaz 211 Doenças do Aparelho Digestivo por dificuldades técnicas ou por má colaboração do doente Com as técnicas endoscópicas actualmente disponíveis ainda ocorre uma taxa de recidiva de 15 20 após o tratamento inicial Em vários ensaios realizados verificou se que a repetição do tratamento endoscópico pode induzir a hemostase em cerca de 50 dos doentes Advoga se actualmente uma segunda tentativa de hemostase endoscópica quando ocorre recidiva hemorrágica Quando a terapêutica médica e endoscópica falham na jugulação da hemorragia as alternativas são a cirurgia ou a intervenção angiográfica As indicações essenciais da cirurgia de urgência são 1 falência no controlo da hemorragia pela terapêutica médica e endoscópica 2 recidiva severa após duas tentativas de hemostase endoscópica 3 lesão inacessível à endoscopia por cirurgia prévia anomalia anatómica ou estenose pilórica 4 choque severo obrigando a cirurgia de emergência para prevenir a exsanguinação e 5 complicação séria da terapêutica endoscópica designadamente perfuração A terapêutica angiográfica é uma medida de último recurso na hemorragia severa e persistente quando a cirurgia apresenta elevado risco e a terapêutica endoscópica é ineficaz É útil numa percentagem apreciável de situações mas em cerca de metade dos casos ocorre recidiva Além disso pode ter complicações graves Lograda a hemostase do processo ulcerativo este deve ser submetido à terapêutica médica convencional em função da sua etiologia No doente Hp positivo a erradicação da infecção é fundamental para evitar a recorrência hemorrágica a longo prazo B2 Estenose piloro bulbar Ocorre em menos de 5 dos doentes com úlcera duodenal e em menos de 1 2 de doentes com úlcera gástrica Mais de 95 dos casos desta complicação ulcerosa situam se na área piloro bulbar No quadro seguinte apresenta se em esquema a abordagem diagnóstica e terapêutica desta complicação da úlcera péptica 212 ESTÔMAGO E DUODENO Úlcera Péptica ABORDAGEM DA OBSTRUÇÃO PILORO BULBAR POR ÚLCERA PÉPTICA Sintomas Dor Náuseas e vómitos Desequilíbrio hidro electrolítico e ácido básico História de úlcera péptica ou de complicações Diagnóstico de presunção de obstrução piloro bulbar Internamento Sucção naso gástrica Inibição da secreção ácida com IBP i v Fluidoterapia i v Correcção do pH e do défice do K e CINutrição parenteral se indicado Rápida resolução do resíduo gástrico Resolução lenta do resíduo gástrico Endoscopia com biópsias e detecção do Hp TAC Endoscopia Terapêutica médica Descompressão 3 5 dias Dilatação endoscópica ou Cirurgia B3 Perfuração A incidência desta complicação não se alterou nos últimos 50 anos Aliás estudos recentes apontam para um possível aumento da perfuração no doente idoso Pelo menos 10 apresentam esta complicação O tratamento da perfuração é cirúrgico A escolha da melhor estratégia cirúrgica deve ser individualizada e depende dos seguintes factores 1 localização da úlcera que perfurou 2 presença de choque 3 comorbilidade associada e 4 tempo estimado desde que ocorreu a perfuração e a contaminação peritoneal 213 Doenças do Aparelho Digestivo REFERÊNCIAS Soll AH Peptic ulcer and its complications In Feldman M Scharschmidt BF Sleisenger MH eds Gastrointestinal and Liver Disease W B Saunders Co 1998 620 678 Huang Q Hunt RH Treatment of acute gastric and duodenal ulcer In Wolfe MM ed Therapy of Digestive Disorders W B Saunders Co 2000 113 126 Wolfe MM Therapy and prevention of NSAID related gastrointestinal disorders In Wolfe MM ed Therapy of Digestive Disorders W B Saunders Co 2000 96 112 Lichtenstein DR Management of nonvariceal upper gastrointestinal hemorrhage In Wolfe MM ed Therapy 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TUMORES DO ESTÓMAGO 1 Tumores Malignos Carcinoma Linfoma 2 Pólipos Gástricos 215 Doenças do Aparelho Digestivo ESTÔMAGO E DUODENO Tumores do Estômago 1 TUMORES MALIGNOS A CANCRO GÁSTRICO Os carcinomas compreendem a maioria 90 95 dos tumores malignos do estômago Continua a ser designadamente para autores japoneses a primeira causa de morte por cancro a nível mundial com incidência particularmente elevada no leste da Europa China Japão e América do Sul Em várias zonas do globo nomeadamente nos Estados Unidos da América testemunhou se uma diminuição na incidência provavelmente resultante de alterações ambientais designadamente na dieta e nutrição A maioria dos cancros gástricos são detectados em fase avançada pelo que a sobrevida aos 5 anos é baixa na escala de 10 15 O cancro gástrico precoce isto é o carcinoma limitado à mucosa ou submucosa independentemente da situação dos gânglios perigástricos confere uma sobrevida de 90 95 segundo a literatura japonesa 1 Epidemiologia Estimativas a nível mundial indicam que ocorrem cerca de 670 000 novos casos por ano A incidência e a mortalidade em muitos países industrializados decresceram de forma notável nas últimas décadas pelo que existem actualmente grandes variações geográficas Na Costa Rica a taxa de mortalidade ajustada à idade situa se entre 51 60 100 000 habitantes na China Japão Chile e Rússia entre 31 40 na Polónia Hungria Equador e Portugal entre 21 30 no Reino Unido Itália Noruega Alemanha Espanha Argentina e Venezuela entre 11 20 e na USA Cuba Canadá França Suiça e Suécia entre 1 10 Estas variações na incidência acentuam a importância de factores do ambiente na génese do cancro gástrico O cancro gástrico é mais comum no sexo masculino embora essa diferença se atenue nos tumores que ocorrem em jóvens ou no idoso A incidência de cancro aumenta com a idade evidenciando uma subida nítida a partir dos 50 anos A idade média do diagnóstico é de 63 anos na USA e de 55 no Japão Se a pesquisa epidemiológica não forneceu até agora resultados consistentes relativamente a factores de risco associados ao cancro gástrico houve maiores progressos na investigação experimental designadamente com a descoberta do papel cancerígeno de compostos nitrosados 217 Doenças do Aparelho Digestivo A classificação de Lauren do cancro gástrico descreve dois tipos histológicos intestinal e difuso O tipo intestinal tem origem na transformação maligna de epitélio gástrico metaplásico é melhor diferenciado e está fortemente associado a evidência histológica de agressão crónica da mucosa É o tipo de cancro mais frequente nas zonas de elevado risco estando provavelmente ligado a factores do ambiente dieta É a chamada forma epidémica de cancro gástrico O tipo difuso provém de células mucosas nativas gástricas é mal diferenciado está menos frequentemente associado a agressão da mucosa e é mais comum em populações de baixo risco Aparentemente não se relaciona com factores do ambiente parecendo existir uma predisposição genética Ocorre em idade mais jovem não manifesta preponderância pelo sexo masculino e é igualmente frequente em todo o mundo É a chamada forma endémica de cancro gástrico Nalguns países como a USA assiste se a uma diminuição na incidência do cancro gástrico predominantemente do tipo intestinal mas em contrapartida observa se um aumento dos cancros da zona cárdica com características muito semelhantes ao adenocarcinoma do epitélio de Barrett 2 Etiologia Numa perspectiva mundial ainda não foi consistentemente identificado um padrão de factores de risco para o cancro gástrico É provável que a chave da patogénese deste tumor se localize no microambiente gástrico e que factores dietéticos a secreção gástrica e a própria mucosa do estômago desempenhem um papel nesta cadeia patogénica O consumo decrescente de alimentos conservados e de sal a crescente disponibilidade em frutas e vegetais e a ampla utilização da refrigeração reduzindo as contaminações bacterianas e fúngicas dos alimentos frescos oferecem a melhor explicação para a diminuição do cancro gástrico no mundo Ao falar se na etiologia do cancro gástrico devem ser considerados e analisados os seguintes factores Factores do ambiente Os factores dietéticos representam a maior ameaça para a homeostasia da mucosa gástrica O homem está exposto a compostos N nitrosos e a produtos que os originam na cavidade gástrica por acção de bactérias e de macrófagos Nitratos e aminas ingeridos na dieta normal são transformados no meio ácido do estômago em compostos nitrosados Nos estômagos aclorídricos bactérias redutoras dos nitratos catalisam a formação desses compostos Correa et al propuseram uma via para a indução e promoção do cancro gástrico que implica a formação endógena de compostos nitrosados em estômagos aclorídricos Demonstraram que a gastrite crónica ao volver se atrófica era um factor de risco do 218 ESTÔMAGO E DUODENO Tumores do Estômago cancro gástrico A perda da acidez normal era seguida da colonização bacteriana e da redução intragástrica de nitratos em nitritos Estes por sua vez eram transformados em produtos nitrosados carcinogénicos A progressão da gastrite atrófica para metaplasia intestinal completa metaplasia incompleta displasia ligeira displasia severa e carcinoma completariam a sequência de eventos Outros elementos da dieta têm sido incriminados como factores de risco na indução do cancro consumo elevado de alimentos fumados salgados ou conservados em más condições que aumentariam a concentração de nitrosaminas e de aminas aromáticas policíclicas no estômago Por outro lado o consumo de vegetais frutas sumos de citrinos fibra e leite e a refrigeração constituiriam factores de protecção O tabagismo e o elevado consumo de álcool representariam igualmente possíveis factores de risco Genética Vários estudos indicam que além dos factores ambientais os factores hereditários poderiam também jogar um papel importante na cancerogénese gástrica Há vários dados que evidenciam a influência de factores familiares 1 História familiar de cancro gástrico em 10 15 dos casos 2 Risco elevado 2 3x nos familiares de 1º grau 3 Grupo sanguíneo A mais comum no cancro gástrico 4 O cancro gástrico tipo difuso associa se a idade jóvem 40 anos grupo sanguíneo A sem prevalência de sexo e de mau prognóstico 5 O cancro gástrico é comum na sindrome de Lynch tipo II 6 Referências a famílias com cancro gástrico ao longo de gerações 7 Referência à ocorrência quase simultânea de cancro gástrico em gémeos monozigóticos Vários estudos têm evidenciado a existência de anomalias genéticas no cancro gástrico Algumas delas são semelhantes às detectadas no cancro colo rectal Segundo trabalhos da escola japonesa essas alterações seriam divergentes nos tipos intestinal e difuso do cancro gástrico indicando que eventualmente terão vias patogénicas diferentes No quadro seguinte apontam se as alterações genéticas até agora detectadas no cancro gástrico segundo Tahara et al 219 Doenças do Aparelho Digestivo ALTERAÇÕES GENÉTICAS NO CANCRO GÁSTRICO Genes alterações Instabilidade genética Actividade da telomerase K ras mutação C met Amplificação 6 0 Kb mRNA K sam amplificação C erb B 2 amplificação Bcl 2 LOH Ciclina E amplificação TP 53 LOH mutação APC LOH mutação DCC LOH Cadherina mutação CD 44 transcrição anormal LOH de 1p LOH de 19 LOH de 79 Tipo intestinal 45 100 9 Tipo difuso 32 90 19 50 20 43 33 60 40 60 50 100 25 44 53 39 82 33 7 76 50 100 38 33 Perda de heterozigotia Infecção H pylori A inflamação crónica e a atrofia gástrica são consideradas lesões precursoras do cancro gástrico A infecção Hp é a causa mais comum de gastrite crónica Deste modo esta infecção tem sido implicada na génese do carcinoma como factor muito importante Em vários estudos epidemiológicos foi evidenciada uma associação positiva entre a infecção Hp e o cancro gástrico apurando se um aumento de risco entre 2 8 6 1 nos indivíduos infectados Em consequência destes dados epidemiológicos a OMS categorizou o H pylori como carcinogénio da classe 1 Uma análise rigorosa da evidência clinica e epidemiológica na relação causal entre esta infecção e o cancro gástrico indica que a carcinogenicidade da infecção Hp difere entre as populações Basta lembrar o chamado enigma africano caracterizado pelo facto de existirem na maioria dos países deste continente taxas de prevalência da infecção Hp muito elevadas sendo no entanto baixa a frequência de cancro gástrico E recorde se também que os doentes com úlcera duodenal por infecção Hp têm um baixo risco de cancerização do estômago Desconhecem se as razões que originam o desenvolvimento de quadros de gastrite atrófica e de metaplasia em determinadas populações de indivíduos e noutras não Seguindo o modelo de causalidade proposto por Rothman tem sido postulado que o H pylori é um membro da constelação de factores incompletas causas que con 220 ESTÔMAGO E DUODENO Tumores do Estômago juntamente constituem uma completa causa Pelayo Correa et al postulam um modelo hipotético de várias vias após infecção pelo H pylori sendo no entanto desconhecidos ou mal esclarecidos os factores que modulam esses eventos esquematizados no quadro seguinte INFECÇÃO H P Sem sintomas A MALT Infiltração celular PMN B MALT proeminente C PMN proeminente Atrofia Linfoma GAM MI GAD UD UG Displasia Cancro MALT Mucosa associated lymphoid tissue GAD Gastrite antral difusa GAM Gastrite atrófica multifocal MI Metaplasia intestinal PMN Polimorfonucleares Esta consagrada teoria de Pelayo Correa tem sido bem acolhida e constitui actualmente o modelo mais divulgado no tocante à génese do carcinoma tipo intestinal onde o H pylori teria um papel predominante não só na iniciação do processo de gastrite crónica mas também no desenvolvimento sequencial das alterações fenotípicas da mucosa gástrica de acordo com o esquema seguinte 221 Doenças do Aparelho Digestivo Normal H pylori Gastrite superficial Gastrite atrófica Metaplasia intestinal Sal na dieta Tabagismo Vit C na dieta NH4 Radicais livres Proliferação bacteriana N nitrosaminas Proliferação celular Vit C no suco gástrico H pylori Displasia Cancro A teoria de Pelayo Correa é uma hipótese explicativa sobretudo do carcinoma de tipo intestinal aliás o mais prevalente nas áreas de alto risco mas não esclarece relativamente à génese do carcinoma difuso que não obedece a esta sequência de alterações fenotípicas da mucosa gástrica Enquanto que no carcinoma de tipo intestinal prevalecem aparentemente como factores etiológicos dominantes a infecção por H pylori e os factores ambientais no carcinoma de tipo difuso encaram se outras possíveis vias de malignização e seriam aqui mais relevantes os factores de ordem genética Tendo em consideração a experiência científica que se foi acumulando nos últimos anos é possível considerar actualmente um conjunto de factores de risco de cancerização do estômago que poderíamos elencar da seguinte forma por ordem decrescente da evidência cientifica FACTORES DE RISCO DO ADENOCARCINOMA GÁSTRICO Evidência indiscutível Infecção por H pylori Gastrite atrófica Metaplasia intestinal Displasia Adenoma gástrico Barrett cancro do cárdia Polipose adenomatosa familiar Sindrome de Lynch II Evidência provável Gastrectomia parcial 20 anos Anemia perniciosa 222 ESTÔMAGO E DUODENO Tumores do Estômago Evidência possível Sindrome de Peutz Jeghers Doença de Ménétrier Hamartomas Tabagismo Sal pickles e alimentos fumados ou mal conservados Baixo consumo de vegetais e frutos Consumo elevado de álcool Evidência questionável Pólipos hiperplásicos Pólipos das glândulas fúndicas Úlcera gástrica benigna COMENTÁRIOS Ao analisarmos os factores de risco acima considerados devemos distinguir entre condições pré malignas e lesões pré malignas As primeiras são situações clínicas ou clinico patológicas que se associam a um aumento do risco de desenvolvimento do cancro gástrico São por isso indicadores de risco Por exemplo a gastrite atrófica a metaplasia intestinal e o estado pós gastrectomia são condições de risco As lesões pré malignas são precursoras lesionais de carcinoma No estômago a lesão prémaligna essencial é a displasia onde se inclui o adenoma e que deve ser encarada como uma lesão inequivocamente neoplásica embora ainda benigna enquanto não invasora ou metastizante Do ponto de vista prático é importante saber se existe displasia e proceder à sua graduação Para este efeito uma das propostas de classificação da displasia é a que foi consagrada em Pádua em 1998 sumarizada da seguinte forma DISPLASIA GÁSTRICA CLASSIFICAÇÃO DE PÁDUA 1998 1 Negativo para displasia 1 0 Normal 1 1 Hiperplasia reactiva foveolar 1 2 Metaplasia intestinal MI 1 2 1 MI tipo completo intestino delgado 1 2 2 MI tipo incompleto cólico 2 Indefinido para displasia 2 1 Hiperproliferação foveolar 2 2 MI hiperproliferativa 3 Neoplasia não invasiva 3 1 Baixo grau 3 2 Alto grau 3 2 1 Incluindo suspeita de carcinoma sem invasão intraglandular 3 2 2 Incluindo carcinoma sem invasão intraglandular 4 Suspeita de carcinoma invasivo 5 Adenocarcinoma invasivo 223 Doenças do Aparelho Digestivo 3 Manifestações Clínicas Os sintomas e sinais de cancro do estômago são inespecíficos e usualmente surgem em fases não iniciais do processo De facto tendo em conta a experiência japonesa em 80 dos casos os cancros precoces são assintomáticos No quadro seguinte anotam se os sinais e sintomas do cancro gástrico nas suas formas precoce e avançada CANCRO DO ESTÔMAGO SINTOMAS E SINAIS CANCRO INICIAL Assintomático Sintomas de úlcera péptica Náuseas e vómitos Anorexia Saciedade precoce Dor abdominal Hemorragia digestiva Perda de peso Disfagia 80 10 8 8 5 2 2 2 1 CANCRO AVANÇADO Perda de peso Dor abdominal Náuseas e vómitos Anorexia Disfagia Hemorragia digestiva Saciedade precoce Sintomas de úlcera péptica Massa abdominal Assintomático 60 50 30 30 25 20 20 20 5 5 DURAÇÃO DOS SINTOMAS 3 meses 3 12 meses 12 meses 40 40 20 COMENTÁRIOS Muitos doentes que potencialmente têm um cancro gástrico não consultam o seu clínico assistente quando o quadro dispéptico que apresentam não é muito incómodo Além disso muitos clínicos prescrevem anti secretores nessas situações no convencimento de que o doente terá um quadro de dispepsia funcional Aliás essa prática pode inclusivé melhorar os padecimentos do doente pois está demonstrado que muitos cancros ulcerados cicatrizam transitóriamente Estas razões explicam em parte o atraso no diagnóstico do cancro gástrico Ocasionalmente o doente com adenocarcinoma gástrico pode apresentar situações paraneoplásicas sindrome de Trousseau trombose acanthosis nigricans nefropatia membranosa anemia hemolítica sinal de Leser Trélat queratose seborreica e dermatomiosite 224 ESTÔMAGO E DUODENO Tumores do Estômago Nas formas avançadas de cancro gástrico cerca de 90 dos doentes têm extensão regional do processo e em cerca de 50 dos casos há disseminação a distância A extensão regional pode ocorrer na junção esofagogástrica na zona pilórica com obstrução no envolvimento do pâncreas baço mesentério cólon transverso e nódulos linfáticos regionais A metastização ocorre em cerca de 50 dos casos para o pulmão e fígado e em 10 para o esqueleto e peritoneu Neste caso surge muitas vezes ascite Outras metastizações a distância fundo do saco de Douglas sinal de Blumer ovário tumor de Krukenberg umbigo nódulo de Sister Mary Joseph zona axilar esquerda nódulo de Irish região supraclavicular nódulo de Virchow e cérebro 4 Diagnóstico O exame endoscópico é o método de eleição no diagnóstico do carcinoma gástrico Infelizmente a maioria dos tumores são detectados em fase avançada Um gastrenterologista experiente facilmente identifica estes processos e confirma o diagnóstico mediante o obtenção de várias biópsias e quando possível com citologia A acuidade do diagnóstico nas formas correntes de carcinoma utilizando a endoscopia com biópsias atinge 96 na sensibilidade e 99 na especificidade O exame radiológico com duplo contraste não tem essa capacidade diagnóstica tendo sido ultrapassado de forma incontroversa pela endoscopia O carcinoma inicial tem uma expressão endoscópica muitas vezes aparentemente inofensiva requerendo grande experiência e precaução da parte de quem executa o exame Em casos de dúvida é obrigatória a obtenção de biópsias Nos países ocidentais incluindo Portugal a estratégia de diagnóstico envolve o exame endoscópico como gold standard Infelizmente a taxa de detecção de carcinomas iniciais é manifestamente baixa situando se entre 6 15 conforme as séries publicadas No Japão país causticado por uma das maiores incidências mundiais de cancro gástrico utiliza se desde 1960 o rastreio populacional gratuito nos indivíduos assintomáticos com idade superior a 40 anos Esse rastreio que utiliza metodologias várias gastrocâmaras Rx com duplo contraste fibroendoscopia teve um impacto muito favorável na medida em que a percentagem de carcinomas iniciais detectados é muito superior à dos países ocidentais atingindo algumas séries valores entre 5063 Como é óbvio a taxa de sobrevida ao cabo de 5 anos é muito superior à testemunhada no mundo ocidental Em países como Portugal onde a incidência de cancro é bastante inferior à do Japão a implantação de uma política de rastreio semelhante à deste país é impraticável em termos de custo beneficio Se o rastreio é impraticável que outras medidas devem ser recomendadas no sentido de procurar diagnosticar o cancro gástrico em fase precoce Certamente que devem 225 Doenças do Aparelho Digestivo ser objecto de vigilância cuidada as situações onde é maior o risco de se desenvolver ou de se encontrar o cancro Entre essas situações são tradicionalmente apontadas Dispepsia em doentes com idade 40 anos Gastrectomia há mais de 15 20 anos Anemia perniciosa História familiar de cancro gástrico História de adenoma gástrico Quanto à gastrite crónica atrófica e à metaplasia intestinal a opinião actualmente aceite é a de que não justificam vigilância em termos de custo benefício Recorde se que a prevalência de gastrite atrófica é de 20 na população global e de 40 nos indivíduos com mais de 60 anos de idade Quanto à metaplasia pode ser de vários tipos e é frequente a sua ocorrência simultânea no mesmo estômago A sua detecção e vigilância exige um número muito elevado de biópsias Relativamente à displasia não tem infelizmente uma expressão endoscópica distinta É possível que os avanços tecnológicos no campo da endoscopia digestiva consigam facilitar a detecção desta lesão pré maligna Estudos prospectivos indicam que a displasia de baixo grau pode reverter em 60 dos doentes sendo a progressão para displasia moderada de 10 Esta por sua vez progride para formas severas em menos de 10 dos casos Discute se por isso se estas formas de displasia devem ser objecto de vigilância especial Quanto à displasia de alto grau surge em cerca de 1 dos doentes sintomáticos submetidos a biópsia endoscópica raramente regride e é comum a progressão para o cancro 25 80 Estas formas de displasia de alto grau devem ser objecto de uma vigilância rigorosa com biópsias múltiplas A mucosectomia endoscópica ou a sanção cirúrgica são frequentemente solicitadas no seu tratamento 5 Estadiamento Um dos mais importantes factores que determinam a ressecabilidade cirúrgica curativa do cancro do estômago e o seu prognóstico é o grau de progressão clinico patológica Existem vários sistemas internacionais de estadiamento dos tumores malignos No cancro gástrico é muito usual utilizar a classificação TNM em que T indica a profundidade da invasão tumoral N denota a presença ou ausência de envolvimento dos gânglios linfáticos e M indica a presença ou ausência de metástases A classificação TNM considera os seguintes graus 226 ESTÔMAGO E DUODENO Tumores do Estômago Tis T1 T2 T3 T4 N0 N1 N2 Carcinoma in situ ou intraepitelial Envolvimento limitado à mucosa ou submucosa Envolvimento da muscularis propria Envolvimento da serosa Envolvimento de orgãos ou estruturas adjacentes Ausência de envolvimento ganglionar Envolvimento de gânglios dentro de 3 cm dos limites tumorais Envolvimento ganglionar 3 cm dos limites do tumor potencialmente ressecável N3 Envolvimento de gânglios mais distantes dificilmente ressecáveis para aórticos mesentéricos retropancreáticos M0 Ausência de metástases M1 Metástases a distância Mo Mo No N1 N2 N3 Tis 0 T1 IA IB II IV IV T2 IB II III A IV IV T3 II III A III B IV IV T4 III A III B IV IV IV IV IV IV IV IV M1 Classificação Estadio Mo Classificação Tendo em conta estes três parâmetros e a respectiva graduação a classificação TNM define cinco estádios clínicos 0 a IV que podem ser agrupados no seguinte diagrama Estadio Nos países ocidentais cerca de 2 3 dos doentes estão nos estadios III ou IV na altura do diagnóstico Os restantes encontram se nos estadios I e II Relativamente à sobrevida ao cabo de 5 anos as percentagens aproximadas são 227 Doenças do Aparelho Digestivo ESTADIO SOBREVIDA AOS 5 ANOS 0 1A 1B II III A III B IV Carcinoma inicial T1 100 95 82 55 30 15 2 90 Após confirmação de cancro gástrico pela endoscopia com biópsias deve pesquisarse a existência de metástases a distância pelo exame clinico Rx do tórax e testes de função hepática Se há suspeita de metástases pulmonares ou hepáticas devem ser confirmadas por biópsia dirigida broncoscopia ou laparoscopia Se o exame clínico de rotina e os testes laboratoriais não indicam a presença de metástases deve solicitar se a realização de uma tomografia computorizada toracoabdominal Este exame tem pouca precisão na definição da profundidade da invasão tumoral do envolvimento ganglionar e da extensão loco regional particularmente no pâncreas e nas zonas sub diafragmáticas Pode afirmar se que a tomografia computorizada tem muito valor na detecção de metástases a distância até 90 de apuro mas falha no estadiamento loco regional 65 dos tumores são imprecisamente estadiados ou por defeito 50 ou em 15 por excesso Por isso este exame não deve ser a única modalidade de estadiamento se o doente é candidato a ressecção curativa A ecografia endoscópica é um outro exame de muito valor no estadiamento do cancro gástrico Pode facultar percentagens de acuidade de 90 na definição da profundidade da invasão tumoral diferenciando desse modo tumores em fase precoce e em estadios avançados Por outro lado permite a detecção do envolvimento ganglionar perigástrico e a definição de adenocarcinomas que invadem sobretudo as túnicas profundas onde muitas vezes a biópsia endoscópica é negativa Sem ser um método infalível a ecografia endoscópica complementa excelentemente a tomografia computorizada no estadiamento do cancro gástrico 6 Prognóstico A classificação TNM e o estadiamento do cancro gástrico por tomografia computorizada e ecografia endoscópica constituem actualmente o melhor indicador de prognóstico No quadro seguinte indicam se os factores que favorecem um bom prognóstico e os 228 ESTÔMAGO E DUODENO Tumores do Estômago FACTORES DE PROGNÓSTICO NO CANCRO GÁSTRICO Bom Prognóstico Cancro gástrico precoce Graus iniciais da classificação TNM Ausência de envolvimento ganglionar Possível a ressecção com intuito curativo Mau Prognóstico Graus elevados da classificação TNM Irressecabilidade com intuito curativo Tumor aneuplóide Cancro do estômago proximal Tumor avançado e extenso Envolvimento peritoneal Ascite maligna Linite plástica que indiciam um prognóstico adverso O envolvimento ganglionar no carcinoma gástrico precoce a idade do doente o sexo o grau de diferenciação celular e a intensidade da reacção fibrótica são considerados factores de escasso valor prognóstico 7 Tratamento A Cirurgia O único tratamento potencialmente curativo é a ressecção cirúrgica do tumor gástrico conjuntamente com os gânglios linfáticos envolvidos Mesmo que o carcinoma não seja ressecável com intuitos curativos a ressecção paliativa é ainda o meio mais eficaz de prover alívio sintomático conseguindo jugular os sintomas obstrutivos em cerca de 50 dos casos A cirurgia com intenção curativa deve ser considerada em virtualmente todos os casos exceptuando se as situações de contra indicação cirúrgica ou de metástases a distância Nas ressecções curativas isto é em que o tumor foi removido e as margens da ressecção cirúrgica não evidenciam infiltração neoplásica a taxa média de sobrevida aos 5 anos é de cerca de 30 A mortalidade e a morbilidade da intervenção cirúrgica dependem essencialmente do cirurgião e do doente Nas ressecções curativas a mortalidade ronda os 7 10 e nas ressecções paliativas atinge os 15 20 nalgumas séries A opção gastrectomia total versus gastrectomia parcial provavelmente não influencia 229 Doenças do Aparelho Digestivo a sobrevida Nos tumores do antro a gastrectomia parcial é provavelmente adequada Os tumores volumosos e extensos ou os que se localizam na zona proximal do estômago podem necessitar de gastrectomia total Quando não é viável a ressecção cirúrgica curativa ou paliativa o tratamento paliativo endoscópico com laser pode facultar alívio temporário ainda que tenha de ser com frequência repetido Nos tumores da junção esofago gástrica com sintomas obstrutivos a colocação de uma prótese expansível pode aliviar as queixas do doente A mucosectomia endoscópica e a terapêutica fotodinâmica laser têm sido utilizadas sobretudo no Japão em tumores gástricos iniciais designadamente em doentes com risco cirúrgico acrescido Os resultados reportados têm sido muito favoráveis Nos cinco anos após ressecção cirúrgica curativa acontece recidiva tumoral em cerca de 80 dos doentes A maioria das recorrências são loco regionais B Terâpeutica Adjuvante Ainda não está comprovado o valor da terapêutica adjuvante ou neoaduvante préoperatória utilizando quimioterápia radioterápia ou a sua combinação Embora muitos ensaios terapêuticos utilizando variados regimes de quimioterápia tenham logrado uma resposta clínica em cerca de 30 dos doentes não há evidência científica de benefício na sobrevida aos 5 anos Apesar disso muitos autores defendem a implementação de terapêutica adjuvante no âmbito de protocolos rigorosos conduzidos em centros de referência C Terâpeutica Paliativa Já frisamos que a cirurgia e a endoscopia podem ter utilidade no alívio dos sintomas designadamente nos que resultam de obstrução pelo processo neoplásico A quimioterápia e a radioterápia ou a sua combinação têm sido experimentadas em doentes não submetidos a cirurgia por contra indicação Aqui também os resultados evidenciam uma resposta clínica discreta sem evidência de aumento na sobrevida 8 Prevenção São ainda especulativas as razões do declínio na incidência do cancro gástrico No entanto as notáveis alterações temporais a variável incidência em termos geográficos e a observação de que o risco do cancro se modificou em duas gerações quando populações migraram de áreas de alto risco para zonas de baixo risco suportam a hipótese de que factores do ambiente provavelmente operando durante as idades precoces da vida são cruciais na etiologia deste tumor Consequentemente a prevenção é possível A pesquisa etiológica demonstrou que o elevado consumo de vegetais e frutas está consistentemente associado a uma diminuição do risco de cancro Existem muitos 230 ESTÔMAGO E DUODENO Tumores do Estômago agentes potencialmente anticancerígenos nestas fontes alimentares No entanto as duas substâncias que aparentemente são mais importantes na prevenção da carcinogénese gástrica são o ácido ascórbico e os carotenóides O ácido ascórbico pode bloquear a formação intragástrica de compostos N nitrosos protege contra a peroxidação lipídica aumenta a eficácia da vit E e tem funções no sistema imunitário Nos doentes com gastrite crónica a concentração de ácido ascórbico diminui nos intervalos entre as refeições Há quem propugne a sua utilização diária designadamente nestas situações Os carotenóides derivam quase inteiramente de alimentos como a cenoura o tomate e os vegetais verdes Podem ser protectores na medida em que fixam certos radicais livres e aumentam a capacidade imunitária Actualmente estão a ser conduzidos vários estudos de quimioprevenção aguardando se os resultados Dado que o tabaco constitui um moderado factor de risco do cancro do estômago recomenda se que os fumadores utilizem anti oxidantes nomeadamente a vit C e os carotenos para redução desse risco Em certos sectores defende se que a prevenção do cancro gástrico poderia passar pela erradicação da infecção Hp tendo em consideração a sua vinculação causal com este tumor Essa estratégia poderá ser válida no plano teórico mas é impraticável no momento actual Está ainda por esclarecer se a erradicação desta infecção em populações de alto risco determina uma redução na incidência do cancro gástrico Desenvolvem se actualmente grandes esforços no desenvolvimento de uma vacina anti H pylori Será uma outra forma de reduzir esta infecção e eventualmente contribuir para a prevenção do cancro do estômago B LINFOMA 1 Introdução O linfoma é o segundo mais frequente tumor maligno do estômago após o adenocarcinoma Representa cerca de 5 de todas as neoplasias gástricas Nos doentes com a sindrome da imunodeficiência adquirida o risco de desenvolvimento do linfoma é cerca de 5 vezes superior ao padrão normal Mais de 95 dos linfomas gástricos são linfomas não Hodgkin São doenças clonais malignas do tecido linfóide e quando se localizam primariamente no estômago derivam essencialmente das células B Os linfomas gástricos de células T são raros Alguns investigadores sugeriram que os linfomas gastrointestinais incluindo os linfo 231 Doenças do Aparelho Digestivo mas gástricos são derivados de células B intraepiteliais que se localizam nas placas de Peyer do intestino delgado e da região ileo cecal O estômago é normalmente desprovido de tecido linfóide Contudo muitos linfomas gástricos de baixo grau e de alto grau apresentam infiltração da mucosa por pequenos linfócitos centrocíticos com a aparência morfológica de tecido linfóide associado às mucosas MALT Estes linfomas têm sido chamados de linfomas MALT ou MALTomas O H pylori tem sido incriminado como potencial factor etiológico na patogénese dos linfomas gástricos particularmente dos linfomas MALT Mais de 90 dos linfomas MALT de baixo grau são positivos para a infecção H pyori Além disso a erradicação da infecção Hp induz a regressão deste tipo de linfoma de acordo com vários estudos Segundo Isaacson et al o grupo que pela primeira vez evidenciou que o tecido MALT representa a matriz para o desenvolvimento dos linfomas primários extranodais a classificação dos linfomas gastrointestinais é a seguinte CLASSIFICAÇÃO DOS LINFOMAS GASTROINTESTINAIS Linfomas de células B Linfomas MALT Baixo grau Alto grau Centrotroblástico Imunoblástico Indiferenciado Polipose linfomatosa múltipla Burkitt ou Burkitt like Tipo nodal Linfomas de células T Com atrofia de vilosidades Sem atrofia de vilosidades Os sintomas de apresentação clínica são geralmente inespecíficos dispepsia ou sintomas sugestivos de úlcera péptica por vezes com complicações de anemia hemorragia ou perfuração raro Também raro é o achado de uma massa abdominal no exame físico Os achados endoscópicos são variados Vão desde quadros de gastrite macroscópica ou pregas espessadas até lesões ulcerosas ou infiltrativas Nos linfomas de alto grau observam se geralmente ulcerações extensas ou tumores protuberantes É fundamental colher múltiplas biópsias porque o tumor tem frequentemente uma natureza multifocal e também porque há necessidade de excluir uma transformação focal de baixo em alto grau Um diagnóstico preciso do grau histológico de malignidade é essencial para a abordagem terapêutica do linfoma No linfoma MALT de baixo grau os achados histopatológicos incluem uma morfologia típica com pequenas células B denominadas de cen 232 ESTÔMAGO E DUODENO Tumores do Estômago trocíticas infiltrando a estrutura glandular além da evidência inequívoca de destruição linfoepitelial Os linfomas de alto grau são constituídos essencialmente por centroblastos com uma membrana nuclear bem desenvolvida e vários nucléolos pequenos e marginais Em casos de dúvida há o recurso a técnicas imunohistoquímicas Definido o diagnóstico de linfoma gástrico e caracterizado o seu tipo é necessário responder a três quesitos práticos trata se de um linfoma gástrico primário Qual a extensão loco regional Há disseminação a distância Relativamente ao primeiro quesito os critérios que confirmam a origem primariamente gástrica do linfoma são Ausência de linfadenopatias à palpação Achados normais no hemograma e medulograma Ausência de adenopatias mediastínicas no Rx do tórax Linfoma limitado ao tracto gastrointestinal de acordo com estudos imagiológicos laparotomia Não envolvimento do fígado e baço Para a confirmação destes critérios é fundamental realizar vários exames exame físico do doente ileocolonoscopia estudo radiológico do tórax e do intestino delgado tomografia axial computorizada estudo do anel de Waldeyer com endoscopia e biópsias ou TAC medulograma hemograma e outras rotinas laboratoriais O segundo quesito que se coloca uma vez definida a origem primária do linfoma é saber qual o grau de penetração na parede gástrica e de eventual extensão loco regional Isto é é essencial proceder ao estadiamento do processo Têm sido propostos vários sistemas de estadiamento do linfoma gástrico anotados no quadro seguinte A ecoendoscopia provou ser o melhor método para a definição da infiltração tumoral e envolvimento dos gânglios regionais com uma acuidade de cerca de 80 Ocasionalmente a laparotomia é essencial para estabelecer o diagnóstico e o envolSISTEMAS DE ESTADIAMENTO DO LINFOMA GÁSTRICO Parâmetro Ann Arbor Musshoff Confinado ao tracto gastrointestinal IE Envolvimento ganglionar II E Blackledge IE I Gânglios regionais II E1 II 1 Gânglios extra regionais II E2 II 2 Envolvimento da serosa estruturas vizinhas II E Envolvimento ganglionar infra e supradiafragmático III E III E Envolvimento ganglionar não gastrointestinal IV E IV E IV 233 Doenças do Aparelho Digestivo vimento regional e extra regional Com os dados facultados pela ecoendoscopia associados a outros factores é possível estabelecer um prognóstico ainda que aproximado do linfoma gástrico de acordo com os seguintes critérios O terceiro quesito a que importa responder diz respeito a eventual disseminação a distância O envolvimento ganglionar é geralmente locoregional Embora se admita que o linfoma MALT de baixo grau permanece localizado na zona de origem usualFACTORES DE PROGNÓSTICO DO LINFOMA GÁSTRICO Bom Prognóstico Tumor inferior a 10 cm de diâmetro Envolvimento exclusivo da submucosa Aspectos histológicos de MALT baixo grau Estádio I E ou II E1 de Musshoff Ressecabilidade para cura Mau Prognóstico Associação com HIV Abdómen agudo como apresentação clínica Tumor na pequena curvatura Imunoblastos na histologia Tumores de células T Aneuploidia Estadio de Musshoff II E2 mente o antro gástrico durante períodos prolongados estudos recentes sugerem a possibilidade de disseminação para o intestino delgado para outro órgão MALT ou mesmo para a medula É fundamental por isso submeter estes doentes a vigilância periódica mesmo após uma terapêutica aparentemente bem sucedida 2 Tratamento Embora não exista uma abordagem terapêutica dogmática para o tratamento do linfoma gástrico uma das propostas actualmente aceites tendo como base o estadiamento de Musshof é a seguinte Tem sido recomendada a terapêutica de erradicação do H pylori em linfomas MALT de baixo grau Dadas as dificuldades no estabelecimento de um diagnóstico rigoroso e considerada a indispensabilidade de um programa de vigilância muito apertado 234 ESTÔMAGO E DUODENO Tumores do Estômago TERÂPEUTICA DO LINFOMA GÁSTRICO Estadio de Musshof Linfoma MALT baixo grau IE 1ª opção Erradicar infecção por H pylori Cirurgia alternativa Cirurgia QT RT II E1 Cirurgia RT QT RT II E2 Cirurgia RT QT RT III E QT RT IV E QT RT Gastrectomia sub total ressecção linfática Gastrectomia total ressecção linfática QT quimioterapia RT Radioterapia estes doentes devem ser tratados em centros especializados e preferentemente no contexto de protocolos estruturados O protocolo terapêutico de erradicação envolve a administração de um inibidor da bomba de protões dois antibióticos durante 15 dias A remissão endoscópica ocorre em percentagens que atingem os 70 observando se a remissão histológica entre 2 a 18 meses após a erradicação do H pylori No entanto nalgumas séries as taxas de remissão são bem inferiores provavelmente em consequência da inclusão de doentes com graus de estadiamento diferentes Por outro lado ainda não é conhecido o resultado final desta terapêutica Estão descritas recidivas meses ou anos após o tratamento inicial Nestes casos é prudente avançar com a cirurgia eventualmente associada a radioquimioterapia Nos linfomas de alto grau a terapêutica de erradicação do H pylori não tem cabimento A cirurgia quimioradioterapia é a 1ª opção terapêutica Embora os dados actuais não permitam uma definição rigorosa do prognóstico do linfoma gástrico é consensual admitir que tem muito melhor prognóstico que o adenocarcinoma gástrico 2 PÓLIPOS GÁSTRICOS Os pólipos gástricos têm uma estrutura histológica variegada compreendendo não só neoplasias benignas ou malignas mas ainda formações de natureza inflamatória degenerativa e infecciosa ou proliferações de tecido normal hamartomas ou ectópico por ex pâncreas aberrante É essencial caracterizar histológicamente o pólipo gástrico para se poderem distribuir 235 Doenças do Aparelho Digestivo no plano prático nos seguintes grupos Pólipos sem risco pré maligno Pólipos de baixo risco de malignização Pólipos indicativos de condição pré maligna Pólipos pré malignos Pólipos malignos De acordo com a OMS a classificação dos pólipos gástricos é a seguinte Stolte et al num estudo publicado em 1994 apresentaram a seguinte frequência de PÓLIPOS GÁSTRICOS CLASSIFICAÇÃO DA OMS 1 Neoplasias A Epiteliais Adenoma tipo intestinal Adenoma tubular Adenoma tubuloviloso Adenoma viloso Adenoma de glândulas pilóricas Adenocarcinoma B Endócrinos Carcinóide C Mesenquimatosos Leiomioma Tumor neurogénico neurinoma neurofibroma Tumor de células granulosas Lipoma Sarcoma neurosarcoma fibrosarcoma leiomiosarcoma 2 Lesões tumor like Pólipo de glândulas fúndicas Pólipo hiperplásico Pólipo fibróide inflamatório Heterotopia pancreática Heterotopia de glândulas de Brunner Pólipo de Peutz Jeghers Pólipo Cronkhite Canada Pólipo juvenil 3 Diagnóstico diferencial Hiperplasia foveolar focal Folículos linfáticos Pregas gigantes Gastrite varioliforme 236 ESTÔMAGO E DUODENO Tumores do Estômago pólipos gástricos em 4852 doentes FREQUÊNCIA DE PÓLIPOS GÁSTRICOS EM 4852 DOENTES 1 Neoplasias Total Adenoma tubular Adenoma tubulopapilar Adenoma papilar Adenoma de glândulas pilóricas Adenocarcinoma Carcinóide 2 Lesões tumor like Total Quistos glandulares Pólipos hiperplásicos Pólipos fibróides inflamatórios Heterotopia das glândulas de Brunner Pólipos de Peutz Jeghers Pólipos Cronkite Canada Pólipos juvenis 19 9 1 0 1 0 1 7 2 1 7 64 47 28 3 3 1 1 2 0 3 0 1 0 1 COMENTÁRIOS 1 Neoplasias O significado biológico do adenoma gástrico é idêntico ao do adenoma do cólon É mais frequente no corpo do que no antro e endoscópicamente apresenta se como uma lesão avermelhada plana ou por vezes deprimida O adenoma é uma lesão prémaligna displasia A incidência de cancerização varia consoante as séries situandose entre 3 4 a 75 Essa probabilidade depende do tipo histológico da dimensão e da estrutura do pólipo Segundo a literatura a existência simultânea de um carcinoma ocorre em 8 59 Segundo Rindi et al podem ser diferenciados três tipos de tumores de células endócrinas carcinóides 1 Tumor carcinóide em gastrite auto imune 2 Tumor carcinóide esporádico 3 Carcinóide na sindrome de Zollinger Ellison ou de MEN 1 multiple endocrine neoplasia Segundo estes autores a taxa de metastização dos carcinóides esporádicos é de 65 4 de 12 nos carcinóides do Z E e de 7 6 nos carcinóides da gastrite auto imune 237 Doenças do Aparelho Digestivo Os leiomiomas provém da muscularis mucosae ou da muscularis propria No material de autópsia cuidadosamente analisado quase 50 dos indivíduos com mais de 50 anos têm neoplasias de tipo leiomioma A transição para leiomiosarcoma é rara e só acontece quando o tumor benigno atinge mais de 2 3 cm A contagem de mitoses é um critério fidedigno para distinguir o leiomioma do leiomiosarcoma Mais de 10 mitoses em 50 campos leiomiosarcoma Os lipomas gástricos são raros representando 3 7 de todos os tumores benignos do estômago Usualmente são lesões solitárias Os tumores neurogénicos também são raros Há vários tipos histológicos 1 tumores das células de Schwann neurinoma e sarcoma neurogénico 2 tumores do plexo nervoso autónomo 3 neurofibromas ou neurofibrosarcomas Os neurofibromas são extremamente raros excepto no contexto da doença de Recklinghausen situação que pode determinar o desenvolvimento de múltiplos neurofibromas no estômago 2 Lesões tumor like Os pólipos de glândulas fúndicas ou quistos glandulares descritos por Elster em 1977 encontram se exclusivamente no corpo e na zona fúndica Apresentam se como lesões lisas diminutas surgindo quase sempre em mucosa normal Em 50 dos doentes com polipose adenomatosa familiar do cólon e na sindrome de Gardner detectam se estes quistos glandulares no estômago usualmente em forma de polipose Os pólipos hiperplásicos não são lesões pré malignas displasias De facto a incidência de malignização destes pólipos é muito rara No entanto são indicadores de uma potencial condição pré cancerosa na medida em que se desenvolvem carcinomas na mucosa normal de estômagos que têm pólipos hiperplásicos Essa incidência de malignização situa se na ordem dos 8 Por isso os pólipos hiperplásicos sobretudo se são múltiplos devem ser objecto de vigilância Os pólipos fibróides inflamatórios as heterotopias das glândulas de Brunner localizadas quase sempre no antro e as heterotopias pancreáticas localizadas exclusivamente no antro não apresentam risco de malignização Os pólipos de Peutz Jeghers integram se na constelação desta sindrome São usualmente diminutos podendo associar se a adenomas Reporta se uma tendência de 13 de malignização 238 ESTÔMAGO E DUODENO Tumores do Estômago Os pólipos juvenis do estômago são quase sempre múltiplos A polipose gastrointestinal juvenil está largamente confinada ao cólon mas pode atingir o estômago em cerca de 13 6 A sindrome da polipose juvenil com uma taxa de cancerização de 17 6 deve ser considerada uma condição pré neoplásica 3 Diagnóstico diferencial A hiperplasia foveolar focal é uma situação regenerativa residual subsequente a cicatrização de uma erosão habitualmente induzida por infecção H pylori ou por AINE s Macroscópicamente apresenta se sob a forma de um cordão de pérolas usualmente no antro detectando se uma depressão em cada saliência É uma lesão inofensiva As erosões crónicas da mucosa gástrica podem apresentar macroscópicamente a configuração de pólipos frequentemente com uma erosão central Estes denominados pólipos deprimidos surgem no corpo e na zona fúndica sendo considerados uma expressão da gastrite linfocítica provavelmente relacionada com a infecção por H pylori Aplica se a designação de gastrite varioliforme a estas erosões crónicas Os folículos linfóides surgem frequentemente no antro no contexto de uma infecção por H pylori Podem ser muito numerosos conferindo à mucosa um aspecto granuloso Eventualmente podem dar origem a um linfoma MALT As pregas gigantes usualmente com mais de 10 mm de espessura podem ser observadas em situações de hiperplasia foveolar difusa doença de Ménetrier na sindrome de Zollinger Ellison em quadros inflamatórios e também em processos neoplásicos 4 Tratamento A experiência do gastroenterologista é muito importante na avaliação endoscópica dos pólipos gástricos Muitas situações exigem biópsias para definição exacta da estrutura histológica do pólipo Relativamente ao risco de malignização os pólipos gástricos podem dividir se em quatro grupos 1 Pólipos sem risco pólipos fibróides inflamatórios heterotopias 2 Pólipos com risco muito reduzido pólipos das glândulas fúndicas quistos glandulares também chamados pólipos de Elster 3 Pólipos marcadores de condição pré cancerosa pólipos hiperplásicos tumor 239 Doenças do Aparelho Digestivo carcinóide em gastrite auto imune gastrite tipo A 4 Pólipos pré malignos adenomas Em função dos considerandos anteriores o diagnóstico e terapêutica dos pólipos gástricos pode esquematizar se da seguinte forma Pólipo gástrico Biópsias endoscópicas Diagnóstico Ausência de risco 240 Follow up Polipectomia endoscópica Cirurgia ESTÔMAGO E DUODENO Tumores do Estômago REFERÊNCIAS Rustgi AK Ed Section III Cancer of the stomach In Gastrointestinal cancers Biology diagnosis and therapy Lippincott Raven 1995 197 292 Smith JP Adenocarcinoma and other tumors of the 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de Diagnóstico 5 Tratamento 245 Doenças do Aparelho Digestivo INTESTINO Síndromes de Má Absorção 1 INTRODUÇÃO FISIOLÓGICA A maior função do intestino delgado é a digestão e absorção de alimentos e nutrientes A designação de sindromes de má absorção inclui distúrbios de má digestão e de má absorção mas os dois processos são distintos A má digestão diz respeito a problemas relacionados com a digestão de proteínas hidratos de carbono e ou gorduras enquanto que a má absorção está relacionada com a deficiente capacidade de absorção destes produtos pelo intestino delgado Além disso a má absorção implica também uma diminuta absorção de vitaminas minerais água e electrólitos As sindromes de má absorção são caracterizadas pela excessiva excreção fecal de gordura esteatorreia e variável má absorção de gorduras proteínas hidratos de carbono e outros nutrientes Podem resultar de um distúrbio da digestão de diminuição funcional da superfície de absorção do intestino delgado ou ainda de uma perturbação dos mecanismos de transferência dos nutrientes absorvidos pelos enterócitos para a circulação O processo de digestão converte os hidratos de carbono em mono e dissacarídeos as proteínas em peptídeos e aminoácidos e as gorduras em ácidos gordos e monoglicerídeos O suco salivar inicia estas complexas actividades digestivas que continuam no estômago e são completadas na parte superior do intestino delgado As secreções gástrica pancreática e biliar são necessárias para a digestão No contexto da digestão das gorduras o suco gástrico é a menos importante destas secreções sendo as enzimas exócrinas pancreáticas indispensáveis A lipase pancreática na presença da colipase pancreática hidrolisa os triglicerídeos da dieta desdobrando os em monoglicerídeos diglicerídeos e ácidos gordos livres Simultâneamente são libertados das células endócrinas da parte alta do intestino delgado a colecistoquinina CCK o polipeptídeo inibidor gástrico e a secretina Os ácidos gordos e os monoglicerídeos penetram nos enterócitos através das microvilosidades e são re esterificados em triglicerídeos no reticulo endoplasmático Estes são entretanto agregados e recobertos por fosfolípidos ésteres de coleserol e lipoproteínas para formarem quilomicrons que são transportados até ao complexo de Golgi deste para os linfáticos e finalmente para a circulação As gorduras são predominantemente absorvidas no jejuno proximal Os hidratos de carbono da dieta são usualmente amidos glicogénio dissacarídeos e monossacarídeos As amilases salivar e pancreática hidrolisam o amido em oligossacarídeos e dissacarídeos sendo os produtos residuais sobretudo a maltose e a maltotriose Os dissacarídeos são então desdobrados enzimaticamente por dissacaridases localizadas nas microvilosidades dos enterócitos Assim a lactose é cindida em glicose e galactose a sacarose em glicose e fructose e a maltose em duas moléculas de glicose Os monossacarídeos são transportados para o interior dos enterócitos 247 Doenças do Aparelho Digestivo e destes para a circulação portal As proteínas da dieta são inicialmente submetidas a degradação dentro do estômago pela pepsina Proteínas e peptídeos penetram seguidamente no intestino delgado proximal onde sofrem a acção de enzimas pancreáticas endopeptidases tripsina quimotripsina e elastase e exopeptidases carboxipeptidases A e B Dipeptidases localizadas nas vilosidades dos enterócitos e no citosol desdobram os di e tripeptídeos em aminoácidos No tocante às vitaminas umas são liposolúveis vit A D E e K necessitando de gorduras e de sais biliares para a sua absorção que ocorre no intestino delgado proximal por difusão passiva sendo posteriormente transportadas e armazenadas no fígado Entretanto há vitaminas hidrosolúveis B1 B2 biotina B6 C niacina ácido pantoténico folato B12 usualmente integradas na dieta normal sob a forma de complexos coenzimáticos que são degradados em formas mais simples para ser possível a sua absorção Esta tem lugar na parte alta do intestino delgado com excepção da vit B12 A vitamina B12 após se libertar de uma glicoproteína denominada haptocorrina ligase ao factor intrínseco e este complexo é captado por endocitose no íleo terminal No enterócito o factor intrínseco é degradado e a vit B12 libertada forma um complexo com a transcobalamina II que a transporta para a circulação portal Aqui processa se a ligação a uma outra glicoproteína a transcobalamina I que constitui o principal mecanismo de transporte da vit B12 para o fígado e medula óssea Quanto aos minerais o ferro é absorvido preferentemente na primeira porção do duodeno Embora a transferrina promova a captação do ferro através das membranas celulares pensa se que não é importante na absorção luminal deste metal De acordo com um modelo proposto por Conrad e Umbreit integrinas localizadas no pólo luminal do enterócito fixam o ferro e facilitam a sua passagem através da bordadura em escova O transporte activo do ferro e de outros metais como o cobre e o zinco seria mediado pelo DCT 1 divalent cation transporter Transportado o ferro até ao pólo basal do enterócito a sua excreção para a circulação portal seria facilitada por uma proteína denominada mobilferrina embora este aspecto ainda não se encontre satisfatoriamente dilucidado Neste fenómeno interviriam também possivelmente o gene Hfe e um produto de um outro gene sla Quanto aos outros minerais cerca de 20 30 do cálcio da dieta são absorvidos pelo intestino sobretudo no íleo por um mecanismo de transporte passivo No entanto no duodeno o cálcio é absorvido mediante um mecanismo totalmente dependente da vit D O transporte do cálcio através do enterócito requer a intervenção de uma proteína a calbindina D cujos níveis são regulados por metabolitos da vit D A absorção do cálcio é portanto dependente dos níveis desta vitamina O magnésio é absorvido predominantemente no íleo sendo a sua absorção usualmen 248 INTESTINO Síndromes de Má Absorção te independente da vit D Relativamente ao zinco pensa se que é sobretudo absorvido no duodeno distal e jejuno proximal por mecanismos ainda não esclarecidos O cobre é absorvido essencialmente a jusante do duodeno A água e os electrólitos são absorvidos por um mecanismo de transporte activo com uma intervenção importante do sódio e da glicose 2 CLÍNICA DA MÁ ABSORÇÃO É muito variável a apresentação clínica das sindromes de má absorção dependente da respectiva etiologia da intensidade do processo e da fase em que é observado O doente pode evidenciar de forma exuberante sintomas e sinais típicos mas por vezes apresenta unicamente um achado isolado por exemplo anemia ferripriva Os sinais e sintomas de má absorção de nutrientes estão indicados no quadro seguinte SINTOMAS E SINAIS DE MÁ ABSORÇÃO DE NUTRIENTES Sistema Digestivo Hematopoiético Sintomas ou Sinais Perda de peso debilidade Diarreia Fezes volumosas e oleosas Flatulência borborigmos e distensão abdominal Fezes líquidas e espumosas Anemia Eventos hemorrágicos petéquias púrpura equimoses hematúria Glossite queilose estomatite Nervoso Nevrite periférica Dores ósseas fracturas Osteopenia tetania e parestesias Patofisiologia Perda global de calorias Absorção de água e sódio Absorção de ácidos gordos e sais biliares Digestão de gorduras Digestão de lactose Digestão de lactose Absorção de Fe Vit B12 ácido fólico Deficiência em Vit K Deficiência em Fe Vit B12 ácido fólico e outras vitaminas Deficiência em Vit B12 Proteínas Osteoporose Absorção de Ca hipocalcémia Absorção de Vit D osteomalácia adulto raquitismo criança Absorção de magnésio 249 Doenças do Aparelho Digestivo Sistema Pele Músculo esquelético Endócrino Sintomas ou Sinais Edema Petéquias equimoses púrpura e hematúria Dermatite hiperqueratose Astenia Amenorreia Impotência infertilidade Hiperparatiroidismo Noctúria Patofisiologia Hipoproteinéma Má absorção de Vit Absorção de Vit A niacina zinco e ácidos gordos Anemia e hipocaliémia Depleção proteica hipopituitarismo secundário Má nutrição global Absorção de Ca e Vit D Atraso na absorção de água 3 CAUSAS DE MÁ ABSORÇÃO A Doenças Pancreáticas Adulto Pancreatite crónica Cancro do pâncreas Ressecção pancreática Zollinger Ellison gastrinoma Somatostatinoma Criança Fibrose quística Sindrome de Shwachman Diamond Sindrome de Johanson Blizzard Deficiência congénita de tripsina quimotripsina e carboxipeptidase COMENTÁRIOS A pancreatite crónica é a causa mais comum de esteatorreia no adulto Esta ocorre quando a destruição pancreática é extensa e existe uma redução de 90 na lipase pancreática O Ca do pâncreas e a ressecção cirúrgica parcial são causas raras de esteatorreia Na síndrome de Zollinger Ellison pode ocorrer esteatorreia porque o pH baixo no estômago contribui para a má digestão e má absorção das gorduras O somatostatinoma origina esteatorreia porque inibe a secreção pancreática enzimática e de bicarbonato além de provocar hipocinésia vesicular Na criança a fibrose quística é a causa mais comum de insuficiência pancreática Na 250 INTESTINO Síndromes de Má Absorção sindrome de Schwachman Diamond há hipoplasia pancreática com deficiência em lipase e tripsina A sindrome de Johanson Blizzard é muito rara B Distúrbios dos Sais Biliares Diminuição da sua produção Doença hepatocelular Diminuição da sua excreção no lume intestinal Atrésia biliar Obstrução biliar cálculo tumor estenose Diminuição da sua circulação entero hepática Ressecção ileal Doença ileal Bypass ileal jejuno ileostomia Depleção da sua concentração intraluminal Drogas colestiramina neomicina Sindrome de Zollinger Ellison Proliferação bacteriana intestinal Pseudo obstrução intestinal COMENTÁRIOS Os sais biliares agregam se para a formação de micelas Estas solubilizam os ácidos gordos e monoglicerídeos formando se micelas mistas hidrosolúveis que são absorvidas na superfície luminal dos enterócitos Quando há diminuição da concentração micelar para valores críticos ocorre má absorção de gorduras Essa redução na concentração das micelas pode ser motivada por uma das quatro causas acima indicadas É importante sublinhar que cerca de 30 dos ácidos gordos de cadeia média são hidrosolúveis não requerendo a lipase pancreática para a sua digestão nem os ácidos biliares para a sua solubilização micelar Não são incorporados em quilomicrons sendo libertados directamente na veia porta ao contrário dos restantes ácidos gordos que se incorporam em quilomicrons e são transportados pelo sistema linfático C Causas Gástricas O estômago tem três importantes funções na digestão Serve de reservatório dos alimentos auxilia no processo de digestão pela acção do suco gástrico e regula a entrada dos alimentos no intestino delgado Estas actividades podem estar comprometidas após intervenções cirúrgicas Billroth I Billroth II e vagotomia com piloroplastia A 251 Doenças do Aparelho Digestivo esteatorreia é mais severa após intervenções do tipo Billroth II sendo consequência da diminuição da secreção ácida e da proliferação bacteriana intestinal D Causas Intestinais D1 Anatómicas Sindrome do intestino curto Insuficiência arterial e isquémia intestinal D2 Por lesão ou deficiência da mucosa do intestino delgado Doença celíaca e entidades relacionadas Sprue tropical Gastroenterite eosinofílica Enterite regional doença de Crohn Doença de Whipple Agentes terapêuticos neomicina colchicina metotrexato Abetalipoproteinémia Acrodermatite enteropática Enterite rádica Infecções Agudas bactérias vírus fungos e parasitas Crónicas tuberculose sprue tropical d de Whipple Enteropatia por HIV Deficiência em lactase sucrase isomaltase maltase glucoamilase Má absorção congénita de glicose galactose Miscelânea má nutrição s de Zollinger Ellison COMENTÁRIOS Algumas destas entidades serão objecto de tratamento específico em capítulos ulteriores A gastroenterite eosinofílica é uma entidade pouco comum mas importante Numerosos eosinófilos infiltram o estômago e por vezes o intestino delgado Além desta infiltração celular de predomínio na submucosa há associadamente edema fibrose e dilatação vascular frequente Têm sido descritos envolvimentos do esófago pâncreas apêndice e cólon A maioria dos doentes têm entre 30 40 anos de idade a causa é obscura etiologia alérgica há elevação sérica das imunoglobulinas E e a resposta à corticoterápia é notável Os sintomas clínicos dependem do local preferencial de envolvimento Podem ocorrer vómitos devido a aperto antropilórico ou do intestino delgado A dor abdo 252 INTESTINO Síndromes de Má Absorção minal é comum Podem surgir diarreia má absorção e perda de peso As perdas proteicas podem ser significativas e o envolvimento das serosas pode condicionar ascite e peritonite É característica a eosinofilia periférica O diagnóstico é estabelecido por biópsias do estômago e ou jejuno sendo necessária a colheita de vários fragmentos dado que a afecção pode ser multifocal A prednisolona é o tratamento ideal Tem aumentado a listagem dos agentes terapêuticos associados à má absorção Alguns fármacos como a neomicina a colchicina o metotrexato e a colestiramina que fixa os sais biliares causam invariavelmente má absorção de gorduras e eventualmente de outros nutrientes A má absorção de folatos pode ocorrer com a fenformina a fenitoína e a pílula contraceptiva D3 Por lesões da submucosa Lesões infiltrativas Amiloidose Mastocitose sistémica Linfoma Fibrose Enterite rádica Esclerose sistémica Obstrução linfática Linfangiectasia intestinal Vascular Isquémia intestinal Vasculites doença de Behçet púrpura de Henoch Schönlein arterite de células gigantes poliarterite nodosa e doença de Köhlmeier Degos papulose atrófica maligna COMENTÁRIOS Algumas destas situações serão tratadas em capítulos ulteriores A amiloidose primária ou secundária pode atingir o intestino delgado e originar má absorção devido a envolvimento vascular da submucosa O diagnóstico é feito por biópsia rectal A mastocitose sistémica é uma afecção rara É caracterizada pela acumulação anormal de mastócitos que libertam histamina na pele fígado baço e medula óssea Em cerca de 50 dos casos há envolvimento do tracto gastrointestinal A mucosa intestinal evidencia atrofia mais ou menos marcada das vilosidades com infiltração de mastócitos Os sintomas gastrointestinais incluem vómitos dor abdominal diarreia e 253 Doenças do Aparelho Digestivo esteatorreia A hipersecreção ácida gástrica pode originar úlcera péptica Ocorrem por vezes crises de taquicardia flushing prurido e cefaleias Os inibidores H2 e o cromoglicato dissódico controlam a diarreia A linfangiectasia intestinal pode ser primária ou secundária a obstrução dos linfáticos No adulto esta entidade pode ser induzida por factores mecânicos tumor maligno intestinal fibrose retroperitoneal sarcoidose e pericardite constritiva A obstrução ou a hipoplasia dos vasos linfáticos do intestino delgado causam aumento da pressão linfática intestinal com dilatação dos vasos linfáticos da mucosa submucosa e subserosa Esta dilatação induz distorção da arquitectura das vilosidades Há exsudação linfática com perdas proteicas e lipídicas induzindo hipoproteinémia com edema periférico e esteatorreia D4 Distúrbios da motilidade Perturbações endócrinas e metabólicas Doenças da tiróide Diabetes mellitus Hipoadrenalismo Hipoparatiroidismo Pseudo obstrução intestinal Agentes terapêuticos Drogas com efeito anticolinérgico propantelina benztropina e antidepressores tricíclicos COMENTÁRIOS A diabetes mellitus e o hipotiroidismo originam hipomotilidade com proliferação bacteriana intestinal e esteatorreia eventual O hipertiroidismo provoca diarreia por aceleração do trânsito intestinal Os agentes terapêuticos acima indicados podem induzir hipomotilidade intestinal com proliferação bacteriana D5 Causas genéticas Abetalipoproteinémia Doença de inclusões das microvilosidades Acrodermatite idiopática COMENTÁRIOS A abetalipoproteinémia é uma doença rara de natureza autossómica recessiva caracterizada pelo facto de os triglicerídeos re esterificados nos enterócitos não serem 254 INTESTINO Síndromes de Má Absorção englobados em quilomicrons por ausência da apolipoproteína B 48 que não é sintetizada nesta enfermidade Os triglicerídeos acumulam se nos enterócitos e também nos hepatócitos Os doentes têm défice de vitaminas A D E e K Dado que não existem quilomicrons para o transporte dos nutrientes essenciais para os tecidos os doentes têm deficiências de crescimento e apresentam diarreia e esteatorreia A deficiência em vit E induz acantocitose e anomalias neurológicas ataxia progressiva retinite pigmentar atípica e polineuropatia Altas doses de vit E podem prevenir ou estabilizar estas complicações neurológicas A doença de inclusões nas microvilosidades é uma condição autossómica recessiva caracterizada por anomalias na arquitectura das vilosidades e inclusões citoplasmáticas apicais Origina severa diarreia esteatorreia e morte precoce A acrodermatite enteropática é uma afecção autossómica recessiva e as suas manifestações estariam relacionadas com a deficiência em zinco As lesões cutâneas e a má absorção são as características desta entidade que respondem à terapêutica com zinco 4 MEIOS DE DIAGNÓSTICO São múltiplos os meios de diagnóstico da má absorção e das suas causas A Endoscopia B Biópsia intestinal C Testes bioquímicos D Exames microbiológicos E Testes hematológicos F Radiologia A Endoscopia O exame endoscópico gastroduodenal a enteroscopia e a colonoscopia com visualização do íleo complementadas com biópsia são estudos de muito interesse diagnóstico no âmbito dos quadros de má absorção Além destes exames tradicionais surgiu recentemente um outro meio endoscópico de diagnóstico a videocápsula que possibilita a visualização do intestino delgado sem necessidade de intubação do doente Prevê se que possa ter interesse no estudo de várias patologias nomeadamente relacionadas com situações de má absorção 255 Doenças do Aparelho Digestivo Os exames endoscópicos convencionais eventualmente complementados com biópsia podem detectar as seguintes situações do intestino delgado ocasionalmente relacionadas com má absorção Diverticulose Ulcerações Processos inflamatórios Processos neoplásicos B Biópsia intestinal A biópsia do intestino delgado pode ser realizada de forma cega mediante a utilização de sondas ou cápsulas perorais cápsula de Crosby sonda de Wood ou de Shiner sonda hidráulica para biópsias múltiplas ou através de um duodenoscópio ou enteroscópio Eventualmente podemos também colher biópsias do ileo mediante a colonoscopia e do recto com a utilização do rectoscópio A técnica mais comummente utilizada é a biópsia endoscópica do intestino delgado proximal que pode ser muito útil ou decisiva no diagnóstico das seguintes situações INTERESSE DA BIÓPSIA DO INTESTINO DELGADO NO CONTEXTO DA MÁ ABSORÇÃO Lesões difusas da mucosa com achado histológico que define o diagnóstico Doença celíaca Doença de Whipple Abetalipoproteinémia Hipogamaglobulinémia Lesões difusas da mucosa com má absorção mas sem achados específicos na biópsia Sprue tropical Deficiência em folato e Vit B12 Enterite rádica Sindrome de Zollinger Ellison Infecção intestinal por HIV Lesões multifocais da mucosa com achados típicos mas com possível erro de amostragem Doenças parasitárias Amiloidose Doença de Crohn Enterite eosinofílica Linfangiectasia Linfoma Mastocitose Doença intestinal imunoproliferativa IPSID Mycobacteriumavium intercelular Quadro de má absorção com biópsia normal Doença pancreática Deficiência primária em dissacaridases Doença hepática 256 INTESTINO Síndromes de Má Absorção C Testes bioquímicos Os testes bioquimicos actualmente disponíveis destinam se a avaliar quatro áreas da função do intestino delgado 1 Absorção e má absorção de macronutrientes 2 Proliferação bacteriana 3 Integridade da barreira intestinal 4 Motilidade e tempo de trânsito 1 Absorção e má absorção de macronutrientes Teste respiratório com trioleina marcada com 13C Trata se de um teste recente útil para estudar a má absorção por insuficiência pancreática ou doença da mucosa intestinal O substrato ingerido pelo doente é objecto de degradação intestinal com libertação de 13CO2 que é exalado na respiração A quantidade exalada é medida por espectrometria de massa Vem substituir o clássico teste da trioleina marcada com o radioisótopo 14C Análise quantitativa da gordura fecal A gordura fecal é avaliada no volume fecal recolhido durante 3 dias É um teste clássico ainda utilizado nalguns centros mas que tende a ser substituído pelo teste respiratório O valor normal de gordura nas fezes de 24 horas é de 0 20 mmol Teste da D Xilose Visa estudar a integridade da mucosa intestinal em termos de capacidade de absorção e avaliar se a esteatorreia é motivada por lesão da mucosa do intestino delgado A xilose é uma pentose que é absorvida inalterada na porção proximal do intestino delgado A mensuração da xilose no sangue ou na urina após uma dose oral mede a capacidade global de absorção do intestino delgado É um teste que tem limitações na medida em que é influenciado por vários factores esvaziamento gástrico função renal proliferação bacteriana intestinal estado de hidratação presença de ascite hipertensão portal terapêutica com aspirina indometacina e neomicina Após ingestão de 25 gr de D Xilose os valores normais no volume urinário das 5 horas seguintes é superior a 5 gr cifras entre 4 5 gr são equívocas e inferiores a 4 gr são muito sugestivas de má absorção Teste respiratório do hidrogénio Quando uma dose fisiológica de lactose é ingerida até 20 gr de lactose em função da idade e do peso corporal toda ela é eficientemente absorvida no intestino em indivíduos com lactase suficiente na mucosa intestinal Contudo se existe défice em lactase a lactase alcança o cólon onde é metabolizada pela flora bacteriana com produção de H2 Foi evidenciado que a quantidade de H2 na respiração é proporcional à produzida no cólon Esta é a base deste teste respiratório 257 Doenças do Aparelho Digestivo 2 Proliferação bacteriana A proliferação bacteriana no intestino delgado é definida como um aumento do número ou alteração no tipo de flora entérica de suficiente magnitude para ter significado clínico 106 por grama de conteúdo do tracto intestinal O significado clínico é usualmente definido pela presença de dor ou sinais de má absorção Esta situação responde bem à antibioterápia Esta proliferação bacteriana ocorre em diferentes partes do intestino delgado quando estão perturbados um ou mais dos seguintes mecanismos a Diminuição da acidez gástrica b Diminuição da actividade propulsiva intestinal c Incompetência da válvula ileo cecal permitindo o refluxo das bactérias do cólon d Diminuição da secreção de agentes antibacterianos designadamente imunoglobulina A ácidos biliares e defensinas Têm sido sugeridos vários testes para avaliar a proliferação bacteriana o teste respiratório da glicose o teste respiratório da lactulose e o teste respiratório com 13C 14CXilose provavelmente o mais fidedigno Este teste baseia se no mesmo princípio dos outros a capacidade das bactérias metabolizarem uma dose de 1 gr de 14C Xilose com detecção do 14CO2 expirado após 4 horas 3 Integridade da barreira intestinal Esta área de estudo é provavelmente a mais excitante das duas últimas décadas mas ainda não se encontra muito divulgada Há várias situações em que a barreira intestinal está alterada e existem várias variantes do método de detecção O teste de permeabilidade de Menzies utilizando a dupla lactulose rhamnose ou a dupla lactulose manitol baseia se no facto de que foram evidenciadas claras diferenças na captação de monossacarídeos ou dissacarídeos na mucosa lesada Os primeiros seguem uma via transcelular enquanto que os segundos são captados unicamente por via paracelular reflectindo perda da integridade das junções entre os enterócitos Mais recentemente foram descritas várias técnicas de cromatografia líquida de alta resolução que possibilitam uma melhor resolução dos açucares no soro e na urina Este teste avalia alterações na permeabilidade que podem ocorrer em consequência de infecções da acção dos AINE s da quimioterápia da doença de Crohn e da doença celíaca Embora não seja um teste específico é um indicador importante de severidade podendo ser utilizado na monitorização da actividade de uma doença e da possibilidade de uma recidiva 258 INTESTINO Síndromes de Má Absorção 4 Motilidade e tempo de trânsito O efeito de alterações no esvaziamento gástrico e na função motora do intestino delgado pode avaliar se mediante dois testes o teste respiratório do esvaziamento gástrico utilizando o ácido octanóico marcado com 13C ou o ácido acético marcado igualmente com este isótopo estável e o teste da lactose ureide marcado também com 13 C que avalia o tempo de trânsito no intestino delgado A conjugação destes dois testes respiratórios pode ser de grande utilidade para uma avaliação de quadros de dismotilidade no contexto da má absorção D Exames microbiológicos Idealmente uma amostra fresca de 20 40 gr de fezes deve ser examinada dentro de 30 minutos da colheita Os agentes patogénicos detectados ocasionalmente relacionados com quadros de má absorção podem ser os seguintes 1 Parasitas Protozoários Giardia lamblia Entamoeba histolytica Balantidium coli Criptosporidium parvum Isospora belli Microscoporidia Nemátodos Ancylostoma duodenale Ascaris lumbricóides Strongyloides stercoralis Trichuris trichiura Necator americanus Tremátodos Schistosoma mansoni Schistosoma japonicum Echinostoma species Fasciolopsis buski Céstodos Diphyllobothrium latum Hymenolepsis nana Hymenolepsis diminuta Taenia saginata Taenia solium 259 Doenças do Aparelho Digestivo 2 Bactérias Agentes bacterianos detectáveis em cultura Staphylococcus aureus Bacillus cereus e Clostridium perfringens Clostridium difficile E Coli enteropatogénica toxigénica invasiva e hemorrágica Salmonela Shigella Yersinia enterocolitica Vibrio cholerae Campylobacter 3 Vírus Rotavirus diagnóstico por ELISA Agentes Norwalk like diagnóstico por microscopia electrónica ou por ELISA RIA E Testes hematológicos São vários os testes hematológicos com interesse na abordagem do doente com uma síndrome de má absorção 1 Hemoglobina e fórmula sanguínea Hemoglobina Contagem de reticulócitos Índices dos glóbulos vermelhos Morfologia dos glóbulos vermelhos Glóbulos brancos e sua diferenciação Contagem de plaquetas 2 Resposta na fase aguda Proteína C reactiva Velocidade de sedimentação Viscosidade plasmática 3 Testes de coagulação Tempo de protrombina APTT Marcadores de coagulação fibrinólise e trombofilia na doença de Crohn 260 INTESTINO Síndromes de Má Absorção 4 Metabolismo do ferro folato e Vit B12 Ferro PARÂMETROS DO FERRO EM VÁRIAS SITUAÇÕES Normal Carência em ferro Doença crónica Sobrecarga em ferro Ferritina μg L 10 150 10 150 250 Ferro μmol L 8 28 8 8 30 TIBC μmol L 45 72 45 96 40 45 Transferrina gr L 2 3 9 4 2 2 Saturação da 15 48 15 25 60 transferrina TIBC Total iron binding capacity Folato O folato sérico costuma baixar nos quadros de má absorção Aliás é uma das vitaminas mais frequentemente em défice após cirurgia da parte alta do intestino delgado no doente com má nutrição ou má absorção ou nas situações proliferativas da pele intestino ou medula óssea que consomem muito folato Vit B12 O teste de Schilling tem interesse na distinção entre anemia perniciosa e má absorção quando o valor sérico da Vit B12 está baixo Avalia a absorção de Vit B12 mediante a detecção da quantidade excretada na urina após a ingestão de uma dose oral de Vit B12 marcada com um radioisótopo associado ou não a factor intrínseco INTERPRETAÇÃO DOS RESULTADOS DE RADIOACTIVIDADE EXCRETADA NAS 24 HORAS Normal B12 11 32 B12 Factor intrínseco 11 32 Anemia perniciosa 0 6 8 3 1 30 Má absorção 11 11 Síndrome da ansa cega 11 11 Ambos os valores normalizam após antibioterápia 261 Doenças do Aparelho Digestivo F Radiologia No âmbito da má absorção o estudo radiológico mais importante é o exame baritado do intestino delgado idealmente por enteroclise Em termos gerais este estudo radiológico pode evidenciar aspectos característicos de esteatorreia ou definir alterações específicas 1 Características radiológicas de esteatorreia Dilatação segmentação floculação e fragmentação do bário 2 Condições com alterações específicas Doença de Crohn Linfoma Esclerodermia Ressecção intestinal Ansa cega Diverticulose jejunal Estenoses e fístulas Outras doenças do intestino delgado 5 TRATAMENTO O tratamento de uma síndrome de má absorção implica por um lado ministrar um tratamento de suporte para normalizar carências em vitaminas sais minerais e calorias Por outro lado é fundamental equacionar o tratamento específico da situação Em capítulos subsequentes abordaremos o tratamento das principais situações de má absorção 262 INTESTINO Síndromes de Má Absorção REFERÊNCIAS Ratnaike RN Ed Small Bowel Disorders Arnold 2000 Greenberger NJ Treatment of Malabsorptive Disorders In Wolfe MM Ed Therapy of Digestive Disorders WB 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infertilidade c Doença celíaca silenciosa Trata se de uma situação detectada após screening serológico caracterizada pela existência de um padrão histológico de doença celíaca em doente assintomático d Doença celíaca potencial Embora a mucosa intestinal se encontre aparentemente normal existem anomalias subtis designadamente aumento dos linfócitos intraepiteliais Estes doentes apresentam positividade do anticorpo anti endomísio podendo apresentar se assintomáticos ou com sintomas intestinais Com o tempo podem desenvolver um quadro florido de doença celíaca 2 EPIDEMIOLOGIA É uma das mais comuns e crónicas enfermidades nos países ocidentais Na Europa a prevalência situa se entre 0 3 1 Só uma pequena percentagem de doentes com esta afecção são detectados na rotina clínica Muitos escapam ao diagnóstico a não ser que sejam identificados por meios serológicos Aceita se presentemente o conceito do iceberg celíaco traduzindo o facto de que só uma diminuta percentagem de doentes são objecto de um diagnóstico definitivo de doença celíaca Seja qual for a forma de expressão da doença todos os doentes celíacos estão expostos às complicações desta enfermidade nomeadamente anemia infertilidade osteoporose e linfoma 267 Doenças do Aparelho Digestivo Estão identificados os seguintes factores de risco Genética O componente major da predisposição genética localiza se na região HLA do cromossoma 6 A doença celíaca está fortemente associada aos antigénios HLA classe II e cerca de 90 dos doentes evidenciam a presença dos alelos HLA DQA1 0501 e DQB1 0201 Idade Em estudos de rastreio apurou se uma relação inversa entre a prevalência da doença celíaca e a idade Sexo Prevalência ligeiramente aumentada no sexo feminino Dieta A doença celíaca só aparece quando o glúten está presente na dieta Outros factores de risco Diabetes mellitus de tipo 1 doenças auto imunes do fígado tiróide e pulmão sindrome de Sjögren DII sindrome de Down e deficiência em IgA a prevalência aumenta dez vezes nesta última situação Relativamente à incidência é variável nos vários países Europeus desde 0 078 por 1000 nascimentos na Grécia até 3 51 na Suécia Os dados actuais indicam um aumento na incidência provavelmente em consequência dos actuais testes de rastreio da doença celíaca 3 PATOFISIOLOGIA A doença celíaca é um distúrbio multifactorial dependente de factores genéticos e ambientais para a sua expressão Embora a sua patogénese não esteja ainda completamente esclarecida há evidência que sugere tratar se de um processo auto imune desencadeado e perpetuado por um antigénio externo o glúten da dieta O termo glúten é genericamente aplicado a uma família de proteínas encontradas no trigo na cevada e no centeio Todas as proteínas que são agressivas para o doente celíaco são ricas em prolina e glutamina e são colectivamente designadas por prolaminas As fracções de prolaminas dos vários cereais têm diferentes nomes gliadina trigo secalina centeio e hordeina cevada As prolaminas da aveia representam somente 5 15 do total de proteínas o que explica a tolerância do doente celíaco a este cereal A proteína mais tóxica é a gliadina que compreende cerca de 50 das proteínas dos cereais Numa simples variedade de trigo há cerca de 45 diferentes gliadinas que são subdivididas em fracções a b gama e w de acordo com a sua mobilidade electroforética 268 INTESTINO Doença Celíaca Foi determinada a sequência da A gliadina uma proteína com 266 aminoácidos Péptidos derivados da A gliadina têm efeitos lesivos na doença celíaca de acordo com estudos in vitro e in vivo As anomalias da mucosa jejunal constituem o aspecto essencial da doença celíaca Podem resumir se nos seguintes pontos a Mucosa plana com aspecto em mosaico em microscopia de dissecção b Ausência de vilosidades Criptas hipertrofiadas c Células da mucosa superficial de aspecto cúbito aparentando estratificação com bordadura em escova discretamente desenvolvida d Infiltrado denso de linfócitos e células plasmáticas no córion Aumento dos linfócitos intraepiteliais Embora este padrão histológico seja típico da doença celíaca há outras entidades que podem apresentar atrofia das vilosidades intestinais Sprue colagénico Intolerância à soja Linfoma mediterrânico Gastroenterite Má nutrição proteica Sprue tropical Enteropatia por HIV Gastroenterite eosinofílica Sprue refractário Intolerância à proteína do leite de vaca Síndromes de imunodeficiência Kwashiorkor Parasitoses Isquémia intestinal Proliferação bacteriana Lesão por drogas ou por radiações Recentemente provou se que existe um espectro na sensibilidade ao glúten com as correspondentes graduações nas manifestações histológicas De facto pensa se que a típica mucosa atrófica da doença celíaca é o estádio final de uma imunoreacção dependente das células T que evolui em três fases a Grau I Infiltração isolada de linfócitos intraepiteliais especialmente linfócitos T CD 8 com mucosa estruturalmente normal b Grau II Lesão hiperplástica com hipertrofia das criptas c Grau III Estádio final com destruição das vilosidades 269 Doenças do Aparelho Digestivo Embora a enteropatia celíaca se localize preponderantemente no duodeno e no jejuno proximal a extensão da doença é variável podendo invadir áreas mais distais A doença celíaca resulta provavelmente de uma agressão de base imunológica Com efeito foi demonstrado recentemente que a transglutaminase uma enzima tissular é o auto antigénio responsável pela positividade do anticorpo anti endomísio A gliadina é um excelente substrato da transglutaminase dado o seu elevado teor em glutamina cerca de 30 Estes achados suportam a teoria auto imune por várias razões a A lesão do epitélio intestinal induzida pelo glúten ou por outros agentes por ex vírus pode desencadear a libertação extracelular de transglutaminase sobretudo a partir de células mesenquimatosas da lâmina própria b A gliadina é transformada em gliadina transglutaminase c Neo epitopos iniciariam uma resposta imunológica em indivíduos genéticamente predispostos directamente contra a gliadina e a transglutaminase A provável sequência de eventos que culminaria na lesão intestinal seria a A deaminação da gliadina pela transglutaminase origina neo epitopos que se ligam a moléculas HLA DQ2 localizadas nas células apresentadoras de antigénios por ex macrófagos b A interacção entre péptidos da gliadina e moléculas HLA activa as células intestinais T através do respectivo receptor c A libertação de citocinas pró inflamatórias or ex IFN gama TNF a e IL 2 poderia lesar os enterócitos aumentar a proliferação das criptas e originar o quadro histopatológico final da doença celíaca 4 CLÍNICA A doença celíaca apresenta um amplo espectro de manifestações clínicas O diagnóstico será frequentemente omitido a não ser que seja activamente considerado em doentes com aspectos clínicos e laboratoriais que indiciam essa possibilidade São características clínicas e laboratoriais sugestivas de doença celíaca História de doença celíaca na infância Dor abdominal recorrente na infância Atraso na puberdade Baixa estatura Perda de peso Diarreia Sindrome de má absorção 270 INTESTINO Doença Celíaca Úlceras aftosas recorrentes na boca Anemia deficiência em ferro e folato Hipocalcémia osteoporose osteomalácia Infertilidade e abortos recorrentes Distúrbios neurológicos inexplicáveis Hipertransaminasémia não esclarecida Tal como na prática pediátrica o adulto pode apresentar formas típicas ou atípicas de doença celíaca ou ainda formas silenciosas A maioria dos adultos apresentam queixas triviais ou não específicas Muitas vezes o diagnóstico é presumido com base em anomalias laboratoriais detectadas em controlos de rotina anemia elevação do volume corpuscular médio deficiência em ferro ou folato hipocalcémia com hipofosfatémia e elevação da fosfatase alcalina indicando osteomalácia Alguns casos são diagnosticados pela história familiar ou em programas de rastreio Os sintomas e sinais de apresentação clínica da doença celíaca podem ser Muitas afecções ocorrem em associação com a doença celíaca o que pode dificultar o diagnóstico SINTOMAS E SINAIS DA DOENÇA CELÍACA Gerais Hematológicos Baixa estatura Anemia Perda de peso Deficiência em ferro e folato Lassidão letargia Volume corpuscular médio Edema Manifestações hemorrágicas Equimoses Bioquímicos Koiloniquia Hipocalcémia Gastrointestinais Fosfatase alcalina Anorexia náuseas vómitos Hipertransaminasémia Glossite úlceras na boca Reprodução Distensão abdominal e dor Infertilidade Flatulência Abortos frequentes Diarreia obstipação Músculo esqueléticos Psiquiátricos Osteomalácia osteoporose Depressão Miopatias Ansiedade Espasmos tetania parestesias Renal Neurológicos Neuropatia periférica Diurese nocturna Ataxia Pele Epilepsia Dermatite herpetiforme Pigmentação 271 Doenças do Aparelho Digestivo Diabetes mellitus tipo 1 Doença hepática auto imune Doenças da tiróide Pneumopatias asma e alveolite fibrosante Doença inflamatória intestinal Síndroma de Sjögren Distúrbios nas paratiróides Deficiência em IgA 5 DIAGNÓSTICO Um elevado índice de suspeição é essencial para identificar doentes com enteropatia por glúten Uma vez considerada essa possibilidade são os seguintes os testes que confirmam o diagnóstico 1 Testes hematológicos e bioquímicos 2 Biópsia do intestino delgado 3 Marcadores serológicos 4 Testes de absorção intestinal 5 Imagiologia 1 Testes hematológicos e bioquímicos Os achados que usualmente se detectam são Anemia ferro folato e vit B12 no soro Volume corpuscular médio por carência em ferro ou por carência em folato e vit B12 Hipoesplenismo trombocitose corpos de Howell Jolly Eventualmente pancitopenia Tempo de protrombina prolongado raro Linfocitopenia ocasional Hipocalcémia hipofosfatémia e fosfatase alcalina elevada osteomalácia Transaminases ocasional Hipoalbuminémia Deficiência em IgA 272 INTESTINO Doença Celíaca 2 Biópsia intestinal Deve ser realizada em todos os doentes com suspeita de doença celíaca Actualmente a maioria das biópsias no adulto são obtidas através do fibro ou videoendoscópio Os achados histológicos típicos da doença celíaca foram já explicitados Com a instituição de uma dieta isenta em glúten há uma restauração integral da mucosa intestinal Sobretudo na criança há quem proponha um teste de sobrecarga com glúten após 12 24 meses de terapêutica da doença com dieta sem essa substância Uma nova biópsia é obtida quando reaparecem os sintomas ou 3 6 meses após essa sobrecarga A deterioração da arquitectura histológica confirma a persistência da intolerância ao glúten Este teste é actualmente utilizado só em casos seleccionados nomeadamente quando há dúvidas no diagnóstico nos casos diagnosticados antes dos 2 anos de idade confusão com outras enteropatias ou no jóvem que deseja abandonar a dieta sem glúten A sobrecarga com glúten não deve ser realizada antes dos 6 anos de idade para evitar lesões dentárias No adulto este teste é raramente utilizado 3 Marcadores serológicos Os testes serológicos estão especialmente indicados nas seguintes situações a Se a probabilidade de doença celíaca é baixa Um teste negativo evita a biópsia b Nos rastreios de grupos de particular risco designadamente em parentes próximos de doentes celíacos c Na monitorização da aderência à terapêutica sem glúten d No diagnóstico da doença em crianças evitando as biópsias Os marcadores serológicos são os seguintes Anticorpo antigliadina Anticorpo antiendomísio Anticorpo antireticulina Anticorpo antitransglutaminase O anticorpo antigliadina classe IgA avaliado por métodos ELISA tem uma sensibilidade de 75 93 e uma elevada especificidade 95 É importante sublinhar que há várias entidades onde esse anticorpo pode surgir positivo ao contrário do anticorpo antiendomísio Esofagite Gastroenterite recente Colite ulcerosa 273 Doenças do Aparelho Digestivo Fibrose quística Sindrome de Down Gastrite Alergia à proteína do leite de vaca Doença de Crohn Artrite reumatóide Os anticorpos antiendomísio dirigem se contra antigénios da matriz colagénica dos tecidos O método usual de detecção do IgA deste anticorpo é por imunofluorescência indirecta A especificidade deste teste aproxima se dos 100 A sensibilidade ronda os 90 pelo que é conveniente utilizar mais do que um teste Os anticorpos antireticulina reagem com fibrilhas reticulina do tecido conectivo extracelular São detectadas por imunofluoescência indirecta A sua sensibilidade é inferior à dos anticorpos antiendomísio Os anticorpos anti transglutaminase encontram se em fase de desenvolvimento aventando se a hipótese de poderem vir substituir os testes convencionais 4 Testes de má absorção Estão descritos no capitulo deste livro sobre Síndromes de Má Absorção 5 Imagiologia Não é necessário realizar o estudo baritado do intestino delgado em todos os doentes As principais indicações deste exame são Doentes severamente afectados com perda de peso dores abdominais sintomas de obstrução ou com massa abdominal Exames laboratoriais muito alterados por ex anemia severa acentuada baixa de albumina Sangue oculto nas fezes Má resposta à dieta sem glúten desde início ou após um período de boa resposta hipótese de complicações da doença celíaca designadamente linfoma ou carcinoma Em certos casos designadamente quando há suspeita de complicações é importante realizar outros estudos imagiológicos Ecografia TAC ou Ressonância Magnética 274 INTESTINO Doença Celíaca 6 COMPLICAÇÕES As potenciais complicações da doença celíaca são 1 Malignas Linfoma Carcinoma do esófago Carcinoma do jejuno 2 Não malignas Distúrbios no metabolismo ósseo Atrofia esplénica e hipoesplenismo Perturbações neuro psiquiátricas Distúrbios na reprodução Jejunoileíte ulcerativa Cavitação de gânglios do mesentério Estas complicações surgem sobretudo nos casos em que não se fez o diagnóstico de doença celíaca existente ou nos doentes que não aderem à terapêutica sem glúten A etiologia das complicações malignas é desconhecida aventando se várias hipóteses A lesão da mucosa é pré maligna Carcinogénios podem facilmente penetrar numa mucosa permeável A mucosa pode ser deficiente em enzimas que anulam esses carcinogénios Anomalias no sistema imunitário podem predispor à malignização O status HLA pode ter o mesmo efeito A prevalência das lesões malignas é desconhecida Contudo dados de alguns grupos de doentes seguidos durante muitos anos evidenciam que a prevalência dos cancros gastrointestinais é de 3 11 sendo de 0 7 a prevalência dos linfomas O linfoma tem origem nas células T sendo actualmente designado de linfoma de células T associado a enteropatia EATL Este tipo de linfoma tem duas formas de apresentação a o diagnóstico de doença celíaca precede claramente o início dos sintomas da malignização Estes doentes responderam inicialmente muito bem à dieta sem glúten mas depois deteriorou se o seu estado pelo desenvolvimento do linfoma 2 a doença celíaca e o linfoma aparecem conjuntamente dentro de um curto intervalo de tempo Os principais sintomas clínicos do linfoma são perda de peso letargia dor abdominal fraqueza muscular pirexia e linfadenopatia Eventualmente podem surgir complicações perfuração obstrução e hemorragia 275 Doenças do Aparelho Digestivo O diagnóstico de linfoma pode ser difícil dada a confusão eventual com sintomas da doença celíaca Cerca de 1 3 dos casos são diagnosticados na autópsia É essencial realizar um estudo baritado do intestino delgado que define frequentemente a presença de lesões segmentos estenosados irregulares e múltiplos A enteroscopia convencional pode tambem ser útil pois a maioria dos linfomas situam se no jejuno ainda que seja de dificil execução e eventualmente perigosa A nova videosonda terá aqui provavelmente uma indicação particular Não está definido o valor diagnóstico da ecografia da TAC e da RM nessa situação Por vezes só a laparotomia exploradora define o diagnóstico A cirurgia a radioterápia e a quimioterápia são as modalidades de tratamento dependentes da localização e do estadiamento do linfoma Quanto às complicações não malignas deve sublinhar se que a doença celíaca predispõe a anomalias do metabolismo ósseo e do cálcio de que podem resultar raquitismo osteomalácia e osteoporose A dieta sem glúten é o tratamento mais eficaz destas complicações sobretudo em crianças No adulto há necessidade eventual de complementar essa terapêutica com suplementos de cálcio vit D substituição hormonal ou bisfosfonatos O hipoesplenismo com ou sem atrofia esplénica pode afectar até 70 dos doentes adultos Predispõe eventualmente a infecções de repetição Não ocorre nas crianças Desconhece se a prevalência de distúrbios neuro psiquiátricos na doença celíaca Alguns doentes podem apresentar ataxia neuropatia periférica ou epilepsia 3 5 A depressão afecta cerca de 10 dos doentes celíacos Perturbações da reprodução são eventuais complicações da doença celíaca A menarca é tardia e a menopausa precoce em doentes não tratados A doença celíaca é causa de infertilidade eventualmente corrigida com dieta sem glúten e ácido fólico O aborto frequente é outra complicação na doença não tratada A jejunoileíte ulcerosa surge usualmente no contexto da doença celíaca ainda que possa ocorrer isoladamente Febre anorexia desidratação edema diarreia e dor abdominal são queixa usuais Trata se de uma situação clínica severa que exige internamento hospitalar e tratamento de suporte associado a esteróides por via endovenosa Eventualmente há necessidade de associar azatioprina A cirurgia é obrigatória quando o processo se complica de perfuração obstrução ou hemorragia É uma complicação séria com alta taxa de mortalidade A cavitação de gânglios mesentéricos é uma complicação rara ainda que com modernas técnicas imagiológicas surja com mais frequência Trata se de uma complicação grave requerendo tratamento de suporte e vigilância apertada 276 INTESTINO Doença Celíaca 7 TRATAMENTO O tratamento da doença celíaca consiste na eliminação radical do glúten na dieta É imperioso retirar da alimentação o trigo o centeio e a cevada podendo ser consumidos o arroz e o milho O glúten da aveia é bem tolerado por muitos doentes Dado que o glúten do trigo é amplamente consumido em dietas de tipo europeu impõe se um aconselhamento dietético rigoroso persuadindo o doente da necessidade de uma absoluta aderência ao regime alimentar prescrito A ausência de remissão clínica reflecte quase sempre uma incompleta eliminação do glúten da dieta Esta restrição dietética deve ser prescrita não só aos doentes sintomáticos mas também nas formas subclínicas e assintomáticas Nas raras situações em que não há resposta ao regime sem glúten apesar da indiscutível aderência do doente é necessária a terapêutica com esteróides azatioprina ou ciclosporina Após o inicio da terapêutica os marcadores serológicos normalizam passados alguns meses Estão indicados por isso na monitorização da aderência do doente ao regime dietético Os doentes celíacos devem ser vigiados durante toda a vida preferivelmente num centro especializado Por outro lado deve ser feito o rastreio aos parentes próximos utilizando os testes serológicos DERMATITE HERPETIFORME DH É uma doença que só se desenvolve em doentes com doença celíaca Prevalência na Europa 10 60 100 000 habitantes À semelhança do que sucede na doença celíaca esta dermatite associa se ao heterodímero DQα1 0501 DQβ1 0201 Etiologia ainda não esclarecida Clínica Rash Pequenas máculas eritematosas que se transformam em vesículas tensas brilhantes cheias de um fluído claro com involução ao cabo de 7 10 dias Dão prurido e ardor Este rash tem uma distribuição simétrica poupando as palmas das mãos e as plantas dos pés As lesões atingem sobretudo as zonas dos cotovelos antebraços e joelhos Enteropatia Mais de 90 de doentes com DH não têm sintomas gastrointestinais Alguns queixam se de diarreia e flatulência Em 65 75 dos doentes existe atrofia das vilosidades na parte alta do intestino delgado As lesões costumam ser multifocais pelo que há necessidade de colher várias biópsias Perturbações endócrinas e do tecido conectivo Ocorrem em cerca de 5 dos doentes com DH O problema endócrino mais comum é a doença tiroideia autoimune Segue se a diabetes mellitus tipo 1 Dentre as perturbações do conectivo destaca se a ocorrência eventual de esclerodermia lupus eritematoso artrite reu 277 Doenças do Aparelho Digestivo matóide e sindrome de Sjögren Malignização O linfoma ou outros tipos de neoplasia maligna podem complicar a evolução da DH Diagnóstico 1 Demonstração de IgA em zonas de pele intacta por exemplo nas papilas dérmicas mediante biópsia 2 biópsia intestinal obrigatória em todos os doentes Tratamento 1 As lesões da pele cedem usualmente à terapêutica com dapsona na dose de 100 mg dia Se existem complicações sérias raro deve ministrar se em alternativa sulfapiridina ou sulfametoxipiridazina 2 Dieta isenta em glúten mesmo que a biópsia intestinal apareça normal Com a aderência a esta dieta mais de 90 dos doentes com DH dispensam a medicação com dapsona 278 INTESTINO Doença Celíaca REFERÊNCIAS Ciclitira PJ Coeliac Disease In Ratnaike RN ED Small Bowel Disorders Arnold 2000 388 406 Holmes G Catassi C Ed Coeliac Disease Health Press Oxford 2000 Marsh MN Ed Coeliac Disease Oxford Blackwell Scientific 1992 Ferguson A Arranz E O Mahony S Clinical and pathological sprecrum of coeliac disease Gut 1993 34 150 1 Catasi C Rarsch IM Fabiani E et al Coeliac disease in the year 2000 exploring the iceberg Lancet 1994 343 200 3 Dieterich W Ehnis T Bauer M et al Identification of tissue transglutaminase as the autoantigen of coeliac disease Nat Med 1997 3 797801 Collin P Reunala T Pukkala E et al Coeliac disease associated disorders and survival Gut 1994 35 1215 18 Corazza GR Gasbarrini G Coeliac disease in adults Balliere s Clin Gastroenterol 1995 9 329 50 Holmes GKT Prior P Lane MR et al Malignancy in coeliac disease effect of a gluten free diet Gut 1989 30 333 8 Swinson CM Slavin G Coles EC et al Coeliac disease and malignancy Lancet 1983 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mucosa do intestino delgado para serem absorvidos A hipolactasia primária e selectiva do adulto é uma deficiência em lactase na mucosa intestinal sem nenhum distúrbio nas outras dissacaridases A intolerância à lactose é uma sindrome clínica causada pela hipolactasia não sendo sinónimo desta De facto pode ocorrer hipolactasia sem sintomas e a lactose pode ser mal tolerada apesar de ser hidrolisada e absorvida A intolerância à lactose é a mais frequente das situações de intolerância aos dissacarídeos É sobre esta entidade que vamos tecer algumas considerações 2 ETIOLOGIA É geralmente aceite que o declínio na actividade da lactase intestinal é determinado por um simples gene autossómico recessivo Este gene da hipolactasia é considerado um gene do desenvolvimento normal programado existindo em todos os mamíferos e predominantemente no homem O declínio regular da actividade da lactase iniciase entre os 2 e 5 anos de idade Com o declínio generalizado da actividade desta enzima em todos os mamíferos a persistência da lactase e não a sua deficiência é que deverá ser considerada uma situação anormal A deficiência em lactase pode ser primária ou secundária Esta última ocorre em qualquer doença que envolve a mucosa do intestino delgado nomeadamente a doença celíaca e a enterite por vírus 3 PREVALÊNCIA A prevalência da hipolactasia do adulto varia consideravelmente entre as raças e as populações Na raça branca europeia a prevalência é geralmente inferior a 30 embora ultrapasse esta cifra nas zonas do sul da Europa Na Ásia e em África as prevalências são muito elevadas chegando a atingir na Tailândia valores de 97 100 4 PATOFISIOLOGIA E CLÍNICA Quando a lactose é ingerida é desdobrada no intestino pela lactase com formação de glicose e galactose A maior actividade de lactase situa se na bordura em escova 283 Doenças do Aparelho Digestivo dos enterócitos do jejuno e bastante menos no duodeno e no íleo Na hipolactasia a actividade da lactase diminui para cerca de 10 da encontrada na criança Deste modo a lactose permanece não hidrolisada no intestino induzindo um efeito osmótico com retenção de água no lume intestinal No cólon a lactose é metabolizada pela flora bacteriana com formação de gases hidrogénio dióxido de carbono e metano e de vários ácidos orgânicos Deste facto resulta um segundo gradiente osmótico entre o plasma e o lume do cólon com movimento de fluídos para o interior do intestino Estes eventos desencadeiam os sintomas usuais da hipolactasia diarreia flatulência borborigmos e distensão abdominal Por vezes há dor abdominal A quantidade de lactose que provoca estes sintomas varia de indivíduo para indivíduo Pequenas quantidades 7gr não provocam usualmente sintomas Este limiar de tolerância parece não estar correlacionado com a actividade de lactase residual no jejuno O ritmo de esvaziamento gástrico o tempo de trânsito no intestino delgado e a capacidade de absorção de gases e de ácidos pelo cólon são factores que podem modificar os sintomas Geralmente estes tendem a ser menos severos quando a lactose é ingerida com alimentos sólidos ou quando é dividida em várias doses durante o dia Nem o conteúdo em gordura nem a viscosidade do leite afectam os sintomas de intolerância à lactose 5 DIAGNÓSTICO O diagnóstico da hipolactasia é usualmente feito mediante um teste de tolerância à lactose Após uma dose deste dissacarídeo é possível medir a elevação da glicose no sangue os níveis sanguíneos ou urinários da galactose ou o hidrogénio no ar expirado Na vigência de deficiência em lactase a elevação da glicémia após ingestão oral da lactose é inferior a 1 1 mol L Este teste é pouco fiável A mensuração da galactose no sangue constitui uma técnica mais fidedigna sendo necessária unicamente uma amostra de sangue 40 minutos após a ingestão oral da lactose No entanto para prevenir a rápida transformação da galactose em glicose no fígado é necessário que o doente consuma uma pequena quantidade de etanol 300 mgr kg o que é uma desvantagem sobretudo em crianças Na hipolactasia a galactose no sangue é inferior a 0 3mml L 40 minutos após a ingestão de lactose Uma simplificação deste teste é a determinação da concentração urinária de galactose aos 40 minutos quantitativa ou qualitativamente Na hipolactasia a galactose urinária é inferior a 2 mmol L A dose de etanol exigida pode ser reduzida para 150 mgr kg O etanol pode ser eliminado do teste mediante a determinação da relação galactose urinária creatinina ou da galactose total no volume urinário emitido durante 3 horas 284 INTESTINO Intolerância à Lactose após ingestão da lactose Na hipolactasia a relação galactose urinária creatinina é inferior a 0 125 e a galactose total excretada é 19 mg Esta última técnica em uma elevada sensibilidade e especificidade Recentemente foi desenvolvido um método de rastreio simples baseado na dehidrogenase da galactose em presença da galactose na urina observa se uma coloração vermelha escura na solução teste que é comparada com uma coloração padrão O método é simples conveniente e barato Actualmente são também muito utilizados os testes respiratórios de hidrogénio 1421 do hidrogénio formado no cólon é exalado na respiração Na hipolactasia observa se um aumento do hidrogénio expirado 20 ppm Note se no entanto que 2 20 dos doentes podem estar colonizados por bactérias incapazes de produzir hidrogénio Por outro lado algumas bactérias podem consumir hidrogénio com produção de metano Por isso alguns autores recomendam a mensuração simultânea do hidrogénio e do metano Também é interessante referir que o sono e o tabaco podem aumentar a eliminação de hidrogénio não relacionado com a lactose Também os antibióticos podem aumentar ou diminuir o teor de hidrogénio exalado Todos estes factores devem ser equacionados na realização deste teste respiratório No âmbito do diagnóstico importa sublinhar que os sintomas de deficiência em lactase são inespecíficos podendo ser provocados por outras entidades Se o doente tem sintomas sugestivos de intolerância à lactose eles desaparecem após a eliminação deste produto na dieta Se tal acontece esse diagnóstico é muito provável não senso necessários mais estudos Quando há dúvidas no diagnóstico recomenda se a realização de outros estudos designadamente uma análise das fezes sangue e bactérias exames endoscópicos eventualmente exame radiológico do intestino delgado testes da função hepática e ecografia abdominal 6 TRATAMENTO O tratamento é fácil eliminação do leite e de produtos lácteos da dieta até um nível que não induza sintomas Os diferentes produtos lácteos têm teores variados em lactose A tolerância a este dissacarídeo é variável pelo que o tratamento deve ser individualizado Actualmente existem comercializados produtos lácteos com baixo teor em lactose pelo que a situação encontra se facilitada nesta perspectiva terapêutica É também possível utilizar medicamentos contendo lactase antes das refeições para ajudar a reduzir os sintomas No entanto o benefício desta medicação por vezes é escasso O prognóstico da intolerância à lactose é excelente Quando há necessidade de eliminar ou reduzir drasticamente o leite e produtos lácteos importa fornecer ao doente suplementos de cálcio 285 Doenças do Aparelho Digestivo REFERÊNCIAS Arola H Disaccharide Intolerance In Ratnaike RN Ed Small Bowel Disorders Arnold 2000 407 415 Alvarez Coca J Pérez Miranda M Iritia M et al Usefulness of urinary galactose for the diagnosis of hypolactasia J Clin Gastroenterol 1996 23 79 80 Arola H Diagnosis of hypolactasia anda lactose malabsorption Scand J Gastroenterol 1994 29 Suppl 22 26 35 Arola H Koivula T Jokela H et al Strip test is reliable in common prevalences of hypolactasia Scand J Gastroenterol 1987 22 509 12 Sahi T Genetics and epidemiology of adult type hypolactasia Scand J Gastroenterol 1994 29 Suppl 202 7 20 Tamm A Management of lactose intolerance Scand J Gastroenterol 1994 29 Suppl 202 55 63 Nacey S Flou rie B Specific carbohydrate 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Estima se que à escala mundial a diarreia infecciosa aguda determina cerca de 5 milhões de mortes por ano Nos países desenvolvidos com adequada rede sanitária a diarreia infecciosa não atinge dimensões sérias Contudo mesmo nestes países a infecção intestinal aguda pode tornar se uma emergência gastroenterológica As infecções intestinais agudas são essencialmente induzidas por bactérias e vírus Abordaremos sucessivamente estas duas grandes etiologias A INFECÇÕES BACTERIANAS As infecções bacterianas são uma causa importante de diarreia aguda A ingestão de uma bactéria patogénica não induz invariavelmente diarreia Esta depende do volume do inoculum da virulência do agente e da resistência do hospedeiro 1 MECANISMO PATOGÉNICO DA DIARREIA Em geral as bactérias induzem diarreia por dois principais mecanismos que podem estar associados 1 elaboração de uma toxina que actua como secretagogo ou como citotoxina 2 invasão da mucosa As enterotoxinas bacterianas são polipeptídeos libertados pelas bactérias sendo integradas por a Toxinas que causam diarreia por aumento da secreção de fluidos de que é exemplo a toxina da cólera b Citotoxinas que provocam diarreia por lesão da mucosa intestinal como sucede com as verocitotoxinas da E coli enterohemorrágica c Toxinas produzidas após invasão da mucosa por certo tipo de bactérias designadamente pela Shigella dysenteriae tipo I As enterotoxinas secretagogas podem encontrar se preformadas nos alimentos antes da sua ingestão ou podem ser elaboradas pelo microorganismo quando este contacta a mucosa intestinal Actuam não por penetração na mucosa e lesão subsequente mas por activação enzimática intracelular AMP cíclico ou GMP cíclico As bactérias patogénicas que elaboram citotoxinas que não actuam por mecanismos secretagogos mas por lesão das células são 289 Doenças do Aparelho Digestivo Espécies de Shigella Shigella dysenteriae 1 Shigella sonnei algumas estirpes Shigella flexneri algumas estirpes Clostridium difficile E coli enterohemorrágica Campylobacter jejuni Há bactérias que só produzem citotoxinas após a invasão da mucosa que é o primeiro evento Após a penetração na parede intestinal multiplicam se dentro das células epiteliais e elaboram citotoxinas que destroem as células e induzem lesões nos tecidos Quando as células mortas são eliminadas formam se microúlceras ou microabcessos na mucosa ocorrendo uma reacção inflamatória extensa na lamina propria Estas bactérias que originam quadros de disenteria isto é diarreia com sangue muco e pús são as seguintes E coli enteroinvasivo Shigella Campilobacter jejuni Yersínia enterocolítica E coli enterohemorrágica E coli enteroagregativa 2 ABORDAGEM CLÍNICA DIAGNÓSTICA A maioria dos episódios de diarreia aguda são auto limitados e não requerem avaliação Contudo quando se estuda um doente com diarreia aguda é necessário considerar e identificar que pacientes beneficiariam com terapêutica específica A avaliação do doente deve ter em conta o seu estado geral a severidade e a duração da doença o contexto em que a infecção foi adquirida e a possibilidade de identificar um agente patogénico para o qual exista um tratamento específico Um exercício clínico útil é classificar os doentes em duas sindromes diarreia inflamatória e não inflamatória Esta geralmente não requer uma avaliação aprofundada ao passo que os doentes com diarreia inflamatória têm frequentemente um agente patogénico e podem beneficiar com terapêutica antimicrobiana A diarreia não inflamatória é caracterizada pela emissão de fezes aquosas de grande volume com poucos sinais ou sintomas sistémicos A febre usualmente não acontece ou é mínima Os micróbios que causam esta sindrome são bactérias produtoras de enterotoxinas protozoários ou vírus minimamente invasivos Estes agentes enteropatogénicos geralmente infectam o intestino delgado e estimulam a secreção intes 290 INTESTINO Infecções Intestinais tinal podendo levar à desidratação As mais prováveis causas desta sindrome incluem vírus E coli enterotoxigénica V cholerae intoxicação alimentar por estafilococos e clostridia giardíase e cryptosporidium A diarreia inflamatória é caracterizada por dejecções frequentes de pequeno volume podendo conter sangue Os doentes apresentam pirexia queixam se de dores abdominais por vezes severas e apresentam um aspecto de toxicidade e afectação do estado geral A desidratação é menos comum do que na forma não infamatória Os organismos que causam esta sindrome usualmente afectam o cólon e invadem a mucosa ou elaboram citotoxinas de que resulta uma reacção inflamatória aguda com muco sangue e leucócitos nas fezes As mais prováveis causas desta sindrome são Salmonella Shigella Yersínia Campylobacter E coli enterohemorrágica C difficile e Entamoeba histolytica O exame de fezes para detecção de leucócitos e lactoferrina é útil na diferenciação destas duas sindromes A positividade para leucócitos ou lactoferina indica uma reacção aguda inflamatória inestinal Embora as infecções sejam a causa mais comum a isquémia a colite rádica e a DII podem dar resultados igualmente positivos Os doentes debilitados desnutridos e imunodeprimidos ou que apresentam comorbilidade associada têm maior risco de complicações requerendo uma avaliação precoce e hospitalização As culturas de fezes são solicitadas muito frequentemente Na maioria dos laboratórios os procedimentos de rotina detectam unicamente três agentes patogénicos Salmonella Shigella e Campylobacter Dado que a eliminação dos microorganismos patogénicos é esporádica e considerando que uma parte significativa das diarreias infecciosas são induzidas por vírus as culturas de fezes são infrequentemente positivas Em determinados contextos clínicos devem ser solicitadas culturas específicas designadamente se há suspeição de infecção por Vibrio Yersínia ou E Coli enterohemorrágica Se a suspeita recai no C difficile o teste preferido é o ensaio da citotoxina nas fezes Por outro lado quando há presunção de parasitose intestinal deve pedir se um exame de fezes para pesquisa de quistos trofozoitos larvas ou ovos O exame endoscópico pode ser utilizado para obter aspirados e biópsias do intestino delgado para detecção de Giardia Cryptosporidium Microsporida Isosporabelli ou Mycobacterium avium intracelular A sigmoidoscopia flexível pode ser útil na avaliação de doentes com proctite tenesmo e doenças de transmissão sexual ou na identificação da colite pseudomembranosa por C difficile Em doentes infectados pelo HIV a colonoscopia total com biópsia pode ser necessária designadamente na identificação de úlceras pelo citomegalovírus 291 Doenças do Aparelho Digestivo 3 TRATAMENTO Medidas gerais O tratamento deve visar sobretudo a prevenção da desidratação e a restauração do equilíbrio hidro electrolítico A cafeína deve ser proibida porque aumenta a cAMP intracelular de que resulta aumento da secreção intestinal Embora a rehidratação seja comummente obtida por fluidos intravenosos pode também ser conseguida por terapêutica oral com fluidos e electrólitos Na diarreia ligeira basta aumentar a ingestão de líquidos Quando ocorre moderada deplecção de volume os solutos devem conter glicose e elecrólitos específicos para compensar as perdas diarreicas Remédios caseiros como colas e sumos de frutos são insuficientes porque contêm concentrações inadequadas de electrólitos e são frequentemente hiperosmolares Existem actualmente várias soluções orais para rehidratação fortemente recomendadas no adulto e na criança Os doentes com desidratação severa ou choque hipovolémico requerem hidratação endovenosa Agentes antidiarreicos Existem múltiplos produtos comercializados para debelar os sintomas de diarreia e de cólica abdominal Os anticolinérgicos diminuem a motilidade e podem atenuar as dores Opiáceos e seus derivados codeína loperamida difenoxilato atropina retardam a motilidade intestinal e aumentam por isso a absorção de água e de sódio São eficazes e inócuos se utilizados com propriedade cada 6 horas ou 12 horas Estes fármacos devem ser evitados nos doentes com disenteria febre ou sintomas sistémicos podendo agravar significativamente os casos de infecção por Shigella Salmonella Campylobacter ou C difficile Uma alternativa razoável para a diarreia ligeira ou moderada é o subsalicilato de bismuto que possui propriedades antisecretoras antibacterianas e anti inflamatórias diminuindo a frequência e a fluidez das fezes Terapêutica antimicrobiana A maioria dos casos de diarreia infecciosa aguda não beneficiam de tratamento com antibióticos Constituem indicação para terapêutica antimicrobiana Infecção por Shigella Infecção por Vibrio Cholerae Infecção por Clostridium difficile Diarreia do viajante Salmonelose extra intestinal Situação tóxica por salmonelose Diarreia prolongada por Campylobacter Parasitoses por protozoários Giardia lamblia 292 INTESTINO Infecções Intestinais Entamoeba histolytica Doenças sexualmente transmitidas Gonorreia Sífilis Infecção por Clamidia Herpes simplex 4 INFECÇÕES ESPECÍFICAS Escherichia Coli E coli Os virotipos de E coli que originam diarreia são 1 E coli enterotoxigénica ETEC 2 E coli enteropatogénica EPEC 3 E coli enteroinvasiva EIEC 4 E coli enteroagregativa EAggEC e 5 E coli enterohemorrágica EHEC E coli enterotoxigénica A infecção ocorre por ingestão de água ou alimentos contaminados É a causa mais frequente de diarreia do viajante e está associada sobretudo com a diarreia das crianças de tenra idade nos países em desenvolvimento O sintoma mais profuso é a diarreia aquosa devida a uma toxina semelhante à da cólera A doença é geralmente autolimitada embora a antibioterápia com sulfametoxazole trimetoprim ou com uma quinolona encurte significativamente a duração da doença E coli enteropatogénica A diarreia ocorre devido a lesões celulares pela aderência dos microorganismos às vilosidades com libertação posterior de uma citotoxina Há apagamento da bordadura em escova dos enterócitos do jejuno e do íleo diminuição das dissacaridases e perda de grandes áreas de absorção de que resulta a característica diarreia aquosa Não há certeza quanto ao valor da terapêutica antibiótica Tem sido recomendado o ácido nalidíxico E coli enteroinvasiva Este microorganismo invasivo multiplica se nas células epiteliais do íleo distal e do cólon induzindo necrose e desnudamento de grande áreas do epitélio Este agente lembra a Shigella O cólon é o maior local desta infecção que não sendo uma frequente causa da diarreia está implicada na diarreia do viajante e nas diarreias por alimentos contaminados As quinolonas têm sido recomendadas no tratamento específico E coli enteroagregativa A designação de enteroaggregative substituiu a prévia descrição de enteroadhesive A EAggEC é uma causa principal de diarreia persistente na criança sobretudo nos países em desenvolvimento Lesa as células epiteliais por fenómenos de aderência 293 Doenças do Aparelho Digestivo embora ainda não esteja devidamente esclarecido o seu mecanismo patogénico Embora no adulto se verifique a aderência da bactéria à mucosa do cólon na criança dá se a nível do jejuno primordialmente E coli enterohemorrágica O maior local de infecção é o íleo terminal e o cólon O maior reservatório natural é o tracto gastrointestinal de animais e a infecção resulta de produtos animais contaminados Alimentos mal cozinhados são uma fonte potencial da infecção que tem grande capacidade de propagação designadamente em infantários e centros de terceira idade O serotipo predominante é o E coli 0157 H7 responsável por colite hemorrágica severa devida a duas toxinas Verotoxina I e Verotoxina II muito semelhantes à shigatoxina O agente ataca e apaga a mucosa do íleo terminal e do cólon lesando as células endoteliais vasculares sobretudo nos glomérulos renais e no sistema nervoso O espectro da doença causada por este serotipo é muito amplo Os sintomas iniciais são a diarreia aquosa e a dor abdominal Depois devido ao envolvimento do cólon surge diarreia sanguinolenta e o doente queixa se de cólicas abdominais A fere não é usual Há infecções assintomáticas ou sub clínicas Podem ocorrer complicações sérias a sindrome urémica hemolítica e a púrpura trombótica trombocitopénica Presentemente não há evidência do benefício da antibioterápia Considerar a terapêutica empírica Shigella O agente Shigella é muito contagioso pelo que a sua propagação é mais frequente do que noutras formas de diarreia bacteriana A infecção também ocorre a partir da contaminação da água e de alimentos Os quatro serogrupos são a S sonnei comum nas zonas pouco desenvolvidas a S dysenteriae 1 a S flexneri e a S boydii O mais virulento destes agentes é a S dysenteriae 1 que se associa a proteinopatia exsudativa Todas as estirpes de Shigella causam disenteria comummente designada de shigellose O termo disenteria bacilar foi abandonado O mecanismo de acção da enterotoxina não é devido à activação da adeniciclase como na diarreia secretora mas a inibição da biosíntese proteica por inactivação dos ribosomas Desta forma fica comprometida a integridade celular levando à morte das células e a lesões destrutivas do epitélio Em estádios mais avançados o organismo penetra na mucosa do cólon e liberta uma citotoxina que induz morte celular Ocorre deste modo um processo caracterizado por inflamação da mucosa ulcerações abcessos nas criptas e disenteria traduzida em diarreia muco tenesmo urgência e dor rectal A diarreia sanguinolenta pode não acontecer Podem surgir complicações enteropatia exsudativa sindrome urémica hemolítica febre 294 INTESTINO Infecções Intestinais tosse sintomas neurológicos na criança rash cutâneo artrite sindrome de Reiter O tratamento faz se com antibioterápia utilizando o sulfametoxazole trimetoprim ou uma quinolona Recomenda se ciprofloxacina 500 mgr cada 12 horas durante 5 dias A prevenção da disseminação da infecção é importante com aplicação de rigorosas medidas de higiene pessoal Salmonella Existem duas principais espécies de Salmonella S enterica e S bongori A grande maioria dos serotipos integram a espécie S enterica que possui mais de 2000 serotipos Formalmente um dos serotipos seria a S enterica serovar Typhi mas por conveniência este serotipo é chamado de Salmonella typhi A salmonelose é a designação para o total espectro clínico da infecção por Salmonella As salmoneloses não tifóides são provocadas por qualquer dos serotipos da Salmonella exceptuando a S typhi Em comum com outras bactérias Gram negativas as espécies de Salmonella elaboram uma endotoxina que é libertada na altura da morte da bactéria No tracto gastrointestinal o local comum da infecção é o íleo e menos frequentemente o cólon A Salmonella invade a mucosa intestinal através das placas de Peyer e agregados linfóides Nos casos severos ocorre infecção sistémica por via linfática São os seguintes os factores de risco de aquisição de uma infecção por Salmonella Diminuição da acidez gástrica Ingestão do organismo com agentes que reduzem a cloridria leite ou derivados agentes terapêuticos Tratamento concomitante com antibióticos Tumor maligno Diminuição da imunidade Existem quatro principais entidades clínicas devidas a infecção por Salmonella que se podem aliás sobrepor 1 Gastroenterite por Salmonella Na gastroenterite por Salmonella os mais frequentes agentes causais são a S typhimurium a S enteritidis e a S newport Na maioria dos casos a gastroenterite resulta de alimentos contaminados As aves domésticas constituem o maior reservatório de salmonelas Embora existam casos isolados a gastroenterite por Salmonella é frequentemente epidémica O período de incubação é de cerca de 24 horas com limites entre 6 48 horas A 295 Doenças do Aparelho Digestivo doença perdura durante 1 5 dias O início é súbito com náuseas vómitos diarreia e cólicas abdominais severas Febre calafrios e cefaleias são também normais A infecção pode disseminar se para o cólon surgindo então disenteria A gastroenterite por Salmonella é um processo auto limitado Se a pirexia persiste há a possibilidade de uma complicação extra intestinal A pneumonia a meningite e a osteomielite são reconhecidas complicações O diagnóstico é feito por cultura das fezes A hemocultura não é compensadora A antibioterápia não altera o curso da doença Está indicada em doentes com risco de complicações crianças idosos imunodeprimidos onde a bacteriémia pode revestir se de gravidade Antibióticos recomendados ciprofloxacina amoxicilina ou sulfametoxazole trimetoprim 2 Febre entérica A febre entérica ou intestinal é um termo antigo que inclui a febre tifóide devida à S Typhi e a febre paratifóide provocada pela S parathyphi A e muito menos frequentemente pela S schottmuelleri ou S hirschfeldii A febre tifóide é uma doença sistémica aguda severa caracterizada por febre e bacteriémia dor abdominal com hipersensibilidade hepatoesplenomegália e um rash característico que ocorre na primeira ou na segunda semana de infecção lesões eritematosas maculopapulares O período de incubação é geralmente de 10 20 dias A salmonella penetra nas células epiteliais do intestino particularmente no íleo distal e alcança a lamina propria As bactérias são captadas nas placas de Peyer e disseminam para os gânglios mesentéricos e daqui para a circulação geral Os microorganismos proliferam em células fagocíticas mononucleares do fígado após o que entram novamente na circulação originando uma segunda onda mais intensa de bacteriémia O doente encontra se febril com pulso lento bradicardia relativa durante a primeira semana da doença O gráfico da temperatura vai subindo com características oscilações A obstipação inicial dá lugar a diarreia por vezes profusa 3 30 dejecções dia Nos casos não tratados pode ocorrer perfuração do íleo na segunda ou terceira semana A enterocolite tem severidade variável O megacólon toxico é uma complicação potencial Outras complicações hemorragia peritonite esplenomegália e hepatomegália O diagnóstico de febre tifóide faz se mediante o isolamento da S typhi na hemocultura que é positiva em mais de 90 dos casos O aspecto endoscópico da mucosa do cólon pode ser indistinguível da colite ulcerosa Na febre tifóide o tratamento com ciprofloxacina cloranfenicol ampicilina ou sulfametoxzole trimetoprim é usualmente eficaz A ciprofloxacina é actualmente o tratamento de escolha particularmente em zonas de resistência a multi fármacos Existem vacinas contra a S Typhi com uma eficácia de cerca de 70 A vacina 296 INTESTINO Infecções Intestinais ção é recomendada nas viagens para zonas endémicas 3 Infecções extra intestinais A maioria das infecções extra intestinais por Salmonella são determinadas pelo serotipo S Typhimurium e tendem a ocorrer em áreas de isquémia ou de necrose As infecções locais traduzem se usualmente em abcessos e ocorrem numa grande variedade de orgãos e locais prótese cardíaca enxertos vasculares aneurismas aórticos trombos murais tumores necróticos hematomas próteses ósseas articulações axiais e periféricas ossos longos sistema nervoso central 4 Estado de portador assintomático Cerca de 3 dos adultos infectados pela S typhi são portadores crónicos assintomáticos durante um ou mais anos A fonte da infecção é a vesícula biliar ou o intestino Nalguns portadores crónicos ocorre uma remissão total Outros podem auto infectar se com a estirpe que albergam O portador crónico deve ser monitorizado durante 1 ano e se persiste a excreção de microorganismos deve ser tratado com ciprofloxacina ou amoxicilina durante 4 6 semanas Yersinia enterocolítica É um microorganismo patogénico que infecta o cólon mas pode invadir também o intestino delgado Na diarreia bacteriana do adulto é um dos agentes patogénicos mais comuns A fonte mais comum de infecção são os alimentos contaminados sobretudo a carne de porco No início da doença ocorre diarreia aquosa profusa por acção de uma enterotoxina no intestino delgado O envolvimento do íleo distal mimetiza a doença de Crohn Nalguns doentes com disenteria a dor no flanco direito lembra um quadro de apendicite Podem ocorrer manifestaçoes extra intestinais com focos metastásicos sobretudo no fígado e no baço Outra forma de expressão clínica é a colite crónica por vezes associada a colite ulcerosa No indivíduo saudável a infecção é auto limitada No doente de risco ou com evidência de manifestações extra intestinais a ciprofloxacina ou a gentamicina são os antibióticos de eleição Campylobacter jejuni Este microorganismo infecta predominantemente o cólon mas o intestino delgado também é agredido no início do processo A incidência de infecção por este microorganismo tende a aumentar 50 70 destas infecções associam se ao consumo de aves domésticas mal cozinhadas Outra causa importante é a exposição a animais domés 297 Doenças do Aparelho Digestivo ticos Na maioria dos indivíduos saudáveis a diarreia é um processo auto limitado que cessa dentro de 7 dias O espectro clínico é variegado desde formas diarreicas ligeiras até situações de colite fulminante As lesões do cólon lembram a doença de Crohn ou a colite ulcerosa O megacólon tóxico é uma potencial complicação Manifestações extra intestinais cardite pneumonia infecções urinárias sindrome de Reiter e sindrome de Guillain Barré O tratamento está indicado nos quadros de diarreia prolongada sangue nas fezes doença severa concomitante e em doentes debilitados O fármaco de escolha é a eritromicina sendo a ciprofloxacina uma alternativa Clostridium difficile O adulto saudável raramente é portador do C difficile dado que a população bacteriana do cólon previne a colonização A antibioterápia altera a microflora do cólon e permite que ocorra a infecção pelo C difficile Quase todos os antibióticos têm sido implicados no desenvolvimento de diarreia e colite pelo C difficile mas os mais ofensivos são as penicilinas de amplo espectro as cefalosporinas e a clindamicina quer isoladamente ou em associação A infecção pelo C difficile é essencialmente adquirida no internamento hospitalar Trata se de um agente patogénico nosocomial que infecta doentes internados em percentagens que atingem os 20 A maioria destes doentes não evidenciam sintomas não requerendo terapêutica específica As estirpes patogénicas do C difficile libertam duas potentes exotoxinas toxina A e toxina B Estas toxinas causam lesão e inflamação da mucosa do cólon de que resultam a diarreia e a colite O C difficile pode induzir um espectro de situações clínicas desde o portador assintomático até formas fatais de colite pseudomembranosa Estudos epidemiológicos evidenciam que o estado do portador assintomático é comum em adultos hospitalizados durante mais de três dias Mais de 20 dos doentes adquirem o C difficile durante a hospitalização A diarreia só ocorre em cerca de dos doentes infectados Nas formas sintomáticas há usualmente um quadro de diarreia usualmente profusa sem sangue ou muco A maioria dos doentes queixam se de dores abdominais têm febre leucocitose e um certo grau de defesa abdominal Em estádios mais severos o quadro lembra o abdómen agudo A hipoalbuminémia e o desequilíbrio hidro electrolítico são complicações comuns Os sintomas iniciam se usualmente cerca de quatro a dez dias após o início da terapêutica antibiótica mas há grandes variações neste padrão É importante sublinhar que cerca de um terço dos doentes só apresentam queixas após se haver suspenso o antibiótico 298 INTESTINO Infecções Intestinais O diagnóstico da infecção pelo C difficile baseia se na história clínica na realização de colonoscopia com biópsia e na demonstração das toxinas A ou B nas fezes do doente O aspecto endoscópico típico consiste na presença de múltiplas placas esbranquiçadas aderentes à mucosa intervaladas por retalhos de mucosa normal não existindo sangue ou material purulento no lume As principais características histológicas consistem em alterações infamatórias com infiltração celular da lamina propria disrupção das glândulas repletas de mucina e abundância de polimorfonucleares recobertos por uma pseudomembrana constituída por restos epiteliais fibrina muco e células polimórficas Tratamento da colite pseudomembranosa do C difficile Suspensão da terapêutica com o antibiótico indutor do processo Medidas inespecíficas de rehidratação reposição de electrólitos e cuidados de suporte Administração de vancomicina ou metronidazole No esquema terapêutico actualmente mais consagrado utiliza se o metronidazole oral durante 10 dias na dose de 250 500 mgr três quatro vezes por dia A vancomicina oral na dose de 125 500 mgr três quatro vezes por dia durante 10 dias é uma alternativa válida quando a A diarreia não melhora com o metronidazole b O doente não tolera o metronidazole c A doente está grávida ou o doente tem menos de 10 anos de idade d O quadro de colite pseudomembranosa é severo Outros antibióticos têm sido ensaiados designadamente a bacitracina 25 000 U quatro vezes dia durante sete dias com resultados inferiores aos antibióticos consagrados e a teicoplanina um antibiótico estruturalmente relacionado com a vancomicina e provavelmente superior a esta em termos de cura do episódio agudo e de diminuição de recidivas Um dos mais intrigantes problemas no tratamento da colite pseudomembranosa é a incidência de recidiva computada entre 15 20 e cujo mecanismo ainda não se encontra cabalmente esclarecido Na eventualidade de uma recorrência o esquema terapêutico é idêntico ao do episódio inicial recomendando alguns autores uma duração mais prolongada do tratamento por ex quatro semanas Outros autores advogam antibioterápia em dias alternados ou de três em três dias Há ainda quem proponha a administração de resinas queladoras das toxinas do lume cólico nomeadamente o colestipol ou a colestiramina ou de probióticos por ex Saccharomyces boulardii em associação com metronidazole ou vancomicina 299 Doenças do Aparelho Digestivo Intoxicação alimentar A intoxicação alimentar implica a presença de uma toxina num alimento a qual foi preformada por um agente patogénico ou resultou da contaminação por produtos tóxicos As bactérias frequentemente implicadas na intoxicação alimentar são 1 Staphylococcus aureus 2 Bacillus cereus 3 Clostridium perfringens 4 Clostridium botulinum 1 Staphylococcus aureus Foram identificadas várias enterotoxinas elaboradas por esta bactéria muitas delas com a capacidade de induzirem febre hipotensão e choque e com implicações na falência multiorgânica Algumas das toxinas estimulam os linfócitos T e chamamse superantigénios bacterianos Activam o sistema imunitário e libertam citocinas patogénicas Outras toxinas têm efeito nas membranas biológicas originando disrupção e aumento da permeabilidade para os catiões Náuseas vómitos e diarreia 1 6 horas após uma refeição sugerem a ingestão destas toxinas preformadas Os vómitos são severos e a diarreia é aquosa e profusa A ocorrência imediata de náuseas e vómitos deve se ao efeito neurotóxico da enterotoxina B Podem ocorrer sintomas neurológicos designadamente vertigens zunidos e torpor Os sintomas desaparecem em 24 48 horas Os antibióticos não têm indicação neste quadro clínico uma vez que as toxinas estão já preformadas nos alimentos É importante prevenir a desidratação 2 Bacillus cereus É um microorganismo Gram positivo que produz dois complexos sintomáticos uma sindrome de emese severa e uma sindrome diarreica Estas duas entidades são devidas a duas toxinas distintas 3 Clostridium perfringens Trata se de uma bactéria muito disseminada que contamina sobretudo a carne A infecção ocorre após ingestão de carne cozinhada conservada à temperatura ambiente e reaquecida um ou dois dias depois A maioria das infecções resultam do C perfringens tipo A que elabora enterotoxinas nos alimentos ou já no intestino delgado originando uma diarreia tipo secretor com cólicas abdominais O período de incubação é de 6 24 horas e a duração do episódio é de 1 dia 4 Clostridium botulinum Se os alimentos estão contaminados com esporos de C botulinum estes podem germinar sobretudo em condições de baixa acidez e produzem uma potente neurotoxina Esta pode originar paralisia simétrica descendente insuficiência respira 300 INTESTINO Infecções Intestinais tória e morte Náuseas vómitos e dores abdominais são outros sintomas desta intoxicação Não ocorre febre São usuais outros sintomas neurológicos O diagnóstico estabelece se pela identificação do microorganismo em amostras do vómito do conteúdo gástrico ou das fezes A antitoxina equina deve ser ministrada após a recolha de amostras para análise dada a urgência da situação Em certos casos está indicada a lavagem gástrica ou a administração de enemas B INFECÇÕES VIRAIS A diarreia por vírus é uma importante afecção em todo o mundo sobretudo nos países em desenvolvimento A criança o idoso e o doente imunodeprimido são os mais vulneráveis Os vírus constituem a causa mais comum de diarreia infecciosa na criança em qualquer área do globo Nos países menos desenvolvidos são responsáveis por percentagens elevadas de morte em crianças com menos de 5 anos de idade cifras que podem atingir os 25 Nos países desenvolvidos esta situação clínica é uma causa major de morbilidade e de hospitalização embora ocasione poucas mortes A diarreia viral também chamada de gastroenterite viral é definida pelo início agudo de febre diarreia e ou vómitos com menos de 10 dias de duração Os vírus que usualmente causam diarreia infecciosa na criança ou no adulto são Rotavírus Adenovírus entérico Caliciviridae Astroviridae Coronaviridae 1 ETIOLOGIA E EPIDEMIOLOGIA Rotavírus O rotavírus inicialmente descoberto na Austrália é a principal causa de gastroenterite esporádica aguda na criança originando também episódios de diarreia aguda no adulto e no viajante O rotavírus é um vírus RNA existindo pelo menos sete grupos de rotavírus antigenicamente distintos grupos A G mas morfologicamente idênticos Mais de 90 dos casos de doença no homem são causados pelo rotavírus do grupo A principalmente os serotipos G 1 4 301 Doenças do Aparelho Digestivo Nos climas temperados o rotavírus é uma doença do inverno mas pode surgir durante 8 meses no ano Nas áreas tropicais a variação sazonal é menos evidente O rotavírus é transmitido por via fecal oral Adenovírus entérico É a segunda causa mais frequente de diarreia infecciosa viral São morfologicamente idênticos aos adenovírus causadores de problemas respiratórios mas têm sido categorizados num grupo separado F compreendendo dois distintos serotipos 40 e 41 Estes vírus originam gastroenterite sem sintomas respiratórios na criança e no adulto e não evidenciam variação sazonal como os rotavírus A via de transmissão é provavelmente fecal oral com um longo período de incubação de 8 10 dias A excreção viral pode durar até 14 dias Caliciviridae Trata se de uma família de vírus não passíveis de cultura com uma característica peculiar em microscopia electrónica que é a observação de 32 cálices na superfície do vírus Nestes vírus RNA destacam se dois subtipos o calicivírus humano de que existem pelo menos cinco serotipos e os vírus Norwalk e Norwalk like O vírus Norwalk foi o primeiro vírus da gastrenterite humana a ser descoberto em 1972 mediante microscopia electrónica Este vírus e os vírus Norwalk like são os principais agentes etiológicos de epidemias de gastrenterite não bacteriana no adulto e no adolescente A via de transmissão é sobretudo fecal oral Astroviridae São vírus pequenos redondos cultiváveis de tipo RNA Foram assim designados em função da sua configuração em estrela existindo pelo menos cinco serotipos humanos São causa comum de infecções cruzadas em hospitais centros de dia e centros geriátricos com uma elevada taxa de ataque e prolongada excreção viral São também a causa mais frequente de diarreia em doentes com infecção HIV Coronaviridae Estão descritos dois tipos coronavírus humano e os toroviridae Podem atingir a criança e o adulto 2 PATOGÉNESE Rotavírus Após a sua ingestão os rotavírus invadem unicamente células epiteliais maduras ini 302 INTESTINO Infecções Intestinais cialmente no duodeno onde se multiplicam causam rotura celular e movem se progressivamente no sentido descendente Os estudos iniciais indicaram que a diarreia da enterite pelos rotavírus não se relacionava com as lesões da mucosa induzidas por estes agentes mas com o atraso na diferenciação normal das microvilosidades dos enterócitos de que resulta uma diminuição na capacidade de absorção de água elecrólitos e glicose e uma deficiência em dissacaridases com consequente diarreia osmótica Mais recentemente alguns trabalhos sustentam que a diarreia dos rotavírus poderia ocorrer sem lesão da mucosa intestinal Uma glicoproteína do rotavírus NSP4 produz um efeito semelhante ao de uma enterotoxina que mediaria a secreção de cloro dependente do cálcio Adenovírus entérico Desconhece se o mecanismo que gera diarreia nesta infecção viral É provável que ocorra multiplicação viral activa no interior da mucosa Alguns autores defendem que estes vírus poderiam ter um papel na génese de diarreias crónicas e de má nutrição Calicivírus Não existe informação sobre a patogénese da diarreia ou das alterações funcionais induzidas por estes vírus 3 CLÍNICA Rotavírus A infecção sintomática por rotavírus tem um período de incubação de 1 3 dias e induz um quadro clínico de febre e vómitos que usualmente precede o início da diarreia Esta pode durar até sete dias A duração e severidade dos sintomas são mais significativas em crianças até 18 meses de vida A severidade da doença varia entre infecções assintomáticas e formas agudas fatais não parecendo ser influenciada pelo serotipo do rotavírus A infecção por rotavírus pode originar uma doença mais prolongada quando ocorre secundáriamente má absorção de açúcar Pode ser também uma importante causa de diarreia persistente Adenovírus entérico As manifestações clínicas são similares às da infecção pelos rotavírus embora sejam mais atenuadas com 1 2 dias de febre e vómitos seguidos de diarreia aquosa que usualmente dura 8 12 dias Calicivírus humano A maioria destes vírus induzem um quadro clínico com um período de incubação de 1 3 dias e sintomas geralmente ligeiros com diarreia aquosa cólicas abdominais e vómitos 303 Doenças do Aparelho Digestivo Astroviridae São predominantemente uma doença do inverno e produzem um quadro clínico ligeiro com diarreia aquosa 1 2 dias Pensa se actualmente que originam episódios de gastroenterite de forma mais frequente do que inicialmente se admitia 4 IMUNIDADE Rotavírus Um estudo mexicano recente sugere que a infecção natural por rotavírus confere protecção contra subsequentes infecções Estes dados sugerem a possibilidade de uma imunização universal com um imunogénio efectivo A alimentação materna confere maior protecção contra os rotavírus Adenovírus entérico Dados recentes parecem indicar que as infecções com estes agentes não protegem contra subsequentes infecções sintomáticas Caliciviridae e Astroviridae Ainda não existe informação satisfatória quanto à imunidade nestas infecções 5 DIAGNÓSTICO No quadro seguinte indicam se as técnicas actualmente disponíveis para o diagnóstico dos agentes virais patogénicos mais comuns 6 TRATAMENTO E PREVENÇÃO A maioria das causas de diarreia viral são autolimitadas e o escopro do tratamento é a recuperação da desidratação mediante a ingestão de soluções orais Recentes modificações nestas situações melhoraram a eficácia nomeadamente com a introduAGENTES VIRAIS E MEIOS DE DIAGNÓSTICO 304 Microscopia electrónica IEM EIA PCR Cultura Rotavírus Adenovírus entérico Calicivírus Virus Norwalk e Norwalk like Astrovírus Coronavírus IEM Immune electron microscopy EIA Enzyme immunosorbent assay PCR Polymerase chain reaction Testes de diagnóstico disponíveis Testes de diagnóstico não disponíveis ou desenvolvidos INTESTINO Infecções Intestinais ção do arroz Se não existem sinais clínicos de desidratação aumenta se a ingestão de fluidos utilizando soluções hipotónicas designadamente sumos de frutos diluídos A amamentação materna deve prosseguir complementada com fluidos Após a rehidratação as crianças devem ser alimentadas pois o jejum prolonga a diarreia Não há necessidade de utilizar produtos diluídos A deficiência em lactose que pode ocorrer após uma gastroenterite por rotavírus é pouco frequente mas deve ser investigada Recentemente foram utilizadas imunoglobulinas por via oral e colostro bovino hiperimune como tratamento da gastroenterite aguda por rotavírus Houve redução na duração e na severidade da diarreia A prevenção é obviamente o principal objectivo na abordagem da diarreia e levou à pesquisa de vacinas activas A primeira vacina para o rotavírus licenciada na USA em 1998 mostrou se eficaz mas foi abolida em fins de 1999 por suspeita da sua ligação a situações de invaginação intestinal A protecção passiva contra a diarreia viral utilizando se o colostro bovino hiperimune ou concentrados de imunoglobulinas bovinas mostrou ser um meio eficaz na prevenção da infecção por rotavírus Pensa se que esta protecção passiva poderá ser alargada a outros agentes patogénicos entéricos Por outro lado revelou se valiosa no tratamento de doentes imunodeprimidos com gastroenterite viral facto importante na medida em que neste grupo de doentes não está indicada a vacinação activa 2 INFECÇÕES INTESTINAIS CRÓNICAS A Doença de Whipple A doença de Whipple é uma enfermidade crónica multisistémica devida a infecção pelo Tropheryma Whippelii sendo a má absorção intestinal um achado comum É uma afecção extremamente rara sendo mais frequente nos caucasianos e no sexo masculino A idade média de diagnóstico ronda os 52 anos 20 82 anos Ocorre um envolvimento difuso do intestino delgado com predomínio no jejuno Histológicamente há distensão da arquitectura vilositária normal por um infiltrado de macrófagos que preenchem a lamina propria e frequentemente infiltram a muscularis mucosae e a submucosa Os macrófagos têm um citoplasma granuloso intensamente PAS positivo corando brilhantemente num tom magenta Em microscopia electrónica verifica se que os grânulos citoplasmáticos são conglomerados de Tropheryma Whippelii e seus produtos de degradação Estes corpos baciliformes podem ser observados igualmente nas células epiteliais em leucócitos e em células plasmáticas Na lamina propria observam se ainda depósitos arredondados de gordura neutra que justificaram a designação inicial de lipodistrofia intestinal na descrição original de Whipple Podem observar se também granulomas não caseificados Reflectindo a 305 Doenças do Aparelho Digestivo natureza multisistémica da doença os macrófagos PAS positivos o achado patognomónico são também detectados noutros locais gânglios mesentéricos fígado baço válvulas cardíacas cérebro e pulmão Devido ao envolvimento de vários orgãos e sistemas a doença de Whipple tem uma apresentação clínica variegada As características clínicas mais comuns relacionam se com o intestino delgado o sistema músculo esquelético o sistema cardiovascular o sistema nervoso central e outras áreas 1 Tracto gastrointestinal Os principais sintomas são devidos ao envolvimento do intestino delgado e consequente má absorção diarreia esteatorreia flatulência perda de peso e anorexia Em consequência da má absorção ocorrem manifestações de défice de nutrientes designadamente anemia hemorragias e osteopenia A má absorção de proteínas pode determinar edema e ascite No exame físico pode palpar se um massa por envolvimento dos gânglios linfáticos esplenomegália e distensão de ansas intestinais Ocasionalmente detecta se peritonite 2 Sistema músculo esquelético Em cerca de 80 90 dos casos ocorrem artralgias e ou artrite que podem ser a única manifestação da doença ao longo de anos A poliartrite é ligeira migratória e episódica não induzindo deformidade ou lesão articular permanente 3 Sistema cardiovascular Um achado comum é a hipotensão arterial Podem observar se lesões cardio vasculares significativas endocardite miocardite e pericardite A endocardite envolvendo a válvula mitral é uma complicação comum 4 Sistema nervoso central Estão descritas múltiplas manifestações psiquiátricas e neurológicas demência convulsões ataxia cerebelosa distúrbios visuais oftalmoplegia supranuclear mioclonias e mielopatia em 25 50 dos doentes Outras alterações neurológicas incluem estado confusional sinais piramidais coma deterioração intelectual e manifestações hipotalâmicas Nalguns casos há poliúria e polidipsia Embora raras as mioritmias oculomastigadoras e oculo facial esqueléticas são patognomónicas da doença de Whipple 5 Outros dados clínicos Em cerca de 50 dos doentes ocorre uma febrícula que pode ser a única manifestação clínica durante anos Também em cerca de 50 dos casos detecta se hiperpigmentação generalizada mais nas áreas expostas mas não na mucosa bucal como sucede na doença de Addison Podem palpar se nódulos subcutâneos e sinais de púrpura Linfadenopatias mesentéricas retroperitoneais e mediastínicas anemia distúrbios da 306 INTESTINO Infecções Intestinais coagulação são achados no sistema hematopoiético No sistema respiratório podemos detectar tosse crónica derrame pleural infiltrado pulmonar e linfadenopatia hilar Diagnóstico O diagnóstico da doença de Whipple é usualmente estabelecido mediante biópsia do intestino delgado Um recente teste de grande utilidade diagnóstica é a detecção por PCR da fracção ribossómica 16 S do RNA do Tropheryma whippelii Outros estudos a realizar VS hemograma proteinémia siderémia folato e Vit B12 no soro teste da xilose análise quantitativa da gordura fecal Rx do intestino delgado TAC e ou RM Tratamento Se não tratada a doença de Whipple é fatal A terapêutica antibiótica assegura uma recuperação notável com resolução histológica total em cerca de 2 anos O tratamento de eleição envolve a administração prolongada de trimetoprim sulfametoxazole porque atravessa a barreira hemato encefálica É essencial fornecer um suplemento de folato B Proliferação bacteriana O tracto gastrointestinal do recém nascido começa a ser colonizado por bactérias dentro de 24 horas após o nascimento Com a amamentação natural predominam os microorganismos Gram positivos e com o aleitamento artificial predominam os Gramnegativos A microflora estabiliza pelas 3 4 semanas e assim permanece ao longo da vida A flora bacteriana normal do tracto gastrointestinal encontra se sumariada no quadro seguinte Uma vez estabilizada a microflora após o parto há pequenas alterações na sua composição ao longo da vida pelo menos no cólon Contudo no estômago e no intestino proximal podem ocorrer modificações em certas situações Os factores que afectam a flora bacteriana do tracto gastrointestinal são os seguintes As sindromes de proliferação bacteriana podem ser assintomáticas ou originar quadros severos de má absorção Quando estas síndromes ocorrem a flora do intestino delgado proximal assemelha se à do cólon Pode haver diarreia provavelmente de ori 307 Doenças do Aparelho Digestivo FLORA BACTERIANA DO TRACTO GASTROINTESTINAL EXPRESSA EM NÚMERO DE BACTÉRIAS POR GRAMA DE CONTEÚDO INTESTINAL Contagem total de bactérias Estirpe predominante Anaeróbios Enterobactérias PH luminal Estômago Jejuno Íteo Cólon 0 103 Aeróbios Gram 0 Poucas 3 0 0 104 Aeróbios Gram 0 103 6 0 7 0 105 108 Aeróbios Anaeróbios 103 107 102 106 7 5 1010 1012 Gram Anaeróbios 109 1012 104 1010 6 8 7 3 gem multifactorial e os doentes desenvolvem deficiências em Vit B12 não corrigida por factor intrínseco mas por antibióticos Estas sindromes de proliferação bacteriana são difíceis de diagnosticar Além da sua Factor Efeito Aleitamento materno v artificial Favorece bactérias Gram Acloridria Proliferação bacteriana no estômago e no intestino Hipomotilidade Idem Antibióticos Redução nas bactérias Gram mas persistem os anaeróbios Imunodeficiência Proliferação de estirpes Gram associação com as anomalias estruturais clássicas diverticulose jejunal ansa cega cirúrgica podem estar associadas à cirrose hepática à pancreatite crónica à insuficiência renal à enteropatia da Sida e ao envelhecimento A sua presença é sugerida pela detecção de elevados níveis de folato no sangue e talvez também por anticorpos antigliadina falso positivos Contudo a cultura quantitativa do fluido intestinal continua a ser o gold standard no diagnóstico Se se obtém valores de contagem total de bactérias 105 CFU ml gr ou contagens de bactérias gram negativas 103 CFU ml gr ou contagens de anaeróbios 102 CFU ml gr pode afirmar se que existe uma síndrome de proliferação bacteriana CFU colony forming units Provavelmente a técnica mais prática para o estudo quantitativo da flora intestinal é a cultura de biópsias endoscópicas como foi recentemente evidenciado Além da cultura há testes indirectos para detecção da proliferação bacteriana que têm a vantagem de não serem invasivos e são provavelmente mais eficazes na definição da flora bacteriana da parte média ou distal do intestino delgado Baseiam se na administração de um substrato por via oral xilose lactulose ácidos biliares e na avaliação do seu catabolismo no ar expirado H2 CH4 ou 13CO2 ou 14CO2 No quadro seguinte comparam se os testes indirectos actualmente disponíveis com 308 INTESTINO Infecções Intestinais o método da cultura TESTE DE ESTUDO DA PROLIFERAÇÃO BACTERIANA O tratamentoTeste essencial das sindromes Sensibilidade de proliferação bacteriana Especificidade consiste na administração de antibióticos em dose baixa por ex tetraciclina cefalexina penicilina Cultura Elevada Elevada que podem ser ministrados continuamente em casos severos ou ciclicamente uma 14 Regular Fraca C coliglicina semana em cada quatro semanas Há autores que propõem a associação de antibió 14C D xilose Elevada Média Elevada ticos com probióticos H2 CH4 glicose ou lactulose Baixa Média Está ainda por esclarecer se os probióticos designadamente os Lactobacillus desempenham um papel benéfico em várias situações onde têm sido advogada a sua utilização gastroenterite prevenção da diarreia por antibióticos prevenção da diarreia do viajante melhoria dos quadros de proliferação bacteriana melhoria das situações pós rádio ou quimioterápia prevenção do cancro intestinal C Sprue tropical O sprue tropical descreve uma sindrome caracterizada por diarreia crónica seguida de anorexia perda de peso glossite profunda astenia e emaciação Embora descrita originariamente em europeus deportados para zonas tropicais esta sindrome foi ulteriormente identificada em habitantes indígenas Usualmente esta enteropatia é assintomática e nesse caso é designada de enteropatia tropical Quando há sintomas dáse a esta sindrome a designação de sprue tropical A enteropatia tropical tem sido reportada em indivíduos aparentemente saudáveis na Tailândia Malásia India Paquistão e Burma O sprue tropical pode induzir má absorção significativa de hidratos de carbono A enteropatia tropical é provocada por proliferação bacteriana provavelmente resultante de perda da barreira ácida gástrica diminuição da motilidade e falência na eliminação intraluminal de bactérias coliformes O principal factor parece ser a perda da barreira ácida do estômago talvez motivada pela infecção precoce pelo H pylori O tratamento do sprue tropical envolve a administração de ácido fólico associado a Vit B12 combinação que melhora a glossite a anemia megaloblástica a letargia e a perda de apetite enquanto que os antibióticos eliminam os sintomas gastrointesti 309 Doenças do Aparelho Digestivo nais D Tuberculose intestinal Embora a tuberculose intestinal ainda seja prevalente em muitos países subdesenvolvidos está a volver se cada vez mais infrequente dada a acessibilidade à quimioterápia efectiva da tuberculose pulmonar A tuberculose intestinal resulta invariavelmente da ingestão de bacilos de tuberculose que infectam o intestino delgado o local predilecto desta infecção sobretudo o íleo terminal e a válvula ileo cecal onde predomina o tecido linfático As lesões apresentam se sob a forma de uma ulceração anular ou oval Com o tempo podem surgir estenoses e fístulas além de proliferação bacteriana O achado histológico dominante é a presença do típico granuloma O Mycobacterium tuberculosis deve ser considerado potencial causa da diarreia crónica associada a significativa perda de peso febre e suores nocturnos Um achado importante é a ocorrência de dor abdominal ou desconforto frequentemente localizados no flanco direito O diagnóstico é baseado na suspeita radiológica confirmada pela presença de bacilos de Koch nas biópsias intestinais A combinação terapêutica deve incluir a isoniazida a rifampicina o etambutol e a pirazinamida até que sejam conhecidas as sensibilidades aos fármacos A terapêutica deve ser ministrada durante 6 meses no mínimo 310 INTESTINO Infecções Intestinais REFERÊNCIAS Davidson G Viral infections In Ratnaike RN Ed Small Bowel Disorders Arnold 2000 316 323 Ratnaik RN e Papanaoum K Bacterial infections In Ratnaike RN Ed Small Bowel Disorders Arnold 2000 324 340 Ratnaike RN Whipple s disease In Ratnaike RN Ed Small Bowel 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Intestinais Os parasitas intestinais encontram se em todas as áreas do globo mas são mais prevalentes nos trópicos onde existem condições mais favoráveis para a sua transmissão e para os hospedeiros intermediários Exercem o seu efeito no tracto digestivo de forma variada induzindo nuns casos lesão tissular noutros casos provocando reacções imunológicas ou ainda competindo com o hospedeiro na captação dos nutrientes Alguns migram e causam manifestações extra intestinais Muitas infestações são assintomáticas O diagnóstico baseia se na detecção do parasita nos fluidos ou tecidos orgânicos sendo ainda ocasionalmente utilizados testes serológicos O tratamento está indicado nas infestações sintomáticas e mesmo nos quadros assintomáticos quando o parasita é potencialmente perigoso devendo ser fornecidas instruções para a prevenção da reinfestação Medidas de higiene e educacionais são importantes na profilaxia das parasitoses Vamos descrever de forma condensada as parasitoses mais frequentes no nosso País considerando sucessivamente as infestações por protozoários nemátodos céstodos e tremátodos 1 PROTOZOÁRIOS GIARDÍASE Trata se de uma infestação pela Giardia lamblia que ocorre nos países temperados e tropicais O organismo é ingerido na sua forma enquistada e no intestino delgado o quisto divide se com formação de dois trofozoítos que se continuam a dividir com relativa facilidade Os quistos e os trofozoítos são excretados nas fezes Os quistos permanecem viáveis na água até três meses sendo a infestação contraída pela ingestão de águas contaminadas ou pela via fecal oral Muitos estudos têm evidenciado que os quistos são observados nas fezes de 1 10 de indivíduos assintomáticos assumindose por isso que a G lamblia é um microorganismo comensal em muitos indivíduos A fixação de um grande número de trofozoítos ao epitélio intestinal pode criar uma barreira mecânica à absorção e nalguns casos lesar a mucosa que pode inclusivé ser invadida A proliferação de G lamblia é facilitada pela coexistência de uma microflora bacteriana rica explicando se deste modo a elevada incidência de giardíase na hipogamaglobulinémia Muitas infestações são assintomáticas Nos doentes sintomáticos há um período de incubação de uma a três semanas seguido de diarreia distensão abdominal desconforto ou dor e hipersensibilidade à pressão astenia anorexia emagrecimento náuseas e vómitos Usualmente estes sintomas agudos duram somente alguns dias mas ocasionalmente podem continuar durante meses Os exames complementares podem evidenciar malabsorção da xilose e da Vit B12 esteatorreia intolerância à lactose e níveis baixos de folato no soro O estudo radio 317 Doenças do Aparelho Digestivo lógico do intestino delgado pode mostrar alterações inespecíficas com espessamento das pregas A biópsia intestinal demonstra a presença de pequenas alterações estruturais observando se atrofia vilositária parcial destruição das células das criptas e aumento das mitoses O diagnóstico é feito por exame microscópico do suco duodenal Em alternativa se se fizer biópsia jejunal esfrega se a superfície luminal do fragmento numa lâmina e cora se a preparação com Giemsa surgindo a G lamblia de tom purpúrico Este protozoário pode ainda ser reconhecido em secções da biópsia intestinal sendo a identificação facilitada pela coloração com o reagente de Masson após fixação pelo Bouin O exame das fezes para pesquisa de quistos exige pessoal técnico competente Nesse caso quando se realizam três estudos das fezes colectadas com dois dias de intervalo diagnosticam se mais de 90 das infestações Tratamento da giardíase Metronidazole oral na dose de 250 mgr três vezes dia durante 5 dias ou Furazolidona oral 100 mgr quatro vezes dia durante 7 10 dias ou Albendazole 400 mgr dia durante cinco dias AMIBÍASE É uma infestação intestinal pelo protozoário Entamoeba histolytica frequentemente com disseminação hematogénia para outros órgãos sobretudo para o fígado Esta parasitose pode encontrar se em todas as áreas de globo sendo muitas vezes assintomática O homem é a única fonte da infestação constituindo os casos assintomáticos a maior causa de disseminação da doença numa comunidade A transmissão é fecal oral sendo o quisto a forma infectante Deve distinguir se entre a amibíase endoluminal que é assintomática e a forma invasiva que origina a doença São ainda pouco conhecidos os factores que facilitam a invasão da parede intestinal sabendo se que nas estirpes patogénicas da E histolytica existem vários graus de virulência não dependente da microflora bacteriana associada não existindo ainda métodos que permitam distinguir as várias estirpes patogénicas A depressão da imunidade com a idade a má nutrição doenças intercorrentes a corticoterápia a gravidez e outros factores precedem em muitos casos a eclosão do processo Após a invasão da parede intestinal pelo trofozoíto através das criptas citolisinas por ele libertadas induzem necrose tissular com pequena resposta inflamatória A doença intestinal localiza se no cólon observando se ulcerações amibianas mais frequente 318 INTESTINO Parasitoses Intestinais mente no recto cego e flexuras podendo no entanto ocorrer envolvimento difuso As úlceras são discretas e ovais com o seu maior eixo disposto transversalmente apresentam bordos salientes e hiperémicos e o fundo está recoberto por uma membrana que contém numerosas amebas A não ser que exista um quadro de colite difusa observam se retalhos de mucosa normal intervalando com áreas lesadas No exame microscópico a reacção inflamatória com polinucleares e eosinófilos localiza se na vizinhança das úlceras ou é transmural Mediante coloração com hematoxilina e eosina ou com o PAS podem detectar se as amebas nas margens e na base das úlceras Podem existir complicações locais designadamente necrose maciça resultante de infecção bacteriana secundária perfuração livre para a cavidade peritoneal ou perfuração encoberta para as estruturas vizinhas As amebas penetram na circulação portal e alcançam o fígado onde a extensa necrose origina um abcesso amibiano com paredes espessas e um conteúdo purulento estéril de cor cremosa ou acastanhada contendo células necrosadas glóbulos vermelhos e piócitos As amebas encontram se raramente neste material purulento mas são frequentes nas paredes do abcesso Pode ocorrer uma infecção piogénica secundária Cerca de 80 dos abcessos localizam se no lobo direito do fígado ocorrendo em menos de 10 abcessos múltiplos A doença pode estender se e envolver a cavidade pleural os pulmões o pericárdio a cavidade peritoneal e a parede abdominal A disseminação hematogénia causa abcessos a distância Só em 10 dos doentes existe simultaneamente amibíase intestinal e hapática Esta é sempre precedida de uma infestação intestinal activa que se desenvolve insidiosamente após um período de incubação de alguns dias ou de muitos anos O mais importante e por vezes único sintoma da amibíase intestinal é a diarreia com ou sem sangue e muco nas fezes Nos casos de severidade média a frequência de dejecções não ultrapassa usualmente cinco vezes dia Dor abdominal e febre podem ocorrer não se referindo tenesmo A amibíase intestinal severa é infrequente desenvolvendo se particularmente nos idosos na mulher grávida e nos doentes que tomam corticóides A sua forma fulminante é indistinguível clinicamente da disenteria bacilar ou da colite ulcerosa severa Pelo contrário a doença pode ser muito ligeira ou assintomática Não existem sinais físicos específicos palpando se um abdómen moderadamente doloroso e eventualmente um fígado aumentado e sensível mesmo na ausência de envolvimento amibiano O diagnóstico da amibíase intestinal baseia se na detecção das amebas activas nas fezes na biópsia rectal ou em esfregaços das úlceras intestinais As biópsias devem ser examinadas com a coloração pelo PAS ou com uma técnica de imunofluorescência directa As fezes frescas são examinadas sem coloração sendo por vezes necessária mais do que uma amostra para pesquisa do protozoário sobretudo nos processos ligeiros Quistos de E histolytica podem ser observados nas fezes de portadores assintomáticos A sigmoidoscopia nem sempre consegue distinguir entre colite amibia 319 Doenças do Aparelho Digestivo na e colite ulcerosa ou disenteria bacilar mas possibilita um exame imediato de fezes frescas Observa se uma moderada elevação nos leucócitos do sangue periférico nas formas agudas podendo ainda encontrar se uma elevação da velocidade de sedimentação e anemia hipocrómica Têm sido descritos vários testes imunológicos para o diagnóstico da amibíase intestinal O teste de aglutinação do latex e o teste de hemaglutinação indirecta são utilizados no estudo da prevalência da amibíase dado que permanecem positivos durante muito tempo Um teste de precipitinas com gel difusão recentemente introduzido indicaria a existência de amibíase invasiva O clister opaco pode evidenciar a existência de irritabilidade cólica e a presença de ulcerações superficiais mas estes aspectos não têm valor diagnóstico A disenteria amibiana severa pode complicar se de desidratação hipovolémia alterações electrolíticas hemorragia anemia e insuficiência renal aguda Quando existe perfuração livre com peritonite a mortalidade é elevada Como na colite ulcerosa pode ocorrer dilatação tóxica que condiciona não raramente perfuração intestinal Nalguns doentes cerca de 10 observa se um quadro de colite pós disentérica caracterizado por inflamação cólica persistente e ulcerações após a erradicação das amebas Embora alguns casos possam corresponder a situações de colite ulcerosa idiopática precipitada ou complicada pela amibíase noutros casos a situação é distinta dado que se observa a sua resolução espontânea após alguns meses e constata se a ausência de recidivas Em cerca de 10 dos doentes sobrevem como sequela do processo amibiano uma estenose do cólon em certos casos assintomática noutros casos provocando sintomas de obstrução parcial ou total por vezes difícil de distinguir da neoplasia maligna ou do Crohn Finalmente uma outra complicação é o ameboma o qual pode simular o carcinoma do cólon Trata se de um processo que origina diarreia dores abdominais anorexia emagrecimento debilidade e febre podendo aparecer ainda um quadro de obstrução intestinal aguda ou subaguda Pode palpar se uma massa dolorosa algures no abdómen A radiologia nem sempre consegue distinguir as duas condições sendo aqui muito úteis os exames serológicos da amibíase Os amebomas são curáveis pela combinação da terapêutica amebicida com antibióticos de largo espectro devendo ser suspeitados nos doentes com massas intestinais e que tenham vivido nos trópicos Como atrás dissemos a invasão do sistema porta pela E histolytica pode culminar no aparecimento da amibíase hepática de que a tradução mais importante é o abcesso Quando este se forma surge hepatomegália dolorosa acompanhada de febre e de mal estar geral Se o abcesso está localizado no lobo direito do fígado a dor localiza se no hipocôndrio direito radiando para o dorso e por vezes para o ombro direito A dor aumenta após as refeições ou quando o doente se deita de lado podendo ser pleurítica A inflamação das estruturas pulmonares contíguas pode originar tosse e hemoptises O quadro clínico é ainda integrado por febre em gancho sudoração anorexia emagrecimento e astenia geral 320 INTESTINO Parasitoses Intestinais No exame físico detecta se aumento de volume do fígado que é doloroso defendendo se o doente muitas vezes à palpação Um abcesso superficial pode por vezes dar à palpação uma sensação de massa flutuante ouvindo se um ruído de fricção Quando o abcesso se localiza mais superiormente há elevação do diafragma direito diminuem os movimentos torácicos e a intensidade do murmúrio vesicular podendo haver derrame pleural à direita Não existem sinais clínicos de hepatopatia crónica ou de hipertensão portal a icterícia ocorre em menos de 10 dos doentes estando usualmente relacionada com lesões extensas Os aspectos clínicos do abcesso no lobo esquerdo do fígado são menos característicos com dor mais difusa e sensibilidade palpatória abdominal mais generalizada O fígado pode ser impalpável Nas zonas endémicas o abcesso amibiano hepático diagnostica se com base nos dados clínicos na leucocitose e Rx do tórax que evidencia elevação do diafragma em 70 dos casos Pode existir moderada elevação da fosfatase alcalina e da bilirrubina sérica sendo usualmente normais os restantes testes de exploração hepática A resposta ao tratamento amebicida e ou à aspiração do abcesso com evidenciação do conteúdo purulento peculiar confirmam o diagnóstico Os testes serológicos são positivos e a cintigrafia ou a arteriografia hepáticas revelam uma lesão avascular ocupando espaço A ecografia é também uma técnica útil não invasiva para o estabelecimento do diagnóstico A laparoscopia é igualmente muito útil No diagnóstico diferencial com outras afecções coloca se sobretudo o problema do abcesso hepático piogénico e do carcinoma hepatocelular No tocante à primeira situação a sintomatologia clínica é muito parecida à do abcesso amibiano A aspiração do abcesso pode ajudar a esclarecer o diagnóstico assim como os testes serológicos Nos casos dúbios justifica se uma terapêutica associada orientada para as duas possibilidade O carcinoma hepatocelular é comum nas áreas de endemia amibiana Neste processo tumoral é menos frequente a reacção pleuro pulmonar a αfetoproteína costuma elevar se e o Rx do tórax pode revelar metástases A ecografia a angiografia selectiva e a TAC são exames complementares que habitualmente asseguram o diagnóstico Tratamento da amibíase intestinal Metronidazole oral 750 mgr 3 vezes dia durante 10 dias seguido de erradicação dos quistos com iodoquinol 650 mgr oral 3 vezes dia durante 20 dias ou diloxanide 50 mgr oral 3 vezes dia durante 10 dias Colite severa metronidazole i v ou paromomicina ou dehidroemetina i m Tratamento do abcesso hepático Regime igual ao da colite amebiana severa metronidazole 750 mgr 3 vezes dia durante 10 dias seguido de erradicação dos quistos intestinais com iodoquinol ou furoato de diloxanide A aspiração cirúrgica ou percutânea só em abcessos grandes ou na falência de terapêutica médica 321 Doenças do Aparelho Digestivo 2 NEMÁTODOS ASCARIDÍASE A infestação pelo A lumbricoides encontra se em todas as áreas do globo A transmissão é fecal oral sendo a infecção contraída por ingestão dos ovos do parasita que estão envolvidos por uma capa impermeável resistente As larvas provenientes dos ovos ingeridos penetram na parede intestinal e atingem as vias sanguínea e linfática sendo veiculadas para os pulmões e para o fígado Após dois meses de permanência nos pulmões penetram nos alvéolos ascendem pelo tracto respiratório e são então deglutidas No intestino delgado transformam se em parasitas adultos com 15 a 40 cm de comprimento vivendo no lume jejunal Os ovos são excretados nas fezes e após duas a três semanas em solo húmido desenvolvem se dentro deles larvas infestantes O tempo que medeia entre a infecção e a excreção fecal de ovos atinge as doze semanas Durante a migração das larvas através do fígado e dos pulmões o hospedeiro responde com uma reacção inflamatória eosinofílica A presença das formas adultas no jejuno ou durante a migração não ocasiona alterações patológicas específicas a não ser que haja uma obstrução de víscera oca ou uma infecção piogénica secundária Durante a migração das larvas podem ocorrer alguns sintomas mais nos visitantes de zonas endémicas do que nos seus residentes febre moderada ligeira hepatomegália dolorosa e quadros de pneumonite ou de asma brônquica com infiltrados pulmonares migratórios que podem ser detectados em radiografias sequências do tórax As formas adultas de A lumbricoides originam sintomas abdominais não específicos com dores e vómitos particularmente em crianças mas a sua presença é usualmente assintomática A obstrução intestinal por um rolho de parasitas é uma complicação séria que ocorre sobretudo em crianças Outras complicações são a apendicite a invaginação e o volvo podendo ainda estes vermes induzir quadros de colecistite aguda colangite supurada e pancreatite ainda que muito raramente O diagnóstico é feito pela presença de ovos nas fezes ou de formas adultas nas fezes ou no vómito A eosinofilia é usual no início da infestação mas diminui com a cronicidade do processo O exame radiológico intestinal pode eventualmente detectar estes parasitas Tratamento da ascaridíase Pamoato de pirantel 11 mgr kg oral dose única ou Albendazole 400 mgr oral dose única ou Mebendazole 200 mgr oral dose única 322 INTESTINO Parasitoses Intestinais ANCILOSTOMÍASE A infestação pelo Ancylostoma duodenal é muito frequente sobretudo nos trópicos não apresentando a maior parte dos doentes contaminados quaisquer sintomas A infestação ocorre em todas as idades sendo máxima na primeira década e após a quinta Os parasitas adultos vivem fixados à mucosa do intestino delgado superior enquanto que os ovos são excretados nas fezes Destes nascem larvas que rapidamente assumem uma configuração filariforme as quais penetram na pele intacta e eventualmente alcançam o intestino após passagem pelo fígado e pelos pulmões à semelhança do que acontece com as larvas do A lumbricóides Uma vez fixados à parede jejunal os parasitas adultos originam hemorragias e perdas proteicas podendo as infestações maciças induzir lesões inflamatórias da mucosa e nalguns casos atrofia das vilosidades A migração das larvas pode originar uma dermite pruriginosa e sintomas abdominais embora menos acentuados do que na ascaridíase A existência de formas adultas no jejuno é habitualmente assintomática podendo no entanto e em certos casos originar uma anemia ferripriva progressiva ocasionalmente complicada de Kwashiorkor e de insuficiência cardíaca O diagnóstico é efectuado pelo exame de fezes onde se podem detectar os ovos do ancylostoma Tratamento da ancilostomíase Mebendazole 100 mgr oral duas vezes dia durante 3 dias ou Pamoato de pirantel oral 11 mgr kg dose única ENTEROBÍASE Oxiuríase Trata se de uma parasitose muito frequente devida ao Enterobius vermicularis As formas adultas vivem no cego e no intestino adjacente sendo o homem o seu único reservatório A fêmea adulta migra à noite para o ânus e morre após haver depositado os ovos na área perianal dos quais nascem as larvas infectantes que amadurecem no intestino A transmissão é fecal oral podendo a contaminação dos lençóis e do vestuário infestar várias pessoas A principal queixa clínica é o prurido anal mais acentuado à noite A apendicite e o abcesso isquio rectal são complicações rara O diagnóstico é feito pela visualização dos parasitas na zona peri anal ou no recto ou pesquisando os ovos em esfregaços perianais Tratamento da enterobíase Mebendazole 100 mgr oral em dose única ou Pamoato de pirantel oral 11 mgr Kg dose única 323 Doenças do Aparelho Digestivo TRICOCEFALOSE Tricuríase O trichuris trichiura parasita o intestino grosso penetrando a sua extremidade afilada anterior na mucosa O homem é o único reservatório do parasita sendo a infestação comum mas frequentemente assintomática Os ovos são excretados nas fezes e tornam se infectantes após um periodo de incubação em solo adequado Após a sua ingestão as larvas penetram nas vilosidades intestinais deixando as alguns dias após para passarem ao cólon onde amadurecem No local da fixação do parasita a mucosa está inflamada sendo o grau da lesão e do desenvolvimento da doença dependentes da intensidade da infestação Podem surgir perturbações abdominais moderadas ou sobretudo nas crianças severamente parasitadas dor abdominal diarreia e anemia e ocasionalmente prolapso rectal apendicite ou volvo Pensa se que a tricocefalose predispõe à invasão por amebas e shigellas O diagnóstico é feito pela observação sigmoidoscópica dos parasitas ou pelo achado de ovos típicos nas fezes Tratamento da tricocefalose Mebendazole oral 100 mgr duas vezes dia durante 3 dias ou Albendazole oral 400 mgr em dose única ESTRONGILOIDÍASE O Strongyloides stercoralis é um parasita bastante comum no hospedeiro humano infectando o após penetração através da pele intacta posto o que as larvas alcançam o fígado os pulmões e outros órgãos por via sanguínea Quando expectoradas penetram no tubo digestivo onde a fêmea adulta deposita os ovos sobretudo na parte alta do intestino delgado Deles nascem larvas rabditiformes que são excretadas nas fezes não sendo patogénicas Pelo contrário larvas filariformes desenvolvem se no solo onde tem lugar um ciclo reprodutivo que culmina no aparecimento das larvas infestantes Se as larvas filariformes se desenvolvem no intestino penetram na mucosa e entram na corrente venosa provocando uma auto infestação Este facto provavelmente explica a existência de infestações ao longo de muitos anos sem ter havido reinfecção A penetração das larvas na pele e a sua passagem pelos pulmões originam uma dermite pruriginosa e sintomas respiratórios que precedem o quadro clínico intestinal A doença localiza se habitualmente no jejuno e é assintomática ou origina sintomas gastrointestinais frustes Quando a resistência do hospedeiro se encontra debilitada ou se ocorre auto infestação pode surgir um envolvimento maciço de todo o intestino delgado e mesmo do cólon Nesse caso surgem dores abdominais náuseas diar 324 INTESTINO Parasitoses Intestinais reia e malabsorção podendo o quadro inflamatório ser suficientemente severo para originar ileo paralítico obstrução intestinal parcial estenose ulceração perfuração peritonite e mesmo septicémia A invasão das vias biliares ocasiona hepatomegália colecistite e colangite com ou sem abcesso hepático O diagnóstico é feito pelo achado das larvas rabditiformes nas fezes frescas Nas infecções ligeiras com exames de fezes ocasionalmente negativos as larvas podem ser detectadas no suco jejunal ou na biópsia jejunal É frequente o achado de eosinofilia no hemograma Tratamento da estrongiloidíase Tiabendazole 25 mgr kg oral duas vezes dia durante 2 dias ou Ivermectin 200 μg kg dia durante 2 dias ou Mebendazole 100 mg oral duas vezes dia durante 3 dias 3 CÉSTODOS TENÍASE O homem é o único hospedeiro definitivo da Taenia Saginata e da Taenia Solium parasitas responsáveis pela teníase dos bovinos e porcinos A carne inadequadamente cozinhada é a única fonte da infestação excepto nalguns casos da T Solium nos quais pode haver transmissão fecal oral de ovos As formas adultas fixam se à mucosa jejunal não originando usualmente lesão e absorvem nutrientes através da sua superfície corporal Ocasionalmente podem originar uma obstrução intestinal e doença pancreático biliar podendo ainda teoricamente agravar a má nutrição Os indivíduos parasitados são usualmente assintomáticos e o diagnóstico é feito quando segmentos maduros proglótides se escapam através do ânus ou quando se encontram os respectivos ovos nos exames rotineiros das fezes Tratamento da teníase Niclosamida 2 gr oral dose única ou Praziquantel 25 mgr kg oral dose única ou Albendazole 400 mg oral por dia durante 3 dias 325 Doenças do Aparelho Digestivo QUISTO HIDÁTICO O homem pode ser o hospedeiro intermediário acidental da Taenia echinococcus cujo estádio larvar causa a doença hidática resultante da compressão E Granulosus ou da infiltração E Multilocularis dos tecidos afectados O E Granulosus é o parasita mais frequente A doença tem aumentado de frequência em todo o mundo nos homens e nos animais Os parasitas adultos infestam o intestino dos carnívoros designadamente dos cães Uma variedade de herbívoros E Granulosus e de pequenos roedores E multilocularis servem de hospedeiros intermediários sendo contaminados pela ingestão de ovos As larvas destes penetram na circulação portal e distribuem se pelo fígado pulmões e outros órgãos onde se transformam em quistos infectantes O ciclo de vida completa se quando esse quisto é ingerido por determinados hospedeiros carnívoros O homem é usualmente infectado pelos ovos excretados pelo cão Os quistos do E Granulosus podem ser simples ou múltiplos sendo bem delimitados dos tecidos vizinhos que se encontram comprimidos Os quistos do E multilocularis são sempre múltiplos invadindo e destruindo os tecidos circundantes Quistos metastásicos são a consequência da invasão sanguínea O crescimento do quisto é lento sendo de cerca de 0 25 a 1 cm por ano Cada quisto é constituído por uma túnica germinativa interna rodeada de uma capa laminada elástica segregada pelo quisto e de uma cápsula fibrosa exterior derivada do hospedeiro A partir da túnica germinativa desenvolvem se novos quistos vivendo alguns de forma livre dentro do quisto principal O material hidático consiste em vesículas prolígeras cabeças de equinococos e quistos filhos Os quistos hepáticos são usualmente simples e rodeados de uma cápsula fibrosa acinzentada Pode acontecer a sua infecção secundária por bactérias ou a rotura na cavidade peritoneal com proliferação de novos quistos A disseminação pode ainda ocorrer através da rotura dos quistos para a vesícula biliar o espaço pleural ou a veia hepática Cerca de 80 dos quistos hidáticos ocorrem no fígado ou nos pulmões No caso do quisto hepático o início dos sintomas é insidioso observando se uma certa distensão abdominal ou dor na área hepática acompanhadas de sintomas sistémicos A infecção bacteriana do quisto causa um quadro mais aparatoso com sintomas infecciosos sem toxémia dada a protecção conferida pela cápsula espessa do quisto A icterícia é rara resultante usualmente de obstrução biliar A compressão ou invasão da veia porta pode originar um quadro de hipertensão portal Sintomas de febre urticária asma ou anafilaxia podem ocorrer espontaneamente ou após a punção do quisto Na doença não complicada o principal sinal físico é o aumento de volume do fígado de contornos lisos e não doloroso O estado geral do doente é bom 326 INTESTINO Parasitoses Intestinais No tocante ao diagnóstico existem actualmente numerosos testes imunológicos mas nenhum é inteiramente satisfatório havendo variações nos resultados com o tipo de parasita infectante e com a localização do quisto O teste imunoelectroforético é o mais específico e sensível A reacção intradérmica de Casoni é sensível mas não é específica Além destes testes deve solicitar se o estudo radiológico simples da área hepática o qual pode evidenciar calcificações dentro do quisto e eventualmente elevação do diafragma Outras investigações que se propõem com finalidades de diagnóstico são a ecografia a cintigrafia hepática a laparoscopia a arteriografia e a tomografia computorizada Deve evitar se a punção do quisto pois pode ser extremamente perigosa Tratamento do quisto hidático Cirurgia albendazole 400 mgr oral duas vezes dia durante 28 dias repetir se necessário 4 TREMÁTODOS ESQUISTOSSOMÍASE Bilharzíase Trata se de um grupo de doenças causadas por tremátodos da família Schistosomatidae muito frequentes nas áreas rurais dos trópicos O quadro patológico depende do tipo de parasita predominando as manifestações gastrointestinais e hepáticas nas infestações pelos S Mansoni e S Japonicum e as alterações renais na infecção pelo S Haematobium Vamos descrever tão somente a doença gastrointestinal e hepática A transmissão exige uma fonte de infecção constituída pela contaminação fecal de águas contendo certos moluscos os hospedeiros intermediários e contacto do homem com a água infestada O homem é o principal reservatório da infecção embora os animais domésticos possam também albergar o S Japonicum Os ovos são excretados nas fezes e ao alcançarem a água libertam um miracídio ciliado que se movimenta livremente podendo penetrar no hospedeiro intermediário Após a reprodução desenvolvem se numerosas cercárias que deixam o molusco e são capazes de penetrar através da pele intacta do homem e de outros mamíferos As cercárias transformam se em esquistossomas imaturos logo após a entrada no organismo os quais migram através da circulação sanguínea e linfática para os pulmões e finalmente para a circulação sistémica Os que alcançam o sistema venoso portal desenvolvem se e transformam se nas formas adultas O macho e a fêmea que vive no canal ginecóforo deste migram contra a corrente sanguínea até atingirem as veias mesentéricas onde ocorre a postura de ovos Alguns destes ovos contendo um miracídio excretam um enzima e são expedidos através da mucosa para o lume intestinal Todas as idades são susceptíveis 327 Doenças do Aparelho Digestivo à infecção dependendo a severidade desta da intensidade da exposição e da resposta imunológica do hospedeiro As formas adultas do parasita podem sobreviver durante um período prolongado apesar da presença de anticorpos provavelmente porque dispõem de uma capa protectora de antigénios A doença é devida aos ovos vivos ou mortos que se fixam na parede intestinal ou são veiculados por via sanguínea para outros órgãos particularmente para o fígado onde despertam uma reacção celular seguida de fibrose Existem diferenças nas lesões patológicas atribuídas ao S Mansoni nos vários países facto que pode ser devido à existência de várias estirpes do parasita e a factores ambientais e do hospedeiro A doença intestinal restringe se usualmente ao intestino grosso onde a reacção tissular eosinófila inicial é seguida de hiperplasia epitelial Podem aparecer na superfície da mucosa pseudotuberculos e pólipos não apresentando estes risco de malignização A extensão do processo inflamatório à serosa pode originar um quadro de peritonite focal aderências ou massas inflamatórias Estenose fibrótica obstrução intestinal invaginação prolapso rectal e apendicite são eventuais consequências da esquistossomíase intestinal O mesentério pode espessar se e conter granulomas podendo a doença envolver os gânglios mesentéricos e os tecidos retroperitoneais A severidade do envolvimento hepático depende do número de ovos que alcançaram o fígado e de outros factores designadamente das defesas imunitárias do hospedeiro do estado nutricional de doenças intercorrentes e do tipo de parasita infestante Os ovos fixados nos ramos terminais da veia porta induzem uma reacção granulomatosa seguida de fibrose Macroscopicamente as dimensões do fígado são variáveis e a sua superfície pode apresentar se lobulada Microscopicamente as lesões são predominantemente periportais induzindo o aperto e a oclusão dos pequenos ramos da veia porta um quadro de hipertensão portal No estádio final de doença severa a superfície do corte hepático evidencia a existência de áreas de fibrose largas e de configuração oval ou estrelada através do parênquima intermediário Não existe evidência de que a esquistossomíase se transforme em cirrose ou em carcinoma hepatocelular A hipertensão portal de tipo presinusoidal estimula o desenvolvimento de uma rede venosa colateral e de esplenomegália As colaterais porto sistémicas predispõem para o envolvimento dos pulmões no processo com consequente hipertensão pulmonar Não existe nenhum órgão que consiga escapar a este tipo de parasitose a qual pode afectar a vesícula biliar e o pâncreas assim como outras estruturas fora da cavidade abdominal Só os indivíduos com infestações maciças desenvolvem o quadro clínico da doença Durante a migração e a maturação do esquistossoma o organismo infectado pode apresentar uma dermite transitória seguida de febre urticária bronquite e hepatoesplenomegália Nesta fase é acentuada a eosinofília sanguínea não se observam ovos nas fezes o teste cutâneo é negativo mas os testes serológicos podem ser positivos Este quadro clínico segue se usualmente a uma invasão maciça por cercárias sem pré 328 INTESTINO Parasitoses Intestinais vio contágio cedendo habitualmente de forma espontânea dentro de três semanas Na doença estabelecida podem não existir sintomas Noutros casos o doente apresenta queixas clínicas traduzidas em mal estar geral anorexia perda de peso dores abdominais difusas e sintomas disentéricos O exame físico pode ser normal mas nos casos severos existem alguns sinais designadamente palidez devida à anemia má nutrição edema ou hepatoesplenomegália A salmonelose crónica associa se por vezes à esquistossomíase não podendo ser erradicada sem o prévio tratamento da última Na esquistossomíase hepática pode também observar se um quadro de glomerulonefrite provavelmente resultante da deposição de imunocomplexos na membrana glomerular Sugere se ainda uma associação entre a agressão hepática e a amiloidose renal Os doentes com afecção hepática significativa apresentam usualmente hepatalgias ou hemorragias por rotura de varizes esofágicas raramente complicadas de encefalopatia Pode ocorrer insuficiência hepática sobretudo com o S Japonicum O fígado varia nas suas dimensões não estando usualmente muito aumentado apresentando uma superfície por vezes nodular Podem detectar se sinais clínicos de hipertensão portal A hipoproteinémia induz a formação de edemas e contribui para o aparecimento de ascite O diagnóstico baseia se no achado de ovos nas fezes ou em biópsias rectais e hepáticas A postura de ovos é contínua excepto durante os primeiros três meses da infestação e nas doenças muito prolongadas onde o diagnóstico é difícil dependente de testes serológicos e do exame histológico Nas infestações maciças o exame microscópico das fezes revela a existência dos ovos típicos mas nas infestações mais ligeiras são eventualmente necessários métodos de concentração e repetição desse exame A mucosa rectal colhida entre as valvas do recto e examinada em microscopia revelase extremamente útil na visualização dos ovos O teste cutâneo que depende de uma reacção de hipersensibilidade imediata possui baixa especificidade dando falsos positivos embora poucos falsos negativos sendo usado somente como teste de rastreio Outras análises têm sido propostas designadamente o teste de fixação do complemento a hemaglutinação indirecta a imunofluorescência e testes de floculação mas nenhum é suficientemente válido para substituir a pesquisa directa do parasita A biópsia hepática não é também muito segura dado que as lesões são focais Tratamento da esquistossomíase Praziquantel 20 mgr kg oral 3 vezes dia Tratamento de 1 dia ou Oxamniquina 15 mgr kg oral dose única exclusivamente para o S mansoni 329 Doenças do Aparelho Digestivo REFERÊNCIAS Grove D I Parasitic infections In Ratnaike RN Ed Small Bowel Disorders Arnold 2000 341 355 Fedorak RN Protozoal diarrhea In Field M Ed Diarrheal Diseases Elsevier 1991 319 354 Cross JH Parasites of the small intestine In Surawicz C Owen RL Eds Gastrointestinal and hepatic infections W B Saunders Co 1995 177 208 Waltzer PD Treatment of parasitic diaseases of the small intestine and colon In Wolfe MM Ed Therapy of Digestive Disorders W B Saunders Co 2000 523 532 Freitas D Infecções e parasitoses intestinais In Freitas D Ed Temas de Gastrenterologia 1º vol 1985 147 188 Katz DE Taylor DN Parasitic infections of the gastrointestinal tract Gastrointest Clin N Am 2001 30 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INTESTINO Isquémia Intestinal A isquémia intestinal produz um amplo espectro de lesões A isquémia do cólon é a forma mais comum de isquémia intestinal sendo duas vezes mais frequente do que as síndromas de isquémia mesentérica aguda Estas envolvem o segmento intestinal irrigado pela artéria mesentérica superior e seus ramos As causas arteriais da isquémia mesentérica aguda são mais frequentes do que as causas venosas e a embolização é mais frequente do que a trombose Habitualmente os doentes com isquémia mesentérica aguda apresentam se mais seriamente afectados do que os que padecem de colite isquémica e têm uma elevada taxa de mortalidade Pelo contrário os doentes com colite isquémica são observados usualmente após a fase de isquémia as suas queixas são geralmente moderadas os achados físicos são discretos e a mortalidade é baixa 1 SINDROMES ISQUÉMICAS DO INTESTINO DELGADO As sindromes isquémicas do intestino delgado podem ser agudas ou crónicas A ISQUÉMIA MESENTÉRICA AGUDA IMA A incidência de IMA aumentou nos últimos trinta anos circunstância atribuída ao aumento na idade média da população com consequente incremento em doenças cardio vasculares degenerativas ou sistémicas Os principais factores de risco da IMA são Doentes internados em Unidades de Cuidados Intensivos Idade 50 anos Insuficiência cardíaca congestiva Arritmia cardíaca Terapêutica com digoxina Enfarte miocárdico recente Hipovolémia Sepsis História de doença vascular periférica severa A IMA compreende cerca de um terço de todos os episódios de isquémia intestinal mas é responsável pela maioria das mortes relacionadas com a isquémia No passado a causa mais frequente de IMA era a isquémia mesentérica não oclusiva consequência da vaso constrição Actualmente a embolização é a causa mais frequente A diminuição na incidência da isquémia não oclusiva tem a ver com a melhoria de cuidados no âmbito da monitorização e da rápida correcção dos défices de volume do choque da hemorragia e das arritmias em doentes internados em Unidades de Cuidados Intensivos UCI No tocante à etiologia a IMA pode ser induzida pelas seguintes causas 1 FORMAS ARTERIAIS DE IMA 333 Doenças do Aparelho Digestivo Embolização da artéria mesentérica superior Isquémia mesentérica não oclusiva Trombose da artéria mesentérica superior 2 TROMBOSE MESENTÉRICA VENOSA 3 ISQUÉMIA FOCAL SEGMENTAR 1 Formas Arteriais de IMA Na embolia da artéria mesentérica superior os embolos advêm usualmente de um trombo mural auricular ou ventricular Em cerca de 20 dos doentes ocorrem fenómenos de embolização noutras artérias A isquémia mesentérica não oclusiva resulta de vasoconstrição esplâncnica devida a um evento cardiovascular prévio por exemplo enfarte agudo do miocárdio insuficiência cardíaca congestiva arritmia ou choque Noutros casos está em causa uma insuficiência renal crónica com hemodiálise ou uma intervenção cirúrgica importante cardíaca ou abdominal A trombose da artéria mesentérica superior ocorre em zonas de estenose arteriosclerótica frequentemente na origem desta artéria Frequentemente o episódio agudo enxertou se num contexto de isquémia mesentérica crónica apurando se em 20 50 dos doentes numa história de angina intestinal Também é frequente uma história prévia de isquémia coronária cerebral ou arterial periférica Clínica A identificação precoce da IMA demanda um elevado índice de suspeição A eclosão da dor abdominal aguda num doente com cardiopatia arritmia insuficiência cardíaca congestiva mal controlada enfarte recente do miocárdio ou hipotensão deve sugerir a possibilidade de IMA Uma história de dor abdominal pós prandial nas semanas ou meses que precederam o início de dor abdominal severa associa se a uma situação de trombose da mesentérica superior Na fase inicial da IMA a dor abdominal aguda não tem correspondência no exame físico do doente De facto apesar de uma dor abdominal severa o abdómen é depressível e indolor neste estádio inicial do processo Nos casos de IMA não obstrutiva pode não ocorrer dor queixando se o doente unicamente de distensão abdominal usualmente com sinais de hemorragia digestiva Se no exame físico surgem sinais de hiperestesia abdominal dor de ressalto e defesa muscular deve existir um quadro de enfarte intestinal Não existem sinais laboratoriais específicos de IMA Cerca de 75 dos doentes apresentam leucocitose acima de 15 000 células mm3 na admissão hospitalar e cerca de 334 INTESTINO Isquémia Intestinal 50 apresentam acidose metabólica reflectindo um grau avançado de isquémia Têm sido descritas elevações séricas dos fosfatos amilase LDH CPK e fosfatase alcalina mas ainda são desconhecidas a sensibilidade e a especificidade destes marcadores na isquémia intestinal Se estas análises de rotina não facultam informação significativa desenvolveram se recentemente algumas análises especiais com bastante interesse no estudo da IMA Isoenzima CPK creatinina fosfoquinase BB Um valor 20 ng ml pode ser útil no diagnóstico de enfarte intestinal D lactato um estereoisómero do L lactato dos mamíferos que se encontra significativamente elevado na isquémia mesentérica Para valores de D lactato 20 μg ml a sensibilidade para a isquémia mesentérica é de 90 e a especificidade de 87 I FABP intestinal fatty acid binding protein que se encontra elevado no enfarte mesentérico Valores deste marcador superior a 100 ng ml implicam enfarte mesentérico O diagnóstico e o tratamento destas formas de IMA deve ter em consideração os seguintes aspectos a se o diagnóstico não é feito antes de surgir um enfarte intestinal a mortalidade atinge os 70 90 b o diagnóstico das formas oclusiva e não oclusiva pode ser efectuado usualmente por angiografia c a vasoconstrição que pode persistir após a correcção da causa da isquémia constitui a base das formas não oclusivas de IMA d a vasocontrição pode ser eliminada mediante a infusão de vasodilatadores na artéria mesentérica superior A utilização precoce e liberal da angiografia com incorporação intra arterial de papaverina é uma medida chave no diagnóstico e tratamento das formas oclusivas e não oclusivas de IMA O tratamento inicial da IMA visa corrigir as causas precipitantes O tratamento da insuficiência cardíaca congestiva a estabilização da arritmia cardíaca e a correcção de deficiências hemodinâmicas são medidas que devem preceder os estudos imagiológicos de diagnóstico Os doentes em choque não devem ser submetidos a estudos angiográficos nem a tratamento com vasodilatadores intra arteriais A descompressão gastrointestinal e a prescrição de antibioterápia parenteral devem integrar a preparação para estudos radiológicos designadamente angiográficos Após ressuscitação do doente deve obter se um exame radiológico simples do abdómen para excluir outras causas de dor abdominal designadamente perfuração de víscera ou obstrução intestinal Se este exame é normal deve realizar se um estudo angiográfico com infusão de papaverina num ritmo de 30 60 mgr hora Esta metodologia pode originar algumas complicações necrose tubular aguda transitória em cerca de 6 dos casos e embolização em menos de 1 335 Doenças do Aparelho Digestivo A intervenção cirúrgica na IMA visa restaurar o fluxo arterial no caso de embolização ou trombose e ressecar o segmento intestinal irremediavelmente lesado A utilização de anticoagulantes no tratamento da IMA é controverso A heparina pode induzir hemorragia intestinal ou intraperitoneal e exceptuado o caso de trombose venosa mesentérica provavelmente não deveria ser utilizada no período pós operatório imediato Como a trombose pode ocorrer mais tarde após embolectomia ou reconstrução arterial serão aconselhados anticoagulantes 48 horas após a intervenção cirúrgica A sobrevida média destes processo de IMA ronda os 55 A sobrevida é geralmente mais elevada nos processo de IMA não oclusiva eficazmente tratados por via angiográfica sem recurso a sanção cirúrgica 2 Trombose Venosa Mesentérica TVM A TVM é uma forma de isquémia intestinal crescentemente diagnosticada sobretudo com o advento da ecografia TAC e Ressonância magnética Cerca de 5 10 dos doentes com IMA têm TVM Há poucos anos atrás só era possível identificar a causa da TVM em menos de 50 dos doentes Actualmente com a identificação da antitrombina III das deficiências em proteínas C e S e dos estados de hipercoagulação associados à policitemia vera e às afecções mieloproliferativas é possível descortinar a causa da TVM em mais de 80 dos casos A utilização de contraceptivos orais é causa de 4 9 das situações de TVM A TVM pode ter um início agudo subagudo ou crónico Em cerca de 60 dos casos há uma história de trombose venosa periférica TVM AGUDA A dor abdominal acontece em mais de 90 dos doentes não existindo correlação entre a dor e a existência de sinais físicos A duração da dor antes do internamento é usualmente de 1 2 semanas mas pode estender se até 1 mês Em mais de 50 dos doentes ocorrem náuseas vómitos e sangue oculto nas fezes Em 15 dos casos surge uma hemorragia gastrointestinal grave testemunho de enfarte intestinal Os achados físicos mais comuns são hipersensibilidade abdominal diminuição dos ruídos hidro aéreos e distensão do abdómen Se ocorre enfarte intestinal existe defesa e resistência da parede abdominal Na suspeita de TVM aguda vários estudos têm sido recomendados Rx simples do abdómen Rx do intestino delgado e arteriografia mesentérica selectiva Esta pode estabelecer um diagnóstico definitivo antes do desenvolvimento de um enfarte intestinal e pode propiciar o acesso a vasodilatadores em caso de necessidade 336 INTESTINO Isquémia Intestinal No entanto actualmente prefere se como exame prioritário a realização de tomografia computorizada TC que propicia um diagnóstico correcto em mais de 90 dos casos A TC deve preceder o estudo angiográfico na opinião de muitos peritos TVM SUB AGUDA Utiliza se esta designação nos casos em que ocorre dor abdominal durante semanas ou meses mas sem enfarte intestinal O diagnóstico é usualmente feito em estudos imagiológicos designadamente a TC realizados por outras suspeitas clínicas TVM CRÓNICA Esta designação aplica se a doentes sem sintomas quando ocorre a trombose ou desenvolvem quadros de hemorragia digestiva usualmente por varizes esofágicas Se a veia porta está envolvida identificam se sinais de hipertensão portal Os estudos laboratoriais podem revelar sinais de hiperesplenismo secundário com pancitopenia ou trombocitopenia Nas formas agudas de TVM sem sinais físicos de enfarte intestinal recomenda se iniciar tratamento com heparina ou terapêutica trombolítica Se se desenvolvem sinais peritoneais a intervenção cirúrgica é obrigatória com ressecção do segmento intestinal inviável e heparinização A mortalidade nestas formas agudas é mais baixa do que nas outras formas de IMA variando entre 20 50 Nas formas crónicas de TVM o tratamento visa controlar as hemorragias usualmente provenientes de varizes esofágicas As formas crónicas assintomáticas não requerem tratamento 3 Isquémia Segmentar Focal ISF As causas de ISF incluem embolos ateromatosos hérnia estrangulada vasculite trauma abdominal radiações e contraceptivos orais Nestas formas de isquémia existe usualmente circulação colateral adequada para prevenir o enfarte transmural A apresentação clínica assume usualmente um dos seguintes padrões enterite aguda enterite crónica ou obstrução No padrão agudo a dor abdominal simula frequentemente uma apendicite aguda O padrão crónico pode confundir se com a doença de Crohn A apresentação clínica mais comum é a de uma obstrução crónica do intestino delgado com proliferação bacteriana na ansa dilatada a montante da obstrução O tratamento da ISF é cirúrgico com ressecção do segmento intestinal envolvido No quadro seguinte esquematiza se a abordagem da Isquémia Mesentérica Aguda IMA 337 Doenças do Aparelho Digestivo ABORDAGEM DA ISQUÉMIA MESENTÉRICA AGUDA EXAME ABDOMINAL SEM SINAIS PERITONEAIS SINAIS PERITONEAIS IDENTIFICAR CONTEXTO CLINICO E REALIZAR ANGIOGRAFIA diagnóstico e terapêutica ISQUÉMIA NÃO OCLUSIVA VER GRÁFICO SEGUINTE OCLUSÃO ARTERIAL CIRURGIA URGENTE TROMBOSE VENOSA MESENTÉRICA VER GRÁFICO SEGUINTE EMBOLISMO TROMBOSE A abordagem da isquémia mesentérica aguda não oclusiva encontra se esquematizada no gráfico seguinte ABORDAGEM DA ISQUÉMIA MESENTÉRICA AGUDA NÃO OCLUSIVA A Suspeita clínica B Isquémia disseminada em placas achado na laparotomia Angiografia A Confirma diagnóstico A B Papaverina intra arterial 338 Melhoria clínica Peritonite Persistente ou Deterioração Repetir Angiografia A Laparotomia Urgente B Relaparotomia Urgente A Considerar Laparotomia B Second Look Mandatório INTESTINO Isquémia Intestinal Finalmente apresenta se no gráfico que segue um algoritmo de abordagem da trombose venosa mesentérica ABORDAGEM DA TROMBOSE VENOSA MESENTÉRICA TVM Suspeita clínica ou angiográfica de TVM TVM diagnosticada no acto cirúrgico Sem sinais perotoneais Ressecção do segmento necrosado TAC Confirma diagnóstico Heparina I V Vigilância apertada Resolução Sinais perotoneais Heparina I V Second Look mandatório Considerar relaparotomia Considerar manutenção com warfarina 339 Doenças do Aparelho Digestivo B ISQUÉMIA MESENTÉRICA CRÓNICA IMC A IMC ou angina intestinal é uma entidade rara englobando menos de 5 de todas as doenças isquémicas intestinais É quase sempre causada por aterosclerose mesentérica A dor da IMC tem sido atribuida a insuficiente fluxo sanguíneo para satisfazer as necessidades pós prandiais acrescidas pelas actividades secretora motriz e de absorção O sintoma cardinal da IMC é o desconforto ou dor abdominal que ocorre dentro de 30 minutos após a refeição aumentando gradualmente de intensidade e amortecendo lentamente ao cabo de 1 3 horas A dor é usualmente espástica mas pode ser constante e difusa Frequentemente ocorre aversão pelos alimentos o doente reduz o volume da refeição de que resulta a small meal sindrome Em cerca de metade dos doentes há sinais de má absorção e poderá acorrer outros sintomas náusea enfartamento diarreia ou obstipação Nas fases avançadas o doente pode encontrarse muito emagrecido Não se detectam outros sinais físicos significativos O diagnóstico é difícil em face da natureza vaga das queixas e da ausência de um teste específico de diagnóstico Os estudos baritados são normais ou evidenciam sinais de dismotilidade ou de má absorção Os estudos ecográficos com Doppler e a tomografia computorizada são inespecíficos A angiografia pode evidenciar oclusão de duas ou mais artérias esplâncnicas possibilitando o diagnóstico de IMC No entanto podem ser detectadas essas oclusões em doentes sem os sintomas típicos desta isquémia crónica O doente com dor típica de angina abdominal e perda de peso inexplicável onde a avaliação diagnóstica excluiu outras patologias gastrointestinais e com evidência no angiograma de oclusão de duas ou três artérias principais deve ser submetido a uma intervenção de revascularização mediante a utilização de uma das várias técnicas angiográficas ou cirúrgicas actualmente disponíveis 2 COLITE ISQUÉMICA Embora a colite isquémica seja a doença vascular mais comum do tracto gastrointestinal constitui uma diminuta percentagem talvez 1 2 dos doentes com patologia do cólon internados nas enfermarias de medicina e cirurgia No entanto o seu diagnóstico nem sempre é objectivado pelo que a sua incidência estará subvalorizada Cerca de 60 70 dos episódios de colite isquémica são transitórios e reversíveis em contraste com a elevada mortalidade da isquémia do intestino delgado Na maioria dos casos a colite isquémica é um evento único Só 5 dos doentes experimentam 340 INTESTINO Isquémia Intestinal episódios recorrentes A história natural da colite isquémica pode esquematizar se da seguinte forma COLITE ISQUÉMICA Dano Reversível Hemorragia submucosa ou intramural Colite ulcerosa segmentar Dano Irreversível Gangrena ou perfuração Colite ulcerosa segmentar Colite fulminante universal Estenose Cura clínica e radiológica A colite isquémica é usualmente segmentar envolvendo mais frequentemente a zona da flexura esplénica e a junção entre o recto e a sigmóide No entanto qualquer área do cólon pode ser atingida O recto é usualmente poupado dado a riqueza da sua circulação colateral A colite isquémica é motivada por hipoperfusão do cólon consequência de obstrução vascular ou de baixo débito Na zona da flexura esplénica existe habitualmente uma comunicação precária entre as artérias mesentéricas superior e inferior dado que não existe a artéria de Drummond ou está pouco desenvolvida nesta área É interessante sublinhar por outro lado que o cólon é um órgão particularmente predisposto à isquémia porque recebe menos fluxo sanguíneo por 100 gr de tecido do que qualquer outro sector do tracto gastrointestinal São considerados factores de risco major da colite isquémica Idade 60 anos Terapêutica com digoxina Doença cardíaca Insuficiência renal Doença vascular periférica Sepsis Diabetes mellitus Carcinoma do cólon Cirurgia reconstrutiva da aorta São considerados factores etiológicos da colite isquémica 341 Doenças do Aparelho Digestivo A apresentação clínica da colite isquémica depende do grau e da duração da obstru IDIOPÁTICO CHOQUE OCLUSÃO VASCULAR Trauma Trombose embolia de artérias mesentérica Trombose venosa mesentérica DOENÇAS DO INTESTINO DELGADO Diabetes mellitus Artrite reumatóide Amiloidose Radiações Vaculites sistémicas MEDICAÇÃO Preparados digitálicos Diuréticos Catecolaminas Estrogénios Danazol AINES Neuroléticos OBSTRUÇÃO DO CÓLON DOENÇAS HEMATOLÓGICAS ABUSO DE COCAINA ção vascular Nos doentes de tipo I com formas transitórias benignas ocorrem dores ligeiras na quadrante inferior esquerdo com diarreia sanguinolenta A hemorragia é usualmente de pequena intensidade não exigindo transfusões Por vezes existe urgência na defecação assim como náuseas e vómitos O exame físico revela hipersensibilidade dolorosa na área do segmento intestinal afectado É usual existir febre de pequeno grau Nos doentes com colite isquémica de tipo II felizmente bem menos frequentes surgem sinais e sintomas de abdómen agudo com dor abdominal severa e defesa muscular É a forma dita gangrenosa que exige cirurgia urgente O diagnóstico diferencial da colite isquémica deve fazer se com as seguintes situações Colite ulcerosa Isquémia do delgado Doença de Crohn Trombose venosa mesentérica Colite pseudomembranosa Volvo da sigmóide Diverticulite Obstrução do cólon Hemorragia por diverticulose Pancreatite Colite infecciosa Carcinoma do cólon O diagnóstico da colite isquémica baseia se na clínica e nos seguintes estudos COLONOSCOPIA COM BIÓPSIAS 342 INTESTINO Isquémia Intestinal É o método ideal para o diagnóstico devendo realizar se dentro das primeiras 48 horas de apresentação do doente A insuflação deve ser mínima para não agravar o défice do fluxo sanguíneo Se há suspeita de perfuração ou enfarte a colonoscopia está contra indicada Os achados endoscópicos dependem do timing da observação As lesões mais precoces consistem em hiperémia da mucosa e ulcerações punctiformes em áreas de mucosa edemaciada Sinais endoscópicos de hemorragia ulceração e friabilidade também podem ser detectados mimetizando quadros de colite ulcerosa No entanto na revisão endoscópica ulterior verifica se que a colite tem uma expressão segmentar As biópsias endoscópicas revelam hemorragia da submucosa e edema A evidência histológica de enfarte da mucosa ghost cells embora rara é patognomónica de isquémia Mais frequentemente observa se congestão vascular Há frequentemente perda completa da camada epitelial e distorção das criptas Um infiltrado inflamatório ligeiro ou moderado é detectado na lamina propria Dentro de uma semana pode ocorrer reparação das lesões observando se então um padrão histológico normal EXAMES IMAGIOLÓGICOS O Rx simples do abdómen é usualmente normal mas pode demonstrar espessamento de pregas ou sinais de dedadas Os exames com bário e a tomografia computorizada TC não são estudos de primeira linha O clister opaco com duplo contraste substitui a colonoscopia quando esta não pode ser realizada Uma distribuição lesional segmentar com ou sem ulcerações sugere fortemente isquémia As alterações precoces de exsudação e hemorragia na submucosa resultam em sinais radiológicos típicos lembrando impressões digitais Estes sinais não são específicos da colite isquémica uma vez que também podem aparecer no sarcoma de Kaposi e no melanoma O clister opaco está contra indicado quando existe suspeita de perfuração ou de enfarte intestinal A TC tem baixa especificidade e não faculta usualmente dados significativos ANGIOGRAFIA A angiografia mesentérica não está indicada na colite isquémica Mesmo que evidencie uma lesão vascular não estabelece de forma conclusiva uma relação de causalidade Os dados angiográficos raramente se correlacionam com a doença clínica Terá eventualmente indicação na isquémia do cólon direito e quando se suspeita de envolvimento do intestino delgado O tratamento da colite isquémica deve ser conservador e expectante Na maioria dos doentes os sintomas e sinais de colite isquémica começam a desaparecer dentro de 24 48 horas No tratamento estão incluídas as seguintes medidas MEDIDAS GERAIS 343 Doenças do Aparelho Digestivo Ressuscitação do doente com fluidos Evitar fármacos que diminuem o débito cardíaco assim como medicamentos vaso constritores designadamente a digoxina Os laxantes estão contra indicados A corticoterápia não tem eficácia DIETA Dieta zero inicial Ás 24 horas nos casos ligeiros ingestão de líquidos Uma dieta normal deve ser diferida até à realização de uma colonoscopia de controlo ANTIBIÓTICOS A antibioterápia deve ser individualizada Está indicada nos doentes bastante afectados com arrepios e febre ou que têm uma prótese valvular cardíaca ESTUDOS DE FOLLOW UP É obrigatória a repetição da colonoscopia ou do clister opaco para eliminar doenças associadas nomeadamente diverticulite e cancro do cólon Em 10 20 dos doentes encontram se lesões associadas A lesão isquémica encontra se quase sempre próxima de um tumor quando este existe CIRURGIA A colite isquémica tipo I raramente requer cirurgia Pelo contrário a colite isquémica tipo II muito mais rara cerca de 15 18 exige quase sempre cirurgia de emergência Nos casos de colite crónica que não responde à terapêutica médica ou nas situações que induziram uma estenose sintomática há necessidade de intervenção cirúrgica electiva 344 INTESTINO Isquémia Intestinal REFERÊNCIAS Hirhberg A Adar R Mesenteric Insufficiency In Wolfe MM Ed Therapy of Digestive Disorders W B Saunders Co 2000 629 635 Brandt LJ Smithline AE Ischemic Lesions of the Bowel In Feldman M Scharschmidt BF Sleisenger MH Eds Sleisenger Fordtran s Gastro intestinal and Liver Disease W B Saunders Co 1998 2009 2023 Van Bockel JH Geelkerken RH Wasser MN Chronic splanchnic ischemia Best Pract Res Clin Gastroenterol 2001 15 1 99 120 Greenwald DA Bran dt LJ Colonic Ischemia J Clin Gastroenterol 1998 27 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do Aparelho Digestivo INTESTINO Doença Inflamatória Intestinal 1 INTRODUÇÃO A doença de Crohn e a colite ulcerosa são doenças inflamatórias crónicas do tracto gastointestinal de causa desconhecida São identificadas e diagnosticadas por um conjunto de dados clínicos endoscópicos e histológicos A reacção inflamatória da colite ulcerosa está predominantemente confinada à mucosa e à submucosa mas na doença de Crohn o processo inflamatório invade a parede intestinal desde a mucosa à serosa A colite ulcerosa está confinada ao cólon sendo a colectomia uma terapêutica curativa Em contraste a doença de Crohn tem a potencialidade de envolver qualquer segmento do tracto gastrointestinal A ressecção do segmento inflamado não é curativa havendo frequentemente recorrência do processo inflamatório após a cirurgia Apesar destas diferenças de distribuição lesional não existe um único achado que seja absolutamente exclusivo de uma ou de outra entidade Além disso há um grupo de doentes com um quadro clínico e morfológico que se situa entre estas duas doenças É comum referir que esses doentes têm uma colite indeterminada Há um aumento na incidência de doença de Crohn nos parentes próximos de doentes com esta enfermidade A mesma afirmação é verdadeira para o caso da colite ulcerosa Este padrão de agregação familiar sugere que existe uma base genética em ambas as enfermidades Atendendo às semelhanças clínicas e histológicas destas duas doenças e à base genética que aparentemente compartilham e considerando que a sua etiologia é desconhecida entendeu se descrever a colite ulcerosa e a doença de Crohn no mesmo capítulo intitulado Doença Inflamatória Intestinal DII 2 EPIDEMIOLOGIA A incidência de DII varia muito em termos geográficos e no seio de distintas populações A evidência de diferenças entre grupos populacionais e dentro desses grupos permite extrair conclusões sobre possíveis factores causais No quadro seguinte sumariam se os dados mais salientes da epidemiologia da DII 349 Doenças do Aparelho Digestivo EPIDEMIOLOGIA DA DOENÇA INFLAMATÓRIA INTESTINAL Variável Colite ulcerosa Morbus Crohn Taxa de incidência por 100 000 Países do Norte 6 12 Países do Sul 2 8 Tendências temporais Variáveis em diferentes na incidência áreas geográficas Incidência racial Países do Norte 5 7 Países do Sul 0 1 4 Aumento de frequência em todo o mundo com recente tendência para plateau Mais frequente em brancos Mais frequente em brancos Incidência étnica Mais frequente em judeus Mais frequente em judeus Influência genética Maior frequência no seio familiar Antecipação genética Maior frequência no seio familiar Antecipação genética Putativo locus de susceptibilidade no cromossoma 16 Efeito do tabaco Diminui o risco Aumenta o risco Efeito da apendicectomia Pode baixar o risco Efeito desconhecido COMENTÁRIOS A variação norte sul na taxa de incidência à escala mundial sugere que factores do ambiente jogam um papel importante na patogénese da DII Nos últimos tempos registou se uma inflexão nas variações geográficas das taxas de incidência Na Europa pelo menos os países do sul tendem a apresentar registos de frequência quase comparáveis aos do norte desconhecendo se as razões desta variação No tocante às variações temporais da incidência se na colite ulcerosa os dados são variáveis o mesmo não sucede na doença de Crohn evidenciando se um incremento consistente na sua frequência provavelmente resultante de factores ambientais Na maioria dos estudos evidencia se uma distribuição bimodal destas doenças no tocante à idade A incidência da colite ulcerosa e da doença de Crohn atinge um primeiro pico entre os 15 e os 30 anos de idade e um segundo pico mais pequeno entre os 60 e os 80 anos neste caso mais consistentemente na doença de Crohn Sugerem alguns autores que a DII na idade jovem dependeria em parte de uma predisposição genética enquanto que no idoso seria resultado de uma exposição crónica a factores do ambiente No tocante ao sexo não se apuram diferenças de incidência no que respeita à colite ulcerosa Pelo contrário a doença de Crohn atinge mais frequentemente a mulher do que o homem com uma relação que varia consoante os estudos entre 1 1 até 1 8 1 A raça branca é mais atingida do que outras raças nomeadamente a asiática Estudos 350 INTESTINO Doença Inflamatória Intestinal em populações migrantes evidenciam que grupos provenientes de áreas de menor risco acabam por apresentar taxas de incidência comparáveis às do país de acolhimento sugerindo uma vez mais a interferência de factores do ambiente A incidência da DII nos judeus é 2 4 vezes superior à de outros grupos étnicos Contudo a frequência da doença nos judeus varia consoante as regiões sugerindo que factores do ambiente modulam a predisposição genética para DII Estudos de Sonnenberg et al confirmam um aumento da incidência de DII em populações urbanas v populações rurais admitem que as classes sócio económicas mais desafogadas são mais atingidas e postulam um maior risco de DII em ocupações exercidas em ambientes confinados em contraste com as ocupações ao ar livre Esta teoria é consistente com a distribuição geográfica da DII com maior incidência nos climas dos países do norte onde as populações passariam menos tempo no ambiente exterior 3 FACTORES DE RISCO GENÉTICA Várias linhas de evidência indicam que factores genéticos estão envolvidos na génese da DII Já referimos que os judeus apresentam uma predisposição genética para a DII Vários estudos evidenciam que a DII ocorre com mais frequência dentro de agregados familiares De facto a ocorrência de DII num membro de uma família é considerado o mais forte factor individual de risco Existe também evidência de que os casos familiares de DII são concordantes em várias características da doença De facto Lee e Lennard Jones ao seguirem 67 famílias com múltiplos casos de DII apuraram os seguintes achados em 27 famílias onde o caso index era de colite ulcerosa esta desenvolveu se em 48 membros da família enquanto que a doença de Crohn só ocorreu em 9 membros Pelo contrário em 40 famílias onde o caso index correspondia a doença de Crohn esta foi identificada em 71 casos adicionais enquanto que a colite ulcerosa só ocorreu em 18 casos Os filhos de doentes com DII desenvolvem a doença em idades mais jovens do que a dos pais fenómeno designado de antecipação genética Além disso a distribuição anatómica e a severidade clínica da doença de Crohn tendem a ser similares dentro dos membros familiares afectados Vários estudos referem uma elevada frequência de DII em gémeos mono ou dizigóticos Se num par de gémeos um deles adquire por exemplo colite ulcerosa o outro poderá contrair a mesma enfermidade e não a doença de Crohn Esta regra 351 Doenças do Aparelho Digestivo da concordância só raramente tem sido contrariada O papel predominante do sistema imunitário na patogénese da DII chamou a atenção para a possível intervenção dos antigénios HLA na predisposição genética para a DII Vários estudos encontraram uma associação significativa ente o alelo HLADR2 e a colite ulcerosa e mais vincadamente nos casos de pancolite Na doença de Crohn um estudo de meta análise apurou uma associação entre esta doença e o HLA A2 Toyoda et al encontraram uma associação significativa com o HLA RD1 DQw5 Hugot et al localizaram um provável locus de susceptibilidade para a doença de Crohn no cromossoma 16 Este locus não estaria relacionado com a colite ulcerosa Outros locus de susceptibilidade foram identificados nos cromossomas 3 7 e 12 sugerindo que se trata de duas doenças poligénicas FACTORES DO AMBIENTE Tabaco O consumo de tabaco é o factor ambiental mais extensamente estudado na DII tendo se apurado que os seus efeitos nas duas principais formas de DII são completamente divergentes Com efeito o consumo de tabaco diminui o risco de colite ulcerosa mas aumenta o risco de doença de Crohn Resultados de uma metaanálise de vários estudos sugerem que o risco de desenvolvimento de colite ulcerosa nos fumadores é de cerca de 40 relativamente aos não fumadores Esta associação é independente do sexo e do perfil genético O consumo de tabaco também tem efeito na evolução da colite ulcerosa menor índice de hospitalização e diminuição da incidência de pouchitis nos doentes submetidos a colectomia Em contraste com a colite ulcerosa o consumo de tabaco duplica a frequência de doença de Crohn e aumenta a incidência de recidivas 4 vezes mais na mulher É importante sublinhar que o risco de desenvolvimento de colite ulcerosa e doença de Crohn em crianças cujos pais fumam é de duas vezes e cinco vezes mais respectivamente Desconhece se o mecanismo que afecta a frequência e a evolução da DII nos indivíduos fumadores Alteração na produção de muco no cólon Redução do fluxo sanguíneo rectal Efeito no sistema imunitário Contraceptivos orais Está provado que a utilização de contraceptivos orais aumenta o risco de doença de Crohn Esse risco é tanto maior quanto mais longo for o uso desses produtos Quanto à colite ulcerosa os dados disponíveis são menos claros Alguns autores defendem que constituem factor de risco enquanto que outros não evidenciaram essa possibilidade 352 INTESTINO Doença Inflamatória Intestinal Dieta Vários factores dietéticos têm sido implicados na patogénese da DII Alguns estudos concluíram que os doentes de Crohn consumiam mais hidratos de carbono e açucares refinados relativamente a grupos de controlo Outros estudos analisaram o consumo de margarina café álcool e dietas ricas em peixe ou frutos e vegetais Os resultados são inconsistentes e inconclusivos As metodologias utilizadas têm limitações pelo que não é possível extrair corolários válidos relativamente à associação entre a dieta e a DII Infecção O vírus do sarampo tem sido incriminado como factor de risco de doença de Crohn com base em dados epidemiológicos e de biologia molecular Também a vacina do sarampo foi apontada como factor de risco No entanto estudos prospectivos recentes não confirmam essa associação Permanece incerto o papel deste vírus na DII Vários outros agentes infecciosos têm sido implicados na patogénese da DII Escherichia coli Mycobacterium paratuberculosis e outros microorganismos É um campo de pesquisa que tem suscitado ultimamente muita atenção mercê dos avanços técnicos no âmbito da biologia molecular Miscelânea O aleitamento materno conferiria protecção no desenvolvimento da DII Infecções pré natais na mãe ou infecções pós partum precoces na criança representariam factores de risco A apendicectomia protegeria contra o desenvolvimento da colite ulcerosa Se se confirmar esta sugestão de alguns autores é pertinente especular sobre o efeito terapêutico da apendicectomia no doente atingido por colite ulcerosa 4 PATOMORFOLOGIA DOENÇA DE CROHN Aspecto macroscópico A observação de uma peça de ressecção intestinal evidencia uma consistência endurecida distorsão e aderências fibrinosas inflamatórias e fibrosas na serosa Podem observar se abcessos pericólicos ou mesentéricos fístulas e aderências Os gânglios linfáticos mesentéricos estão hipertrofiados Seccionando a parede intestinal verificase que se encontra espessada pálida e fibrótica A espessura pode atingir 15 mm A mucosa apresenta um aspecto variegado desde uma aparência quase normal até ulcerações lineares ou punctiformes ou áreas ulceradas confluentes Uma caracterís 353 Doenças do Aparelho Digestivo tica peculiar é a observação de zonas indemnes intervalando com áreas lesionadas Nas zonas intestinais adjacentes relativamente não afectadas podem identificar se lesões macroscópicas iniciais designadamente úlceras aftóides e picotado hemorrágico As lesões descontinuas e assimétricas da parede assumem um aspecto em empedrado muito característico cobblestone like Exame microscópico Não existem achados histológicos patognomónicos de doença de Crohn O diagnóstico morfológico apoia se nas seguintes características Granulomas Os granulomas epitelióides não caseificados constituem um dos achados mais peculiares da doença Estão presentes em cerca de 50 dos casos São constituídos por aglomerados de células epitelióides macrófagos e linfócitos localizandose preferencialmente na lamina propria e na submucosa podendo ainda ser visualizados em gânglios mesentéricos ou pericólicos ou envolvendo artérias Estes granulomas incluem ocasionalmente células gigantes mas raramente evidenciam necrose central Inflamação A doença de Crohn é caracterizada por um processo inflamatório transmural O infiltrado celular inclui linfócitos plasmócitos e macrófagos Nas formas activas existe um aumento dos leucócitos polimorfonucleares Ao contrário da colite ulcerosa os abcessos das criptas ocorrem muito raramente Pode ocorrer a permeação do epitélio das criptas por linfócitos Em todas as túnicas da parede observam se agregados linfóides alguns deles com centros germinativos activos Úlceras As ulcerações são precedidas de hemorragias focais da mucosa e de erosões superficiais que ocorrem em associação com agregados focais de macrófagos e trombos plaquetares nos capilares da mucosa Estas alterações associam se com úlceras aftóides que são áreas de destruição de algumas glândulas sob as quais existe uma base inflamatória crónica ou granulomatosa As úlceras maiores apresentam uma base estreita ou fissurada e tendem a penetrar através da submucosa Podem então atingir a túnica muscular originando fístulas ou abcessos na parede ou nas estruturas vizinhas Alterações epiteliais O epitélio de superfície pode evidenciar várias alterações que representam a reacção ou adaptação ao processo inflamatório crónico tendo em vista a reparação e a cicatrização Na presença de inflamação activa essas alterações são difíceis de 354 INTESTINO Doença Inflamatória Intestinal distinguir de fenómenos de displasia que aliás pode ocorrer em casos de doença prolongada Podem também observar se focos de metaplasia pilórica deplecção de células caliciformes e aumento da população de células endócrinas Alterações do tecido conectivo A submucosa torna se espessada por fibrose e agregados linfóides Há aumento do número e dimensão dos neurónios na submucosa e nos plexos mientéricos Também aumenta o número de fibras nervosas VIP érgicas Desconhece se o significado destas alterações neurais e neuronais A muscularis propria apresenta degenerescência focal e fibrose e a muscularis mucosae pode sofrer hipertrofia significativa sobretudo nas áreas em reparação COLITE ULCEROSA Aspecto macroscópico O aspecto macroscópico depende da actividade e da duração da doença Na doença severa de início agudo megacólon tóxico o intestino grosso encontra se distendido de parede friável e fina Mais usualmente a doença está confinada à mucosa com reacções discretas na submucosa Em contraste com a doença de Crohn a parede intestinal não se encontra espessada ou fibrosa e a serosa tem uma aparência normal A mucosa superficial caracteriza se inicialmente por hiperémia e fragilidade capilar À medida que o processo se agrava surgem ulcerações irregulares que se volvem confluentes Desta forma vão desaparecendo as pontes mucosas a superfície da mucosa desnuda se restando ilhéus de mucosa residual hiperémicos inseridos em áreas de submucosa lisa e inflamada Exame microscópico As alterações mais precoces da mucosa consistem em trombos plaquetares capilares e erosões epiteliais focais À medida que o processo avança a mucosa é infiltrada por células inflamatórias agudas e crónicas incluindo linfócitos plasmócitos e leucócitos polimorfonucleares Um achado típico é o aparecimento de abcessos nas criptas muito mais evidentes do que na doença de Crohn Os eosinófilos também são proeminentes sendo raros os granulomas Quando a doença regride com a terapêutica adequada diminui o componente inflamatório e há reparação mucosa das zonas ulceradas Com o desaparecimento da inflamação aguda o componente inflamatório crónico pode tornar se mais pronunciado verificando se que os agregados linfóides aparecem mais densos e confluentes As glândulas encontram se reduzidas em número e dimensão estando separadas da muscularis mucosa subjacente atrofia glandular Observam se também alterações epiteliais reactivas deplecção das células calciformes atipias inflamatórias metaplasia pilórica e de células de Paneth assim como displasia ou mesmo carcinoma O intestino delgado não se encontra directamente envol 355 Doenças do Aparelho Digestivo vido na colite ulcerosa Ocasionalmente a pancolite severa origina incompetência da válvula ileo cecal e inflamação associada do íleon terminal de baixo grau A este fenómeno chama se backwash ileitis 5 ETIOPATOGENIA Um dos diagramas mais esclarecedores e completos visando enquadrar os múltiplos factores implicados na etiopatogenia da DII à luz dos conhecimentos actuais é da autoria de Claudio Fiocchi que nos permitimos adaptar neste texto pelo seu interesse pedagógico ETIOPATOGENIA DA DOENÇA INFLAMATÓRIA INTESTINAL Flora intestinal Agente específico Genes Ambiente tabaco dieta outros factores Bactéria Vírus Evento inductor Sistema imunitário T B Neutrófilos Eosinófilos Monócitos Células Mediadores solúveis Moléculas de adesão celular Células Anticorpos Autoanticorpos Citocinas Factores de crescimento Enzimas proteolíticos Inflamação intestinal Eicosanóides ROM s NO ROM Reactive oxygen metabolites 356 Sistema não imunitário Neuropeptídeos Eptiteliais Endoteliais Mesenquimatosas Nervosas Matriz INTESTINO Doença Inflamatória Intestinal COMENTÁRIOS A etiologia da DII permanece desconhecida Estudos clínicos e laboratoriais sugerem que factores genéticos e ambientais jogam um papel importante na patogénese desta entidade Por outro lado estudos imunológicos recentes indicam que a inflamação crónica da mucosa resulta de uma resposta inapropriada do sistema imunitário intestinal a um ou mais antigénios presentes na flora intestinal normal Há evidência de que as lesões tissulares podem ocorrer em resultado de complexas e dinâmicas interacções entre as células imunes e não imunes De facto foram parcialmente caracterizados sinais moleculares que consubstanciam a base biológica para essa interacção De uma forma esquemática podemos conceber três tipos de factores na etiopatogenia da DII factores condicionantes factores causais ou promotores e factores mediadores ou moduladores No tocante aos factores condicionantes importa sublinhar sobretudo os factores genéticos e ambientais já abordados no capítulo dedicado aos factores de risco da DII Os estudos genéticos efectuados na DII indicam a ocorrência de várias anomalias que não são idênticas na colite ulcerosa e na doença de Crohn como se sublinha no quadro seguinte No que respeita aos factores do ambiente referimos no capítulo sobres Factores de ASSOCIAÇÕES GENÉTICAS E IMUNOLÓGICAS DA DII Associação Colite ulcerosa Doença de Crohn HLA A3 HLA A9 HLA B27 HLA A7 A11 HLA B12 DR1 DQB1 0501 b HLA Bw52 Bw35 DQw1 DPB1 0901 a DR2 DRB1 1502 a b D4 DRw6 1 a b DRB1 01 07 0501 1302 DRB3 0301 Linkage Linkage Cromossoma 16 Linkage c ANCA positivo DRB1 03 DQB1 0602 0603 Cromossomas 3 7 e 12 ICAM 1 ANCA negativo CAM 1 ANCA positivo ANCA anticorpos anti citoplasmáticos dos neutrófilos a doentes japoneses b doentes judeus c excepto em doentes judeus ICAM moléculas de adesão intercelular 357 Doenças do Aparelho Digestivo Risco o papel patogénico do tabaco da dieta dos contraceptivos orais e de outros eventuais agentes Os factores condicionantes referidos genéricos e ambientais em interacção com agentes promotores desencadeariam um evento indutor que dispararia o desenvolvimento e a perpetuação da DII Postula se actualmente que a microflora intestinal constitui o principal agente promotor da DII pelas razões seguintes a A inflamação é mais frequente em zonas com maior concentração bacteriana b Bactérias entéricas invadem as úlceras e fístulas da mucosa c Na DII activa verifica se uma quebra da tolerância à flora entérica d A diversão do fluxo fecal diminui a actividade da doença e O conteúdo intestinal induz recidiva pós operatória de doença de Crohn no íleo terminal f Produtos bacterianos purificados podem iniciar e perpetuar a inflamação experimental g Um ambiente isento de microorganismos atenua ou previne a inflamação em modelos experimentais Se parece bem evidente o papel patogénico da flora entérica comensal e dos seus produtos metabólicos não existe prova de um efeito patogénico directo de um agente infeccioso específico nomeadamente do Mycobacterium paratuberculosis e do vírus do sarampo O evento indutor que resultou da interacção de factores condicionantes genéticos e ambientais e de factores promotores flora intestinal vai desencadear uma complexa e dinâmica reacção nos sistemas imunitário e não imunitário da parede intestinal que culmina no desenvolvimento da DII No que respeita à reacção imunitária os aspectos mais importantes a sublinhar são os seguintes a Imunidade humoral Reacção imunológica humoral com aumento dos anticorpos IgA IgM e IgG sobretudo desta A IgG1 aumenta mais na colite ulcerosa e a IgG2 na doença de Crohn Elevada prevalência de pANCAs perinucelar antineutrophil cytoplasmic antibodies na colite ulcerosa sobretudo em formas agressivas e nos doentes que desenvolvem quadros de pouchitis b Imunidade celular Acentuada activação dos linfócitos B e T na colite ulcerosa e na doença de Crohn Nesta última entidade as células T são resistentes à apoptose ao contrário do que sucede na colite ulcerosa Existe evidência substancial relativamente ao papel essencial desempenhado pelas 358 INTESTINO Doença Inflamatória Intestinal células T CD4 na patogénese da DII e sobretudo na doença de Crohn Em resultado do seu estado de activação as células T sintetizam grande quantidade de citocinas que directa ou indirectamente contribuem para a expansão e agravamento do processo inflamatório Na doença de Crohn essas citocinas são do tipo T helper 1 Th1 sendo de salientar o interferão gama IFN gama e o factor de necrose tumoral TNF α O IFN gama facilita a activação de macrófagos e a libertação de citocinas pró inflamatórias IL 1 IL 6 e TNF α que mantêm e expandem a resposta inflamatória local Também é importante sublinhar que a diferenciação em células Th1 é essencialmente consequência da produção de interleucina 12 pelos macrófagos activados Na colite ulcerosa a expressão da IFN gama é menor do que na doença de Crohn Os linfócitos T da colite ulcerosa libertam IL 5 que poderá ser relevante no aumento da imunidade humoral Pelo contrário a produção de IL 12 é rara ou não detectável No entanto a ideia de que na colite ulcerosa predomina uma resposta tipo Th2 ainda não se encontra comprovada Relativamente à imunidade celular não específica também se encontra alterada na DII Os doentes com colite ulcerosa e doença de Crohn produzem monócitos em excesso sendo previsível a sua intervenção na patogénese da DII Por outro lado admite se actualmente que os neutrófilos polimorfonucleares ampliam a inflamação e as lesões tissulares na DII É menos evidente o papel desempenhado pelos eosinófilos basófilos e mastócitos No tocante ao sistema celular não imunitário comprovou se que as células epiteliais mesenquimatosas nervosas e endoteliais intervêm na patogénese da DII As anomalias detectadas a nível dos sistemas imunitário e não imunitário expressamse em última análise na elaboração de mediadores da imunoregulação e da inflamação e por outro lado na produção de mediadores de cicatrização ou de lesão No tocante aos mediadores de imunoregulação citocinas imunoreguladoras está documentado que a IL 2 está intimamente envolvida na patogénese da doença de Crohn bem como a IL 12 e o IFN gama As informações quanto ao papel de outras citocinas imunoreguladoras na DII são limitadas ou inconsistentes Quanto às citocinas pró inflamatórias encontram se consistentemente elevadas na DII quando aferidas na mucosa É o caso da IL 1 IL 6 TNF α e eventualmente IL 8 No que respeita aos mediadores de cicatrização e de lesão factores de crescimento eicosanóides metabolitos do oxigénio e do nitrogénio e ácidos gordos de cadeia curta têm sido objecto de investigação no âmbito da patogénese da DII Numa breve síntese apurou se que o TGF β aumenta na fase activa da DII enquanto que o TGF α aumenta na fase de quiescência que no tocante aos eicosanóides a PGE2 o trom 359 Doenças do Aparelho Digestivo boxano E2 e o leucotrieno β4 aumentam significativamente na colite ulcerosa mas não na doença de Crohn que se detectam grandes quantidades de radicais livres de oxigénio e de NO na mucosa da colite ulcerosa e do Crohn e que os enemas de butirato induzem efeito benéfico na colite ulcerosa distal 6 CLÍNICA E DIAGNÓSTICO DOENÇA DE CROHN CLÍNICA A apresentação clínica da doença de Crohn é determinada sobretudo pela localização da inflamação intestinal Há três principais padrões de distribuição da doença em 40 dos doentes o processo localiza se no íleo e no cego em 30 dos casos a doença radica no intestino delgado e em cerca de 25 a localização confina se ao cólon Muito raramente pode ocorrer afectação da boca do esófago estômago e duodeno Os sintomas mais característicos são a diarreia 70 90 a dor abdominal 45 65 e a perda de peso 65 75 As manifestações extra intestinais podem ocorrer em percentagens que podem atingir um terço dos doentes Além da análise semiológica dos sintomas e dos sinais clínicos é importante registar na história clínica os seguintes elementos Evolução temporal da doença pois muitos doentes referem crises sintomáticas periódicas ao longo de anos antes da consulta médica ou foram considerados casos de cólon irritável Existência de história familiar de DII circunstância que aumenta marcadamente a probabilidade de doença de Crohn Dado que existe uma significativa associação entre a doença de Crohn e a espondilite anquilosante uma história pessoal ou familiar desta artropatia axial deve suscitar suspeita Outra importante informação a obter diz respeito ao consumo de tabaco o mais fortemente implicado factor ambiental na doença de Crohn Na história dietética deve analisar se o tipo de alimentação e a natureza de eventuais produtos alimentares que suscitem sintomas de dor diarreia ou distensão Ao avaliar doentes com o diagnóstico de doença de Crohn já estabelecido o clínico deve tomar nota dos seguintes factos 1 meios de diagnóstico que foram utilizados 2 cronicidade e padrão clínico da doença 3 avaliação das terapêuticas farmacológicas já prescritas dos seus efeitos e da sua tolerância 4 registo de 360 INTESTINO Doença Inflamatória Intestinal intervenções cirúrgicas realizadas Como referimos a diarreia a dor abdominal e a perda de peso são os sintomas cardinais A diarreia é muito frequente variando as características semiológicas com a localização anatómica da doença Nos doentes com afectação do cólon sobretudo com envolvimento rectal a diarreia pode ser de pequeno volume e associada a urgência e tenesmo Na doença confinada ao intestino delgado as fezes são mais volumosas sem urgência ou tenesmo Nos doentes com envolvimento severo do íleo terminal ou nos que foram submetidos a ressecção cirúrgica desta zona a diarreia é secretora ou esteatorreica Estenoses no intestino delgado podem originar quadros de proliferação bacteriana com desconjugação dos sais biliares e má absorção de gorduras Finalmente as fistulas internas podem originar diarreia ou por colonização bacteriana do intestino delgado fístula enterocólica ou por bypass de longos segmentos de superfície de absorção fístula enteroentérica A localização e as características da dor correlacionam se frequentemente com a localização da doença Um padrão comum é a dor tipo cólica no flanco direito nas situações de ileocolite A dor ocorre usualmente após as refeições estando provavelmente relacionada com obstrução parcial intermitente numa zona intestinal estenosada Nestas circunstâncias a dor pode acompanhar se de distensão náuseas e vómitos A dor visceral pode resultar de inflamação da serosa observada nas formas transmurais da doença A perda de peso de grau significativo ocorre na maioria dos doentes com esta enfermidade Nalguns casos resulta de um processo de má absorção mas na maioria dos doentes é devida a diminuição da ingestão de alimentos por anorexia ou porque a alimentação desperta dor ou diarreia A doença do cólon colite de Crohn associa se a frequência elevada de rectorragias e envolvimento perianal mas a uma baixa incidência de fístulas internas e obstrução Pelo contrário a doença confinada ao intestino delgado associa se a baixa incidência de hemorragia e envolvimento perianal mas a maior frequência de obstrução Na maioria dos doentes os sinais físicos de doença de Crohn são discretos Pode existir febrícula ou picos febris na vigência de complicações Anemia glossite e lesões aftosas na cavidade oral são possíveis achados no exame físico O depauperamento a evidência de desidratação e a taquicardia indicam claramente a necessidade de hospitalização No exame abdominal a anomalia mais comum é a presença de sensibilidade dolo 361 Doenças do Aparelho Digestivo rosa na área intestinal inflamada usualmente no flanco direito onde eventualmente se palpa uma massa por adesão de ansas intestinais e do mesentério Devem ser inspeccionadas cicatrizes de cirurgias prévias O exame anorectal pode revelar doença de Crohn perianal traduzida em lacerações da pele de tom violáceo ou em fissuras anais ou em fístulas perianais e abcessos A estenose anal é outro eventual achado DIAGNÓSTICO Imagiologia O Rx do abdómen sem preparação deve ser requisitado na avaliação das formas agudas de doença de Crohn Pode evidenciar sinais de obstrução do intestino delgado com vários níveis líquidos deslocamento de ansas intestinais sugerindo um processo inflamatório na fossa ilíaca direita e inflamação do cólon com edema da mucosa e espessamento da parede É importante para detectar evidência de sacroileíte ou espondilite anquilosante Pode também ser útil na suspeita de megacólon tóxico ou de perfuração Neste caso deve solicitar se também Rx do tórax A detecção de perfuração localizada exige o recurso a TAC ou Ressonância Magnética RM É essencial estudar radiológicamente o intestino delgado por enteroclise ou trânsito seriado O exame por enteroclise faculta informação mais completa relativamente à extensão das lesões ao comprimento dos segmentos atingidos ao grau de obstrução natureza inflamatória ou fibrótica e à possibilidade de existência de complicações designadamente fístulas O clister opaco com duplo contraste evidencia a extensão e a actividade da colite de Crohn tendo a vantagem sobre a colonoscopia de avaliar melhor a rigidez da parede o edema da submucosa pseudodivertículos e fistulizações podendo também facultar dados sobre o íleo distal Além disso é um método não invasivo e bem tolerado A tomografia computorizada TAC pode ser importante na avaliação de doentes com Crohn Embora não detecte lesões da mucosa pode demonstrar acentuado espessamento transmural e complicações extra murais Fístulas e abcessos podem ser identificados por esta técnica A TAC é superior à RM na avaliação da doença de Crohn intraabdominal mas a RM tem evidenciado superioridade na evidenciação de lesões pélvicas designadamente abcessos isquiorectais e fístulas perirectais Endoscopia A avaliação endoscópica da mucosa intestinal complementada com biópsias dirigidas é um exame indispensável no diagnóstico da doença de Crohn e na definição da sua 362 INTESTINO Doença Inflamatória Intestinal actividade e extensão A ileocolonoscopia permite a observação macroscópica do cólon e da mucosa ileal com colheita de biópsias para identificação das características histopatológicas da doença de Crohn referidas em capítulo anterior Se existem estenoses ou aderências múltiplas a colonoscopia pode estar comprometida Na doença de Crohn o recto encontra se normalmente poupado ao contrário do que sucede na colite ulcerosa Apesar disso devem ser colhidas biópsias a nível rectal para detecção dos granulomas típicos da doença de Crohn A realização de um estudo endoscópico do tracto digestivo alto é obrigatória quando há suspeita de envolvimento desta área do tubo digestivo Se há sinais clínicos ecográficos e bioquímicos suspeitos de colangite esclerosante impõe se a realização de CPRE Laboratório Os dados laboratoriais podem ser muito úteis no âmbito da doença de Crohn pelas seguintes razões contribuição para o diagnóstico avaliação do grau de actividade lesional eliminação de outras possíveis causas das queixas clínicas e apuramento sobre deficiências resultantes de má absorção ou de ingestão alimentar precária Na face activa da doença de Crohn devem ser solicitados os seguintes estudos Hemograma com plaquetas Siderémia e ferritina sérica Níveis séricos do folato vit B12 zinco cálcio selénio e magnésio Provas funcionais hepáticas VS proteína C reactiva orosomucóide Coproculturas três vezes incluíndo detecção da toxina do Clostridium difficile Títulos séricos dos anticorpos da Yersinia Níveis fecais de calprotectina para predição de recorrência clínica Anticorpo anti Saccharomyces cerevisiae ASCA Anticorpo anti citoplasmático dos neutrófilos pANCA Eventualmente estudo radioisotópico com leucócitos marcados pelo 111Indium Além do pANCA e do ASCA outros anticorpos têm sido estudados como marcadores da DII conforme o quadro seguinte Na população adulta o ANCA na colite ulcerosa tem os seguintes valores de especificidade sensibilidade e valor preditivo positivo 85 65 74 respectivamente Na população adulta o ASCA na doença de Crohn tem os seguintes valores de espe 363 Doenças do Aparelho Digestivo ANTICORPOS MARCADORES DA DII Anticorpo Crohn Colite ulcerosa Correlação com actividade da doença Agregação familiar pANCA ASCA PAB AEA 15 AECA Linfocitotóxico Anti epitelial Anti p40 PAB pancreatic autoantibody AECA anti endothelial cell antibody AEA 15 antierythrocyte antibody Anti p40 antiephitelial autoantibody cificidade sensibilidade e valor preditivo positivo 88 61 e 89 respectivamente COMPLICAÇÕES LOCAIS A doença de Crohn apresenta frequentemente na sua historia natural várias complicações locais que passamos a indicar Obstrução intestinal Fistulas Enterocutâneas Enteroenterais Coloenterais Vaginais e urinárias Abcessos Pericólicos Abcesso do psoas Abcesso hepático Perfuração livre Hemorragia aguda Manifestações urinárias Fistulas Obstrução ureteral 364 INTESTINO Doença Inflamatória Intestinal Litíase renal Dilatação tóxica na colite de Crohn Doença perianal Fissuras ulcerações Abcessos perirectais Fístulas Hemorróides Prolapso rectal A incidência de fissuras e fístulas perianais atinge os 25 nos doentes com enterite regional ultrapassando os 60 nos casos de envolvimento predominante do cólon Quando a região rectosigmoideia está abrangida pelo processo a incidência aproxima se dos 100 DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL Há múltiplas entidades clínicas que devem ser ponderadas quando se equaciona o diagnóstico de doença de Crohn porque apresentam quadros clínicos sobreponíveis ou muito parecidos Há dois grandes grupos de patologias que podem ser confundíveis com a doença de Crohn 1 processos inflamatórios em orgãos adjacentes ou gânglios linfáticos produzindo dor no flanco direito sugestiva de ileíte de Crohn 2 doenças neoplásicas vasculares infecciosas infiltrativas ou outras que envolvem o intestino delgado e induzem um quadro clínico e radiológico que mimetiza a enterite regional Processos inflamatórios Apendicite aguda e abcesso apendicular Diverticulite cecal Anomalias tubo ováricas Doença inflamatória pélvica Gravidez ectópica Quistos tumores do ovário Endometriose Neoplasias Carcinoma do cego Linfosarcoma do jejuno íleo ou cego Doenças vasculares 365 Doenças do Aparelho Digestivo Ileíte isquémica contraceptivos orais Vasculites sistémicas Lupus Behçet etc Enterite rádica Doenças infecciosas Tuberculose ileocecal Amibíase Infecção por Yersínia Outras doenças Jeunoileite ulcerosa crónica não granulomatosa Gastroenterite eosinofílica Amiloidose Quando a doença de Crohn atinge preponderantemente o cólon colite de Crohn deve estabelecer se o diagnóstico diferencial com colites infecciosas amibíase Shigella C difficile Salmonella Campylobacter jeuni Chlamydia trachomatis e com a colite ulcerosa idiopática São os seguintes os elementos de ordem clínica radiológica e histopatológica que devem ser valorizados no diagnóstico diferencial entre doença de Crohn e colite ulcerosa HISTÓRIA NATURAL Dada a sua natureza proteiforme a doença de Crohn em termos de severidade não se correlaciona com a extensão do desenvolvimento lesional Existem nesta doença essencialmente três padrões clínicos inflamatório estenótico e fistulizante São estes 1 Diferenças Clínicas Colite de Crohn Colite ulcerosa Rara Comum 50 Comuns Podem ocorrer Rara Comum Comum Rara 95 Raras Raras Ocasional Rara Hemorragia Dor abdominal Lesão rectal Lesões perianais Fístulas Dilatação tóxica Recorrência pós cirurgia 366 INTESTINO Doença Inflamatória Intestinal 2 Complicações Colite de Crohn Colite ulcerosa Mais frequente Infrequente Rara Menor risco Mais frequente Mais frequente Ocasional Mais frequente Mais frequente Mais frequente Sim Raro Mais frequente Mais frequente Maior risco Rara Rara Mais frequente Rara Raro Não Colite de Crohn Colite ulcerosa Frequentemente normal Segmentar Pode ocorrer Frequentes Lesões assimétricas Usualmente envolvido Contínua Rara Raras Usualmente simétricas Colite de Crohn Colite ulcerosa Doença anal Dilatação tóxica Perfuração Cancerização Estenose Fístula interna Hemorragia severa Obstrução intestinal Colelitíase Complicações renais Recorrência pós colectomia 3 Diferenças radiológicas Recto Distribuição Fístula interna Estenoses Simetria 4 Diferenças patomorfológicas Macroscopia Distribuição Recto Fístula Espessamento parietal Mucosa Microscopia Inflamação Granulomas Células caliciformes Microabcessos nas criptas Segmentar Contínua Normal 50 Envolvido 95 Pode ocorrer Rara Pode ocorrer Não Tipo empedrado cobblestone Difusamente granulosa hemorrágica e ulcerada Transmural Frequentemente presentes Usualmente preservadas Raro Mucosa submucosa Não Deplecção Frequente 367 Doenças do Aparelho Digestivo padrões que determinam em grande parte a evolução da doença e a natureza das complicações O curso clínico da doença de Crohn é frequentemente errático Anos de recidivas frequentes podem ser seguidos de anos de completa remissão Num estudo realizado por Munkolm et al em 373 doentes seguidos durante um período médio de 8 5 anos esses autores apuraram mediante uma análise de Markov que um doente com um processo activo tinha 70 80 de probabilidade de ter uma doença activa no ano seguinte E que 80 dos doentes em remissão permaneceriam nesse estado durante o ano seguinte Ao longo de um período de 4 anos 25 dos doentes apresentavam uma doença persistentemente activa 22 estavam em remissão e 53 tinham um curso da doença que flutuava entre anos de remissão e anos de exacerbação Essa evolução não era afectada pelo modo inicial de tratamento idade sexo tempo entre o início das queixas e o diagnóstico localização da doença ou natureza dos sintomas Vários estudos evidenciaram que nos doentes com envolvimento do intestino delgado era mais provável um padrão de doença obstrutiva fibroestenótica ao passo que nos casos de afectação do cólon eram mais frequentes a inflamação e a hemorragia Além disso 16 26 de todos os doentes de Crohn desenvolvem fístulas transmurais ou abcessos independentemente da localização anatómica da lesão Muitos doentes necessitam de cirurgia ao longo da história natural da doença de Crohn Essa percentagem de intervenção cirúrgica chega a atingir 74 nalgumas séries Quanto mais jovem a idade de começo da doença maior a probabilidade de recurso à cirurgia É elevada a recorrência pós cirurgia Nos doentes submetidos a ressecção ileal a recidiva tende a ocorrer próximo da anastomose ileocólica A frequência exacta de recorrência após cirurgia depende da definição de recorrência Se esta é definida como necessidade de nova intervenção cirúrgica 25 38 dos doentes apresentam uma recidiva dentro de 5 anos e 40 70 recidivam no prazo de 15 anos Nos doentes submetidos a uma segunda intervenção cerca de 37 requerem uma terceira Por outro lado a evidência endoscópica de recorrência acontece em 90 dos doentes um ano após a cirurgia COLITE ULCEROSA CLÍNICA Os principais sintomas da colite ulcerosa incluem diarreia rectorragias mucorreia e dor abdominal O complexo sintomático varia de acordo com a extensão da doença 368 INTESTINO Doença Inflamatória Intestinal mas em geral a severidade dos sintomas correlaciona se com a severidade da doença Por vezes o início da doença é insidioso e lento ouras vezes é agudo simulando uma etiologia infecciosa Não raramente o episódio de colite ulcerosa é precedido de uma infecção comprovada por ex Salmonella ou Campylobacter Outra forma de apresentação é uma história de episódios intermitentes de diarreia e hemorragia de tal forma discretos que não induziram a consulta médica Nos doentes com proctite hemorrágica isto é doença confinada ao recto há passagem de sangue vivo misturado ou não com fezes frequentemente acompanhado de muco sanguinolento Se a doença se estende em sentido proximal pode ocorrer diarreia sanguinolenta significativa sendo pouco usual a passagem de coágulos Quando a doença é severa há emissão de fezes líquidas contendo sangue pús e resíduos fecais A maioria dos doentes com colite ulcerosa activa apresentam diarreia que pode ser nocturna É frequente a diarreia pós prandial assim como a urgência com sensação de evacuação incompleta sobretudo quando o recto está severamente atingido Por vezes ocorre incontinência fecal A diarreia acompanha se habitualmente de sangue muco e pús Na maioria dos doentes com colite ulcerosa a dor não é o sintoma proeminente Existe um vago desconforto no abdómen inferior moedouro na fossa ilíaca esquerda ou cólica ligeira na parte central do abdómen Nas crises severas a dor pode ser muito intensa Outros sintomas podem ocorrer na fase activa da doença anorexia náuseas ou vómitos A perda de peso e a hipoalbuminémia podem ser acentuadas Nos ataques severos existe febre Os doentes podem ter sintomas resultantes de anemia designadamente fadiga dificuldades respiratórias e edema maleolar Nos doentes com formas ligeiras ou moderadas de colite ulcerosa o exame físico pode não revelar alterações significativas Nos episódios severos o doente aparece prostrado emagrecido anemiado febril e desidratado O abdómen pode estar distendido e timpanizado o cólon é sensível à palpação e há diminuição dos ruídos auscultatórios Podem detectar se sinais de manifestações extra intestinais A severidade da colite ulcerosa pode avaliar se com base em criérios clínicos endoscópicos e laboratoriais Critérios clínicos Forma ligeira menos de quatro dejecções dia com ou sem sangue sem distúrbios sistémicos e com velocidade de sedimentação normal 369 Doenças do Aparelho Digestivo Forma moderada mais de quatro dejecções dia com distúrbios sistémicos mínimos Forma severa mais de seis dejecções dia com sangue com evidência de distúrbios sistémicos febre taquicardia anemia e VS 30 Critérios endoscópicos 0 Mucosa normal 1 Perda do padrão vascular 2 Mucosa granulosa não friável 3 Friabilidade da mucosa 4 Hemorragia espontânea ulceração Critérios laboratoriais Dados laboratoriais que indicam actividade lesional Proteína C reactiva Plaquetas VS Hemoglobina e Albumina A leucocitose não é um indicador fidedigno na medida em que pode resultar da corticoterápia DIAGNÓSTICO O diagnóstico da colite ulcerosa baseia se na história clínica no exame de fezes no exame endoscópico e na avaliação histológica das biópsias do recto e do cólon Os estudos radiológicos também podem revelar se úteis Análise de fezes As amostras de fezes de doentes com colite ulcerosa contêm glóbulos de pús hemácias e frequentemente eosinófilos As culturas de rotina devem excluir infecções por Salmonella e Shigella são necessárias culturas especiais para eliminar a hipótese de infecção por Campylobacter C difficile e Yersínia Deve excluir se a presença de toxina do C difficile Por outro lado o exame a fresco deve excluir a presença de amebas e em certos casos é importante a realização de culturas especiais para detecção de gonococos e da Chlamydia Também é de considerar a hipótese de uma infecção pelo E Coli 0157 H7 nos processos de início agudo Endoscopia A colonoscopia é um exame essencial no estudo do doente com colite ulcerosa Os sinais precoces desta doença traduzem se em hiperémia e edema da mucosa com perda do padrão vascular Nas formas mais severas de colite ulcerosa a mucosa assume um aspecto granuloso e friável ao toque acabando por apresentar hemorragias espontâneas e ulcerações O padrão lesional é difuso ao contrário do que se observa na doença de Crohn Nos doentes com processos de longa evolução podem observar se pseudopólipos Após a remissão a mucosa aparece pálida e atrofiada A colonoscopia é também importante para definir a extensão do processo lesional 370 INTESTINO Doença Inflamatória Intestinal Devem ser obtidas múltiplas biópsias ao longo da observação para confirmação do diagnóstico sobretudo se há dúvida relativamente à existência de Morbus Crohn Na maioria dos doentes a colonoscopia para confirmação do diagnóstico e determinação da extensão lesional deve realizar se quando a doença activa foi controlada A primeira observação endoscópica pode consistir somente na realização de rectoscopia ou pansigmoidoscopia A colonoscopia é também essencial para rastreio do cancro e para avaliação de estenoses e pólipos Imagiologia Nos doentes com episódios severos de colite ulcerosa deve realizar se uma radiografia simples do abdómen pois permite detectar vários sinais importantes edema e irregularidade da parede cólica espessamento da parede intestinal ilhéus de mucosa distensão do intestino delgado e dilatação do colédoco O clister opaco com duplo contraste pode revelar mucosa granulosa irregularidade dos contornos da mucosa espessamento da parede ulcerações edema e espessamento ou perda das haustras encurtamento e estreitamento do cólon com alargamento do espaço pré sagrado Laboratório Os dados laboratoriais têm interesse para avaliação do grau de actividade da doença e para documentar anomalias hematológicas ou bioquímicas Devem ser solicitados os seguintes exames Hemograma com plaquetas Siderémia ferritina sérica K albumina imunoglobulinas séricas Provas hepáticas Proteína C reactiva VS COMPLICAÇÕES LOCAIS Na evolução de um processo de colite ulcerosa podem ocorrer as seguintes complicações locais Lesões perianais idênticas às da doença de Crohn no entanto com menos frequência Hemorragia massiva Perfuração Dilatação aguda megacólon tóxico Estenoses Pseudopólipos Carcinoma do cólon cujo risco aumenta com a duração da doença e com a sua extensão 371 Doenças do Aparelho Digestivo DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL O diagnóstico diferencial da colite ulcerosa deve fazer se com Doença de Crohn do cólon Colite isquémica Colite rádica Colite microscópica Colite colagénica Colite por drogas Colite infecciosa C difficile Salmonella Shigella Campylobacter E coli 0157 H7 Yersínia Amibíase Esquistossomíase Citomegalovírus e Herpes simplex Proctite sexualmente transmitida gonorreia chlamydia lymphogranuloma Cólon irritável Pólipos e tumores colorectais Úlcera solitária do recto Doença diverticular do cólon HISTÓRIA NATURAL A maioria dos doentes com colite ulcerosa 80 têm episódios intermitentes da doença mas a duração da remissão varia consideravelmente desde algumas semanas a muitos anos Cerca de 10 15 apresentam uma evolução contínua crónica enquanto que os restantes têm um episódio inicial severo que requer colectomia urgente A extensão da doença determina em parte a severidade e a evolução do processo Nos doentes com colite extensa ou total as crises tendem a ser mais severas e a taxa de colectomia é mais elevada Os doentes com proctite isto é doença limitada ao recto têm em geral uma evolução benigna mas muitos deles desenvolvem lesões mais extensas com o tempo Nalguns doentes a qualidade de vida encontra se bastante afectada Os episódios 372 INTESTINO Doença Inflamatória Intestinal agudos são particularmente limitativos de uma vida normal O apoio clinico e psicológico é muito importante A mortalidade por colite ulcerosa diminuiu drasticamente com a introdução da corticoterápia e a terapêutica de manutenção com aminosalicilatos Actualmente é inferior a 2 uma taxa que engloba a colectomia por urgência 7 MANIFESTAÇÕES EXTRA INTESTINAIS A colite ulcerosa e a doença de Crohn associam se a múltiplas manifestações extraintestinais indicadas no quadro seguinte 8 TRATAMENTO A doença de Crohn e a colite ulcerosa compreendem uma série de desordens inflamatórias idiopáticas e heterogéneas resultantes segundo se postula de uma activação crónica da cascata imunoinflamatória em indivíduos geneticamente susceptíveis As modalidades terapêuticas utilizadas no tratamento da DII actuam em vários ponCOMPLICAÇÕES EXTRA INTESTINAIS NA DII Complicações Colite ulcerosa Doença de Crohn Artropatia aguda 10 15 15 20 Sacroileíte 9 11 9 11 Espondilite anquilosante 1 3 3 5 Complicações oculares 5 15 5 15 Eritema nodoso 10 15 15 Pioderma gangrenosum 1 2 1 2 Colangite esclerosante primária 2 8 1 Coledocolitíase 15 30 Nefrolitíase 5 10 Amiloidose Rara 373 Doenças do Aparelho Digestivo tos das vias imunológica e inflamatória Embora as terapêuticas tradicionais englobando os aminosalicilatos e os corticosteróides continuem a ser fármacos de primeira linha os imunomoduladores designadamente a azatioprina e a 6 mercaptopurina têm demonstrado crescente utilidade no contexto da resistência ou da dependência à corticoterápia Além disso a profilaxia pós operatória com certos antibióticos aminosalicilatos ou imunomoduladores pode ser benéfica na prevenção de recorrências em doentes de Crohn submetidos a intervenção cirúrgica Por outro lado agentes imunosupressores previamente reservados à transplantação de órgãos têm sido ensaiados na DII com resultados promissores Finalmente os avanços na tecnologia da engenharia molecular têm conduzido ao advento de uma nova classe de terapêuticas biológicas que poderão ser muito úteis em certos sub grupos de doentes A terapêutica da DII engloba a abordagem dos seguintes tópicos terapêutica farmacológica suporte nutricional e sintomático e terapêutica cirúrgica A TRATAMENTO FARMACOLÓGICO Utilizam se actualmente no tratamento da DII os seguintes fármacos Aminosalicilatos Corticóides Imunomoduladores e imunosupressores Antibióticos Novas terapêuticas emergentes A1 Aminosalicilatos No quadro seguinte apresentam se os aminosalicilatos actualmente disponíveis em termos de preparação formulação local de libertação e posologia COMENTÁRIOS Permanece pouco claro o mecanismo de acção da sulfasalazina e dos compostos dele derivados 5 ASA Inibem a cascata do ácido araquidónico e a produção de radicais livres de oxigénio Por outro lado inibem a função dos linfócitos e dos monócitos assim como a produção de imunoglobulinas Mais recentemente apurou se que a sulfasalazina inibe a produção de IL 1 e do factor nuclear NFkB A sulfasalazina tem mais efeitos secundários do que os seus derivados 5 ASA pelo 374 INTESTINO Doença Inflamatória Intestinal AMINOSALICILATOS NA DII Preparação Formulação Libertação Posologia Ligação Azo Sulfasalazina 500 mgr Sulfapiridina 5 ASA Cólon 3 6 gr dia fase aguda Olsalazina 250 mgr 5 ASA 5 ASA Cólon 1 3 gr dia Balsalazida 750 mgr Aminobenzoil alanina 5 ASA Cólon 6 gr dia Libertação retardada Mesalamina Asacol 400 e 800 mgr Eudragit S pH7 Ileo distal cólon 2 4 4 8 gr d aguda 0 8 4 8 gr d manut 1 5 3 gr d aguda Salofalk Claversal 250 e 500 mgr Eudragit L pH6 Ileo cólon 0 75 3 gr d manut Etilcelulose grânulos Estômago cólon 1 5 4 gr d manut Recto 1 1 5 gr d aguda 0 5 1 gr d manut 1 4 gr d aguda 1 gr d 3 vezes por Agentes orais Libertação sustentada Mesalamina Pentasa 250 500 1000 mgr Agentes rectais Mesalamina supositórios 400 500 1000 mgr Mesalamina enema 1 4 gr 2 4 gr d aguda Suspensão de 60 e 100 m Recto flexura esplénica semana manut 5 ASA 5 aminosalicylic acid que estes são mais frequentemente prescritos A experiência clínica tem demonstrado a eficácia da sulfasalazina ou dos compostos 5 ASA nas formas ligeiras e moderadamente activas de colite ulcerosa com taxas de resposta de 64 80 consoante as séries administrando as posologias indicadas no quadro As formulações rectais de mesalamina são muito eficazes no tratamento da colite distal Os supositórios alcançam os últimos 15 20 cm da mucosa rectal e os clisteres atingem a flexura esplénica No âmbito da colite distal a associação de mesalamina oral e tópica parece ser vantajosa Na colite ulcerosa severa os aminosalicilatos não são eficazes como agentes únicos não sendo recomendados até à estabilização da situação com corticóides Uma das grandes indicações dos aminosalicilatos é o tratamento de manutenção da colite ulcerosa no sentido de prevenir recorrências Ainda não existe consenso quanto à dose óptima de manutenção A sulfasalazina tem sido progressivamente substituída pelos derivados 5 ASA pelos seus efeitos secundários 375 Doenças do Aparelho Digestivo Na doença de Crohn a eficácia da sulfasalazina é menos evidente do que na colite ulcerosa quer na fase aguda quer na manutenção Pelo contrário há alguma evidência do benefício das formulações 5 ASA apesar da heterogeneidade da doença tanto na fase aguda como na terapêutica de manutenção se bem que sejam inconsistentes os resultados em termos de prevenção de recorrências No entanto a mesalamina evidencia indiscutível benefício na profilaxia de recidivas após intervenção cirúrgica A2 Corticóides Os corticosteróides representam o suporte principal da terapêutica aguda das formas moderadas severas e fulminantes de colite ulcerosa e das formas activas moderadas a severas da doença de Crohn São ineficazes na manutenção da remissão quer na colite ulcerosa quer no Morbus Crohn Os corticosteróides orais sistémicos designadamente a prednisona e a prednisolona em administração diária com posologias entre 20 60 mgr são eficazes no tratamento de formas moderadamente severas de colite ulcerosa No entanto não são efectivos nem estão indicados na prevenção de recidivas Os corticosteróides parenterais são indispensáveis no tratamento de doentes hospitalizados com formas severas ou fulminantes de colite ulcerosa Não existe evidência de dose resposta para doses de metilprednisolona superiores a 48 mgr dia Na doença de Crohn os corticosteróides sistémicos são eficazes nas formas agudas moderadas a severas As doses recomendadas variam sendo de sublinhar os bons resultados do European Cooperative Crohn s Disease Study que utilizou a metilprednisolona na dose inicial de 48 mgr por dia a qual foi reduzida paulatinamente até 12 mgr durante um período de 6 semanas Não está demonstrado o benefício da corticoterápia no tratamento de manutenção Os esteróides parenterais teriam na doença de Crohn uma eficácia semelhante à observada na colite ulcerosa Além dos corticosteróides sistémicos utilizam se também actualmente formulações tópicas e esteróides não sistémicos No tocante aos preparados de acção tópica supositórios espumas ou enemas são úteis no tratamento da proctite ulcerosa ou de colites até à flexura esplénica Além de terem um papel definitivo no tratamento da colite ulcerosa distal os esteróides tópicos têm sido associados aos corticosteróides parenterais nas formas severas de colite ulcerosa Os chamados esteróides não sistémicos são glucocorticóides anti inflamatórios com menor actividade sistémica do que os corticóides tradicionais Um deles o budenosido numa formulação oral de libertação retardada evidenciou eficácia superior ao pla 376 INTESTINO Doença Inflamatória Intestinal cebo e muito próxima da prednisolona sistémica no tratamento da doença de Crohn ileo cecal No entanto em doses baixas não revelou benefício na prevenção de recidivas desta doença A3 Imunosupressores e imunomoduladores São utilizados actualmente na DII os seguintes agentes imunosupressores e imunomoduladores Análogos da purina 6 MP Azatioprina Metotrexato Ciclosporina Tacrolimus Infliximab anti TNF α Análogos da purina A azatioprina e a 6 mercaptopurina 6 MP têm sido utilizadas no tratamento da DII desde há 25 anos A azatioprina é rapidamente absorvida e convertida em 6 MP Estes agentes provavelmente alteram a resposta imunológica através da inibição da actividade das killer células naturais e da supressão da função das células T Dado o seu lento início de acção estes fármacos estão melhor posicionados na terapêutica de manutenção do que na terapêutica de indução Os análogos da purina são geralmente bem tolerados A pancreatite pode ocorrer em 3 15 dos doentes tratados usualmente dentro das primeiras semanas de tratamento mas resolve se rapidamente com a suspensão do fármaco Outras potenciais complicações náusea febre rash hepatite leucopenia Há consenso quanto à sua utilidade e inocuidade durante a gravidez Na doença de Crohn estes agentes não têm indicação na fase aguda severa porque o tempo de indução terapêutica é de cerca de 3 meses Estão indicados na doença activa crónica particularmente em doentes esteróide dependentes Manifestam alguma eficácia nas fístulas perianais Têm eficácia comprovada na prevenção de recorrências após terapêutica aguda médica ou cirúrgica Na colite ulcerosa a utilização é similar à da doença de Crohn embora a eficácia não esteja tão bem estabelecida Utilizam se mais frequentemente nas formas de proctite crónica activa recorrente A dose inicial de azatioprina é de 100 mgr dia 1 2 5 mgr kg dia e a de 6 M é de 50 mgr dia 1 5 mgr kg dia Metotrexato Inibe a dihidrofolato redutase de que resulta diminuição da síntese de DNA Tem propriedades anti inflamatórias provavelmente relacionadas com a inibição da produção 377 Doenças do Aparelho Digestivo de IL 1 É preferentemente administrado por via parenteral sendo geralmente bem tolerado Citam se algumas reacções secundárias raras supressão medular fibrose hepática e pneumonite Não pode ser utilizado na mulher grávida Na doença de Crohn é eficaz na dose de 25 mgr intramuscular por semana nas formas crónicas activas incluindo doentes dependentes da corticoterápia Não está estabelecida a sua eficácia na colite ulcerosa Micofenolato O micofenolato de mofetil é um imunosupressor correntemente utilizado na translantação de órgãos Na dose usual de 15 mgr dia é bem tolerado ainda que possam ocorrer efeitos secundários diarreia vómitos leucopenia e infecções oportunistas Em animais é teratogénico Na doença de Crohn é aparentemente tão eficaz quanto a azatioprina Pode ser uma opção para os doentes intolerantes aos análogos da purina e ao metotrexato Ainda não foi estudada a sua eficácia a longo prazo Na colite ulcerosa ainda não há dados sobre a sua utilidade clínica Ciclosporina É um potente inibidor das células T via inibição da IL 2 Tem um efeito de acção muito mais rápido do que os análogos da purina Tem efeitos secundários insuficiência renal neurotoxicidade hepatotoxicidade hipertensão arterial desequilíbrio electrolítico Na doença de Crohn a evidência quanto à sua eficácia é dúbia Estudos controlados não comprovam a sua utilidade por via oral Em estudos não controlados reclama se a sua eficácia por via endovenosa Não estão ainda disponíveis resultados com o tacrolimus FK 506 Na colite ulcerosa a principal indicação é a forma aguda severa não controlada por corticoterápia como ponte para outras terapêuticas imunosupressoras e ou cirurgia É um fármaco não recomendado em tratamento de manutenção em face da sua toxicidade Infliximab anti TNF α Trata se de um anticorpo monoclonal dirigido contra o TNF α humano potente citocina pró inflamatória produzida pelos macrófagos e linfócitos T A tolerância deste agente é em geral boa a curto prazo sendo incerta a sua toxicidade a longo prazo Na doença de Crohn revelou se eficaz e bem tolerado no tratamento das formas agudas e sub agudas bem como nas fístulas enterocutâneas Aguardam se resultados no âmbito da terapêutica de manutenção parecendo que infusões repetidas são eficazes 378 INTESTINO Doença Inflamatória Intestinal e inócuas Postula se actualmente que é um fármaco apropriado para servir de ponte para imunosupressores de actuação mais lenta nomeadamente os análogos da purina e o metotrexato Na colite ulcerosa ainda não existe evidência convincente quanto à sua eficácia embora se pense que possa ter um efeito promissor nas formas severas fulminantes É ministrado em perfusão endovenosa na dose de 5 mgr kg reconstituída com soro fisiológico No Morbus Crohn activo e severo o esquema terapêutico comporta uma infusão única nas formas fistulizantes ministram se três perfusões às 0 2 e 6 semanas A duração media de remissão é curta 8 12 semanas e este tratamento deve ser associado a terapêutica de manutenção com AZA 6 MP ou metotrexato A4 Antibióticos Embora os agentes microbianos tenham sido repetidamente implicados como estimuladores da inflamação na DII nunca foi identificado um agente etiológico específico No entanto a terapêutica antibiótica tem sido utilizada em vários cenários clínicos da DII A maioria dos estudos controlados não evidenciaram efeitos benéficos da antibioterápia na colite ulcerosa activa ou na terapêutica de manutenção Nas situações de colite fulminante e megacólon tóxico muitos centros continuam a advogar antibióticos de largo espectro como componentes da terapêutica intravenosa intensiva para potencial profilaxia pré operatória A pouchitis que ocorre em cerca de 50 dos doentes com colite ulcerosa submetidos a colectomia com bolsa ileo anal responde usualmente à terapêutica com metronidazole ou ciprofloxacina Na doença de Crohn o metronidazole na dose de 20 mgr kg dia tem uma eficácia superior ao placebo Tem igualmente efeito benéfico no Crohn peri anal Por outro lado postula se a sua utilidade na profilaxia de recidivas pós operatórias Pode ter efeitos secundários náuseas sabor metálico e reacções tipo disulfuram Em administração prolongada pode originar neuropatias periféricas A ciprofloxacina tem vindo a assumir se como alternativa ao metronidazole na doença de Crohn com uma eficácia não inferior à da mesalamina Também é benéfica no tratamento da doença de Crohn fistulizante e perianal isolada ou em combinação com o metronidazole A5 Novas terapêuticas emergentes São várias as linhas de investigação farmacológica com vista à identificação e utiliza 379 Doenças do Aparelho Digestivo ção de novos agentes no âmbito da DII A expectativa é grande quanto ao advento de novas propostas de abordagem terapêutica Limitamo nos neste item a enumerar as áreas que têm vindo a ser objecto de estudo e ensaio Manipulação da flora bacteriana intestinal Antibioterápia Probióticos e prebióticos Citocinas pró inflamatórias Anticorpos ant CD4 Anti TNFα Anti NF kB Citocinas anti inflamatórias Interleucina 10 Interleucina 11 Neuroimunomodulação Somatostatina Octreótido e valpreótido Substância P Anestésicos locais enemas de lidocaína gel e ropivacaína Mediadores não específicos da inflamação Metabolitos do ácido araquidónico Terapêutica antioxidante Miscelânia Ácidos gordos de cadeia curta Nicotina Bismuto Heparina Cloroquina Oxigénio hiperbárico Talidomida Após a descrição das várias alternativas de terapêutica farmacológica actualmente disponíveis julgamos ser oportuno apresentar em dois quadros as propostas terapêuticas mais pertinentes na doença de Crohn e na colite ulcerosa em função dos padrões clínicos em causa B TRATAMENTO DE SUPORTE Eventualmente pode haver necessidade de administração de certos fármacos para alívio dos sintomas Antiespasmódicos e anticolinérgicos não devem ser utilizados em formas severas dada a possibilidade de induzirem megacólon tóxico Anti diarreicos loperamida difenoxilato em formas severas fulminantes pelo risco de megacólon tóxico 380 INTESTINO Doença Inflamatória Intestinal TRATAMENTO FARMACOLÓGICO DA DOENÇA DE CROHN Doença Activa Forma ligeira moderada 5 ASA oral ou sulfasalazina Metronidazole Prednisolona Azatioprina ou 6 MP Infliximab Forma perinal ou fistulizante Metronidazole e ou ciprofloxacina Azatioprina ou 6 MP Infliximab Ciclosporina endovenosa Terapêutica de Manutenção Forma severa Prednisolona Corticóides endovenosos Infliximab Ciclosporina endovenosa 5 ASA ou sulfasalazina Metronidazole Azatioprina ou 6 MP Seleccionar o agente em função da localização da doença Iniciar quando há ineficácia dos aminosalicilatos Nos doentes esteróide dependentes ou resistentes Reservado aos doentes que não respondem à corticoterapia ou aos que apresentam doença fistulosa ou perianal severa TRATAMENTO FARMACOLÓGICO DA COLITE ULCEROSA Doença Activa Forma ligeira moderada Colite distal 5 ASA oral ou sulfasalazina oral ou tópica Corticoterápia tópica Colite extensa 5 ASA ou sulfasalazina Forma moderada severa Colite distal 5 ASA tópico ou oral Corticoterápia tópica Prednisolona Forma severa fulminante Colite distal ou extensa Corticoterápia endovenosa Ciclosporina endovenosa Terapêutica de Manutenção Colite distal 5 ASA ou sulfasalazina oral ou tópica Azatioprina ou 6 MP Colite extensa 5 ASA ou sulfasalazina Azatioprina ou 6 MP Colite extensa Prednisolona 5 ASA tópico isolado ou combinado com formulação oral ou sulfasalazina Isoladamente ou em combinação com 5 ASA oral Quando falha a corticoterápia endovenosa Em doentes esteróide dependentes ou resistentes à corticoterápia 381 Doenças do Aparelho Digestivo Psicofármacos usualmente após consulta psiquiátrica As artralgias não devem ser tratadas com AINEs porque podem induzir exacerbação da doença Preferir o acetaminofeno Profilaxia da desmineralização óssea cortisónica pela administração de ciclos de 12 semanas durante 1 ano de um difosfonato 2 semanas cálcio 10 semanas Tratar a anemia com suplementos marciais via oral ou parenteral ou administrando eritropoietina s c C TERAPÊUTICA NUTRICIONAL O estado nutricional dos doentes com DII pode estar bastante afectado por razões várias A alimentação artificial enteral ou parenteral pode constituir um componente valioso no tratamento Nas formas activas de doença de Crohn o repouso do intestino com nutrição enteral ou parenteral favorece o processo De acordo com alguns estudos o repouso intestinal e a alimentação parenteral seriam tão eficazes quanto a corticoterápia na remissão da fase aguda embora esses benefícios sejam de curta duração Em alternativa a alimentação enteral com dietas elementares seria igualmente benéfico No entanto ainda que benéfica nas formas activas de Crohn a alimentação artificial não tem utilidade como tratamento de manutenção para evitar recidivas Ao contrário da doença de Crohn a colite ulcerosa activa não é eficazmente tratada com dietas elementares ou formulações parenterais Os ácidos gordos de cadeia curta em aplicação tópica podem ter algum efeito benéfico D INDICAÇÕES CIRÚRGICAS D1 Colite ulcerosa Cerca de 50 dos doentes com colite ulcerosa crónica são submetidos a cirurgia nos primeiros 10 anos da doença dada a natureza crónica do processo e a tendência para recidivas Constituem indicação para intervenção cirúrgica na colite ulcerosa Intratabilidade médica a indicação mais comum 382 INTESTINO Doença Inflamatória Intestinal Manifestações extra intestinais Profilaxia do cancro Emergências cirúrgicas Hemorragia massiva Megacólon tóxico Colite fulminante refractária à corticoterápia Obstrução aguda por estenose Suspeita ou evidência de cancro do cólon D2 Doença de Crohn A maioria dos doentes com Morbus Crohn requerem pelo menos uma intervenção cirúrgica ao longo da vida As indicações para cirurgia na doença de Crohn são Obstrução intestinal indicação mais comum originada por fibrose e estenose A intervenção consiste em ressecção do segmento estenosado ou na técnica de stricturoplastia Num caso ou noutro cerca de 25 dos doentes operados apresentam recorrência do processo no local da intervenção ao cabo de 5 anos havendo necessidade de reoperar Na colite de Crohn as indicações cirúrgicas resultam sobretudo de intratabilidade médica doença fulminante ou doença anorectal Outras potenciais indicações cirúrgicas complicações purulentas por ex abcesso hemorragia intratável manifestações extra intestinais 383 Doenças do Aparelho Digestivo REFERÊNCIAS Allison MC Dhillon AP Lewis WG Pounder RE Eds Inflammatory Bowel Disease Mosb Int 1998 Hanauer S Therapy for Inflammatory Bowel Disease In Wolfe MM Ed Therapy of Digestive Disorders WB Saunders Co 2000 565 590 Peppercorn MA Ed Inflammatory Bowel Disease Gastroenterol Clinics N Am 1995 4 3 Tavarela Veloso F Doença Inflamatória Intestinal Da investigação básica à clínica Ed Bial Porto 1997 Tavarela Veloso F Ed Doença Inflamatória Intestinal Permanyer Portugal 1996 Monteiro E Tavarela Veloso F Eds 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gastroduodenais biliares intestinais e ano rectais Os distúrbios esofágicos englobam a dor torácica funcional a azia funcional a disfagia funcional o globus e a síndrome de ruminação As perturbações gastroduodenais compreendem a dispepsia funcional e a aerofagia As anomalias funcionais biliares incluem a disfunção da vesícula biliar e a disfunção do esfincter de Oddi As perturbações ano rectais traduzem se em incontinência funcional dor funcional ano rectal proctalgia fugax e sindrome do elevador anal e disquésia Quanto às perturbações funcionais intestinais compreendem a síndrome do cólon irritável a obstipação funcional a diarreia funcional e a distensão abdominal funcional 2 DEFINIÇÃO DE CÓLON IRRITÁVEL Não existem marcadores específicos biológicos ou fisiológicos que caracterizem a síndrome do cólon irritável SCI Várias propostas de definição têm sido advogadas ao longo dos anos sendo actualmente consagradas as que se baseiam nos critérios clássicos de Manning et al 1978 e nos critérios recentemente propostos na reunião de consenso de Roma II 1999 Os critérios originais de Manning et al definiam os seguintes sintomas como muito sugestivos de cólon irritável Distensão abdominal visível Alívio da dor com a defecação Dejecções mais frequentes com o início da dor Fezes soltas no início da dor Passagem de muco per rectum Sensação de evacuação incompleta Quanto aos critérios de Roma II incluem os seguintes pontos Nos últimos 12 meses pelo menos 12 semanas de desconforto abdominal ou dor com duas das três características seguintes 389 Doenças do Aparelho Digestivo 1 Alívio pela defecação 2 Início associado a alterações na frequência das fezes 3 Início associado a alterações na consistência das fezes Além destes sintomas principais há outros que cumulativamente suportam o diagnóstico de SCI Menos de três dejecções por semana Mais de três dejecções por dia Fezes duras ou grumosas Fezes soltas ou aquosas Esforço na defecação Urgência na defecação Sensação de evacuação incompleta Passagem de muco com as fezes Sensação de distensão ou abaulamento abdominal 3 EPIDEMIOLOGIA A SCI tem sido detectada em todo o mundo com uma prevalência estimada situada entre 9 23 consoante os grupos analisados e os critérios seleccionados Os sintomas de SCI atingem todos os escalões etários tendendo a declinar com o avanço na idade Na maioria dos países o sexo feminino é mais atingido do que o sexo masculino 6075 na mulher Na Índia pelo menos há uma inversão nesta relação Só uma fracção dos indivíduos com SCI procuram a consulta médica 20 50 A dor abdominal é o sintoma que mais solicita os cuidados médicos Na USA e nos países europeus dentre os doentes que consultam 75 80 são mulheres ao contrário da Índia onde essa percentagem é inferior a 20 A SCI é o diagnóstico gastroenterológico mais comum seja nos cuidados primários de saúde cerca de 12 seja a nível do gastrenterologista cerca de 28 No total cerca de 40 da prática gastrenterológica engloba distúrbios funcionais gastrointestinais A SCI constitui importante razão de absentismo no trabalho e na escola Os doentes com SCI ou outras perturbações funcionais procuram mais frequentemente medicinas alternativas ou não convencionais do que os que padecem de afecções orgânicas 390 INTESTINO Síndrome do Cólon Irritável Medicinas alternativas procuradas por doentes com SCI acupunctura quiroprática ecologia clínica ervanário homeopatia neuropatia osteopatia reflexologia yoga e meditação 4 PATOFISIOLOGIA O escopo da pesquisa científica sobre a patofisiologia da SCI evoluiu muito nos últimos 50 anos Na década de 50 do século passado postulava se que a SCI resultava de uma exaltação da motilidade intestinal e a investigação procurava estudar os efeitos do stress da refeição de peptídeos da dor e de outros estímulos na resposta motora do cólon Em meados da década de 70 o interesse focalizou se na hipótese da ocorrência de ritmos mioeléctricos anormais na génese da reactividade motora exagerada do cólon Esta hipótese não teve ulterior confirmação Com início na década de 70 e que rapidamente se prolongaram pela década de 90 surgiram as teorias da hiperalgesia visceral na base dos quadros dolorosos da SCI Mais recentemente tem sido postulado um modelo patofisiológico mais integrado segundo o qual a motilidade exacerbada a sensação anómala e a reactividade autonómica são moduladas pelo eixo cérebro intestinal Analisemos em sinopse as várias hipóteses patogénicas avançadas DISTÚRBIOS DA MOTILIDADE Foram descritas as seguintes alterações da motilidade intestinal na SCI Em estudos experimentais o stress psicológico e físico aumenta as contracções do cólon Nas formas de SCI com predomínio de diarreia registou se aumento pós prandial das contracções do cólon aumento das contracções rápidas do cólon e da sua propagação aceleração do trânsito intestinal Nas formas de SCI com predomínio de obstipação detectou se diminuição das contracções rápidas e atraso no trânsito global intestinal A compliance e o tónus do recto e do cólon são normais Nas formas de SCI com predomínio da dor detectaram se contracções em cacho no jejuno e contracções gigantes propagadas ao íleo durante episódios de cólica abdominal No entanto estes achados não são patognomónicos de SCI Os doentes com SCI evidenciam aumento da motilidade em resposta a factores do ambiente ou entéricos stress psicológico refeições insuflação de balão administração de colecistoquinina Existe também evidência epidemiológica de que os sintomas de SCI podem iniciar se após uma infecção intestinal aguda AUMENTO DA SENSIBILIDADE VISCERAL A falta de correlação entre sintomas e distúrbios motores suscitou o estudo da sen 391 Doenças do Aparelho Digestivo sibilidade ou hiperalgesia visceral A investigação desenvolvida nesta área forneceu as seguintes conclusões 1 Nos doentes com SCI existe aumento da sensibilidade à distensão dolorosa do intestino delgado e do cólon 2 Há aumento da sensibilidade à função intestinal normal 3 Há aumento ou localização não usual da área de somatização da dor visceral Existem vários possíveis mecanismos explicativos desta hipersensibilidade visceral 1 Alteração dos receptores de sensibilidade na própria víscera podendo ocorrer recrutamento de nociceptores silenciosos ou sensibilização periférica em resposta à isquémia ou à inflamação 2 Aumento da excitabilidade dos neurónios da espinal medula 3 Alteração na modulação central das sensações que pode envolver influências psicológicas na interpretação dessas sensações ou alteração na regulação central dos sinais neuronais ascendentes ACTIVIDADE AUTONÓMICA Estudos recentes sugerem que ocorrem anomalias da inervação autonómica extrinseca das vísceras em doentes com distúrbios funcionais intestinais Alguns autores evidenciaram a existência de disfunção vagal no sub grupo de doentes com SCI e com obstipação predominante por outro lado nos doentes com SCI e com predomínio de diarreia encontraram evidência de disfunção simpática adrenérgica MODULAÇÃO DO SNC Segundo esta concepção os sintomas gastrointestinais crónicos resultam da integração das actividades motora sensorial autonómica e do sistema nervoso central Todos estes domínios interagem através de circuitos localizados em todos os níveis do eixo cérebro intestinal os quais propiciam as conexões entre sensações aferentes viscerais e funções intestinais motoras podendo ambas ser alteradas por centros corticais superiores Desta maneira informações extrínsecas visão cheiro etc ou cognitivas emoção pensamento mediante as conexões neurais dos centros superiores têm a capacidade de afectar a percepção a motilidade e as secreções gastrointestinais Os numerosos neurotransmissores detectados no cérebro e no intestino são os mensageiros que regulam essas actividades As encefalinas a substância P a calcitonina o óxido nítrico a 5 hidroxitriptamina a colecistoquinina e outros agentes têm efeitos variados e integrados no controlo da dor da motilidade gastrointestinal do comportamento emocional e da imunidade Com base nestes dados defende se 392 INTESTINO Síndrome do Cólon Irritável actualmente a necessidade de encontrar um modelo integrado que inclua factores biomédicos e psicosociais A SCI é à luz deste conceito um distúrbio biopsicosocial pelo que só uma abordagem educacional psicológica dietética e farmacológica será bem sucedida no tratamento destes doentes Importa sublinhar que os doentes com SCI apresentam frequentemente sintomas psicológicos de que se destacam a somatização a fobia a ansiedade a hostilidade e a paranóia que podem alterar de forma significativa a função motora gastrointestinal e a percepção visceral 5 CLÍNICA A constelação de sintomas da SCI foi já descrita quando se definiu esta entidade à luz dos critérios de Manning et al ou do consenso de Roma II É importante no entanto analisar semiologicamente os principais sintomas que caracterizam a SCI Desconforto e dor abdominal A dor pode traduzir se de várias formas tipo cólica dor aguda afiada ou frouxa O desconforto pode manifestar se por sensação de peso algures no abdómen É curioso salientar que a primeira forma de apresentação do desconforto ou dor tende a persistir no follow up com as mesmas características Qualquer alteração nesse padrão deve alertar para a hipótese de outra doença possivelmente orgânica Também parece ser relativamente estável em cada indivíduo o ritmo de aparecimento destes sintomas Alguns doentes têm queixas sintomáticas diárias ao passo que outros descrevem episódios intermitentes de dor com intervalos de semanas ou de meses A dor e o desconforto podem ser contínuos ao longo do dia ou ter um ritmo próprio podendo iniciar se imediatamente após o despertar ou após as refeições ou relacionar se com eventos ou actividades específicas diárias Quanto à localização da dor não se confirma contrariamente à opinião tradicional a sua preferência pelo flanco esquerdo Diarreia A SCI com predomínio de diarreia é menos frequente do que o padrão de obstipação A definição de diarreia não é fácil A consistência pastosa das fezes e as dejecções frequentes estão certamente interrelacionadas Contudo há doentes que se queixam frequentemente de uma defecação normal no início da manhã seguida de fezes soltas sem outros distúrbios durante o resto do dia Outros doentes queixam se de diarreia excessiva que consiste em visitas frequentes à casa de banho com dejecção de pequenas quantidades de muco fezes normais ou mesmo sem emissão de fezes A história clínica é por isso importante para o diagnóstico diferencial entre diarreia orgânica e funcional 393 Doenças do Aparelho Digestivo Obstipação Aceita se presentemente que existe obstipação quando a defecação ocorre menos de três vezes por semana Apesar desta aparente definição matemática a descrição de obstipação é mais diferenciada Um doente pode ter obstipação quando a defecação mudou recentemente de um ritmo diário para um ritmo alternado dia sim dia não ou se ocorreu alteração significativa na consistência das fezes Por outro lado o esforço na defecação ou a sensação de evacuação incompleta podem também fazer pensar em obstipação O toque rectal pode esclarecer a situação se a ampola rectal está cheia de resíduos fecais duros Distensão abdominal Não confundir distensão abdominal devida à acumulação de gases e ou líquidos com protuberância abdominal por acentuada lordose lombar ou diástase do músculo rectus abdominis Muitos doentes com SCI queixam se de distensão gasosa líquida porque têm aceleração do trânsito no intestino delgado de que resulta excessiva fermentação bacteriana no cólon com produção de gases e compostos osmoticamente activos designadamente ácidos gordos de cadeia curta As fezes tornam se moles liquidas e mesmo explosivas Excreção de muco É um sintoma não raro sobretudo em doentes com predomínio de obstipação A patofisiologia deste sintoma não é ainda clara podendo relacionar se com uso de laxantes ou com SCI pós infecção Evacuação incompleta É um sintoma que pode combinar se com qualquer dos anteriores Quando se prolonga por muito tempo deve ser explorado endoscopicamente e possivelmente também por defecografia para eliminar obstruções anatómicas ou funcionais ano rectais prolapso rectocelo e sindrome do pavimento pélvico 6 MANIFESTAÇÕES EXTRA CÓLICAS DA SCI Os sintomas da SCI têm aparentemente origem no tracto gastrointestinal baixo No entanto este complexo sintomático é caracteristicamente heterogéneo apresentando os doentes com frequência sintomas extra cólicos São as seguintes as situações clinicas que podem associar se em maior ou menor frequência ao cólon irritável Dor torácica não cardíaca Dispepsia funcional Disquinésia do esfincter de Oddi Anismus 394 INTESTINO Síndrome do Cólon Irritável Cefaleia migraine Fibromialgia Dor lombar Sindrome de fadiga crónica Depressão e perturbação no sono Disúria Dispareunia 7 DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL Há essencialmente seis tipos de entidades a considerar no diagnostico diferencial da SCI a Sindromes de má absorção designadamente quadros pós gastrectomia doença intestinal por ex sprue e doença pancreática b Factores dietéticos incluindo lactose em doentes deficientes em lactase cafeína álcool alimentos ricos em gordura ou que libertam gases c Infecções ou parasitoses designadamente bactérias campylobacter jejuni salmonella amibíase ou giardíase d Doença inflamatória intestinal A doença de Crohn mais que a colite ulcerosa pode mimetizar o cólon irritável As colites microscópicas também devem ser consideradas no diagnóstico diferencial o seu diagnóstico faz se por biópsia durante o exame endoscópico e Distúrbios psicológicos nomeadamente situações de depressão somatização e pânico f Outras hipóteses designadamente a endometriose tumores endócrinos e a doença por HIV 8 DIAGNÓSTICO A capacidade de elaborar um diagnóstico conclusivo de SCI é condicionada por vários factores Em primeiro lugar não existem marcadores estruturais ou bioquímicos desta sindrome Além disso os sintomas da SCI são frequentemente não específicos variando de natureza e grau entre os doentes Por outro lado a evolução da doença é inconsistente São elevadas as taxas de eclosão e desaparecimento da sindrome reportando os doentes diferentes locais e tipos de dor abdominal em momentos diferentes Por estas razões a investigação clínica procurou nas duas últimas décadas desenvolver critérios de diagnóstico que permitissem identificar os padrões sintomáticos predominantes da SCI possibilitando ao clínico a individualização do diagnóstico e do tratamento Assim nasceram os critérios de Manning e de Roma 395 Doenças do Aparelho Digestivo Na abordagem diagnóstica inicial da SCI a estratégia a seguir envolve as seguintes medidas 1 Estabelecer a hipótese de SCI com base nos sintomas 2 Identificar o sintoma dominante 3 Considerar outros factores clínicos 4 Realizar testes de diagnóstico 5 Iniciar tratamento 6 Reavaliar às 4 6 semanas COMENTÁRIOS 1 A história clínica é uma peça fundamental na elaboração do diagnóstico de SCI O clínico deve procurar verificar se a constelação de sintomas que o doente refere se enquadra na definição de cólon irritável de acordo com os critérios de Manning e de Roma explicitados neste texto Como referimos além das queixas intestinais é frequente a coexistência de sintomatologia extra cólica que deve ser objecto de análise e anotação Outro aspecto importante na colheita da história clínica é procurar estabelecer o perfil psicológico do doente identificando nomeadamente sinais de ansiedade depressão somatização e fobias tentando por outro lado inquirir sobre abusos físicos e sexuais um achado não infrequente na mulher com SCI Ainda no âmbito da história clínica devem ser identificados factores que podem concorrer para a exacerbação dos sintomas de SCI abuso de cafeina frutose sorbitol e lactose que podem contribuir para o agravamento da dor distensão e diarreia Deve sublinhar se igualmente que a diarreia da SCI pode dever se pelo menos em 10 dos casos a má absorção de ácidos biliares no íleo situação que origina uma enteropatia colerética com diarreia Um exame físico minucioso deve completar a história clínica do doente O maior valor deste exame reside na probabilidade de detecção de sinais óbvios de doença orgânica Na SCI o exame físico não fornece indicações significativas Não esquecer a realização de um toque rectal 396 INTESTINO Síndrome do Cólon Irritável 2 É importante identificar o sintoma dominante para facultar a terapêutica inicial mais adequada Há doentes com SCI onde predomina a obstipação noutros predomina a diarreia e noutros a queixa essencial é a dor Estas notas clínicas vão orientar na elaboração da terapêutica de prova 3 Há alguns factores clínicos que devem ser objecto de análise no sentido de planificar a estratégia de diagnóstico a Duração e severidade das queixas Início recente dos sintomas particularmente em doentes idosos ou sintomas muito severos requerem exames complementares mais extensos b Alteração do padrão sintomático com o tempo Se ocorre este evento é prudente proceder a um estudo cuidadoso no sentido de eliminar a hipótese de uma causa orgânica c Características demográficas É importante sublinhar neste ponto que a SCI é mais frequente na mulher e no jóvem d Exames diagnósticos prévios Importa examinar esses dados para evitar sobreposições desnecessárias na petição de testes de diagnóstico e História familiar de cancro do cólon É uma informação importante que impõe uma estratégia de diagnóstico mais específica f Natureza e extensão de dificuldades psicosociais 4 A abordagem diagnóstica inicial da SCI baseia se essencialmente na história clínica e na petição de alguns exames complementares Numa primeira fase os estudos a solicitar em todos os doentes com suspeita clínica de SCI são os seguintes Hemograma Anemia Leucocitose PCR e VS Bioquímica de rotina Exame de fezes sangue ovos parasitas leucócitos e cultura Testes da função tiroideia Pansigmoidoscopia colonoscopia ou clister opaco Deve preferir se a colonoscopia ou o clister opaco em indivíduos com mais de 50 anos ou com história familiar de cancro colorectal A pansigmoidoscopia ou a colonoscopia devem incluir biópsia rectal designadamente para identificar a colite microscópica Na avaliação inicial ou screening do doente com suspeita de SCI há sinais de alerta que obrigam à realização de mais estudos Esses sinais de alarme de natureza clínica ou laboratorial são os seguintes Início das queixas em idade avançada Evolução clínica permanente e progressiva As queixas despertam o doente com frequência 397 Doenças do Aparelho Digestivo Febre Perda de peso Rectorragias Esteatorreia Desidratação Novos sintomas após um longo período assintomático História familiar de cancro colorectal ou DII Exame físico anormal Sangue oculto nas fezes Hemoglobina Leucocitose PCR e VS Bioquímica alterada 5 Se as queixas clínicas se enquadram na sindrome do cólon irritável e são normais os estudos complementares solicitados deve passar se à fase de terapêutica de prova a qual será adaptada às características sintomáticas predominantes No entanto antes da prescrição de fármacos é fundamental esclarecer o doente sobre as características da doença que o incomoda e sobre o significado dos achados laboratoriais normais Restabelecer a confiança do doente e tranquilizá lo é uma medida prioritária A SCI exige uma relação médico doente muito sólida Um ensaio terapêutico faz parte do processo de diagnóstico Esse ensaio deve ser prosseguido pelo menos durante quatro semanas Os fármacos a testar devem ter em conta as características clínicas dos sintomas e o perfil psicológico do doente No quadro seguinte indica se uma proposta terapêutica inicial 6 Após um tratamento de prova com uma duração não superior a 4 6 semanas o doente deve ser reavaliado Se o ensaio terapêutico inicial não surtiu efeito há necessidade de ponderar a realização de estudos mais aprofundados no âmbito da SCI de acordo com o esquema seguinte TRATAMENTO INICIAL ENSAIO TERAPÊUTICO Restabelecer a confiança do doente Sólida relação médico doente Diarreia Agentes antidiarreicos por ex loperamida Diarreia dor Antidepressivos tricíclicos por ex amitriptilina 10 25 mgr 2vezes dia Obstipação Suplemento dietético com fibra 20 gr dia Laxantes osmóticos nomeadamente lactulose sais de magnésio ou polietilenoglicol Dor Antiespasmódicos anticolinérgicos 398 INTESTINO Síndrome do Cólon Irritável COMENTÁRIOS ESTUDOS REALIZADOS ADICIONAIS Infelizmente Obstipação no nosso País a realização destes testes ainda não seDor Distensão encontra suficienDiarreia Trânsito do cólon com marcadores radio opacos Manometria anal e expulsão de balão Defecografia Teste respiratório da lactose H2 Osmolaridade e electrólitos nas fezes Transito baritado do intestino Teste da colestiramina ou teste 75 Se H CAT Radiografia do intestino delgado Teste da lactose H2 Teste com anti depressivo para avaliar diarreia colerética temente divulgada e acessível A sua efectivação pode contribuir de forma significativa para o esclarecimento dos mecanismos fisiopatológicos que estão na base dos sintomas auxiliando na selecção da melhor atitude terapêutica Quando estes estudos não podem ser realizados há frequentemente necessidade de alterar a estratégia terapêutica ensaiando novos fármacos ou associando agentes medicamentosos É importante por isso abordar com mais pormenor as medidas terapêuticas convencionais da SCI e tecer alguns comentários sobre o advento a curto prazo de novos produtos medicamentosos para esta área 9 TRATAMENTO A OBJECTIVOS A sindrome do cólon irritável integra uma constelação de sintomas expressos nos critérios de Manning e de Roma Contudo como já referenciamos os doentes com SCI podem apresentar queixas de outras áreas do organismo sintomas urinários dispareunia fadiga crónica etc sendo por outro lado crescentemente óbvio que a SCI integra um espectro mais amplo de sintomas colectivamente designados de perturbações abdominais funcionais podendo coexistir por isso sobreposição de sintomas com outras entidades funcionais por exemplo dispepsia ou situações aparentemente não relacionadas como seja a sindrome da fadiga crónica e a fibromialgia O desafio terapêutico da SCI torna se ainda mais complexo pelo facto de que 40 60 dos doentes com esta sindrome que buscam cuidados médicos evidenciam sintomas 399 Doenças do Aparelho Digestivo psicológicos de depressão e ansiedade ou ambos Sendo assim os objectivos terapêuticos da SCI têm como alvo não só os sintomas abdominais referenciados pelo doente que aliás flutuam com o tempo no mesmo indivíduo mas também os sintomas não intestinais e os distúrbios afectivos associados É por isso improvável que um único fármaco possa debelar satisfatoriamente todas as facetas desta síndrome Por outro lado o tratamento tem de ser personalizado e baseado numa cuidada história clínica B TERAPÊUTICA CONVENCIONAL A terapêutica tradicional da síndrome do cólon irritável compreende essencialmente quatro medidas terapêutica de suporte medidas dietéticas tratamento farmacológico e intervenção psicológica Terapêutica de suporte Obtido um diagnóstico seguro de SCI compete ao médico explicar ao doente o significado dos sintomas e assegurar lhe que se trata de uma enfermidade benigna que não envolve riscos no futuro ainda que seja uma afecção usualmente crónica e recorrente O estabelecimento de uma relação de confiança médico doente é fulcral na abordagem eficaz desta entidade Medidas dietéticas A principal medida de ordem dietética é a recomendação de fibra especialmente nos doentes com quadros ligeiros ou moderados de SCI onde predomina a obstipação ou a diarreia Nos doentes com sintomas severos ou refractários a fibra não está recomendada A fibra é um produto barato e inócuo que deve ser tomada em doses adequadas Deve aconselhar se o doente a iniciar este regime com uma colher de sopa ao pequeno almoço adicionando progressivamente fibra ao almoço e ao jantar até atingir o máximo efeito As alterações na dose devem ser efectuadas semanalmente Quando a fibra é mal tolerada deve ser substituída por laxantes de volume nomeadamente o psyillum substância mucilóide hidrofílica derivada de sementes de uma planta nativa da Índia Recomenda se uma dose de 1 2 colheres de chá 2 6 gr três vezes por dia às refeições Outras medidas dietéticas eventualmente úteis abstenção de cafeína álcool e adoçantes artificiais por serem irritantes intestinais Alguns doentes com SCI têm intolerância à lactose pelo que deve ser ponderada a eventual necessidade da sua eliminação da dieta A correcção de hábitos alimentares irregulares é outra medida benéfica bem como a eliminação de fármacos que afectam o funcionamento intestinal 400 INTESTINO Síndrome do Cólon Irritável Terapêutica farmacológica A terapêutica tradicional da SCI apoia se em vários agentes farmacológicos previamente testados no âmbito de ensaios clínicos Esses ensaios têm sido objecto de crítica pelas razões seguintes 1 Foram realizados em curto período de tempo Desconhece se por isso a eficácia das várias propostas terapêuticas a longo prazo 2 Não tiveram em conta um aspecto crucial que é o da relação entre o médico e o doente um dos pilares do êxito terapêutico 3 O recrutamento de doentes para os ensaios clínicos nem sempre obedecem aos critérios definidos por Manning et al ou pelo consenso de Roma 4 A maioria dos ensaios não considerou a graduação da severidade clínica da SCI 5 Muitos ensaios não incluíram um braço com placebo pelo que os resultados são de difícil interpretação De facto nos doentes com SCI a resposta positiva ao placebo pode atingir os 70 A opinião de autores consagrados é a de que os ensaios terapêuticos realizados com os fármacos convencionais não evidenciaram resultados superiores aos obtidos com placebo Apesar destas reservas é usual a prescrição de certos fármacos dirigidos ao sintoma dominante da SCI A dor abdominal e a distensão são frequentemente os sintomas mais difíceis de jugular A abordagem tradicional é a prescrição de fármacos que reduzem o espasmo intestinal nomeadamente anticolinérgicos ou relaxantes da musculatura lisa Uma metaanálise recente sugere benefício clínico para a dor mediante a utilização de um dos seguintes fármacos mebeverina trimebutina brometo de pinavério brometo de octilinium e brometo de cimetropium Os analgésicos não actuam nos quadros dolorosos da SCI e os narcóticos são inapropriados e perigosos Em anos recentes os antidepressores têm sido utilizados no tratamento da dor da SCI como veremos adiante Quando o sintoma predominante é a diarreia são úteis os derivados opióides loperamida e difenoxilato Em ensaios clínicos controlados a loperamida revelou eficácia superior ao placebo na redução do número de dejecções Um estudo recente sugere que a má absorção de ácidos biliares é responsável por 30 dos quadros diarreicos da SCI Nos doentes em que existe suspeita desta situação a utilização de colestiramina pode revelar se benéfica na dose de 2 4 gr dia A obstipação severa que não responde ao suplemento dietético com fibra exige uma terapêutica mais agressiva Não é recomendada a utilização crónica de fenolftaleina cascara sena e bisacodil A terapêutica mais eficaz para a obstipação severa inclui a 401 Doenças do Aparelho Digestivo utilização de laxantes osmóticos a lavagem do cólon com PG polietilenoglicol e a reeducação intestinal A lactulose e o sorbitol são laxantes osmóticos que aumentam a peristalse e o bolo fecal A utilização de uma solução isotónica oral contendo PEG é inócua e eficaz Quanto à reeducação intestinal envolve a necessidade de o doente se sentar na sanita diáriamente durante 15 20 minutos sem obrigação de defecar sendo esta medida acompanhada de dieta com muita fibra e um laxante osmótico Se apesar destas medidas não ocorrer evacuação de fezes aconselha se um clister cada 2 3 dias A colectomia subtotal deve realizar se exclusivamente em doentes rigorosamente seleccionados com inércia severa do cólon onde falharam todas as medidas terapêuticas médicas Intervenção psicológica Vários tipos de intervenção psicológica têm sido estudados no tratamento da SCI terapia de relaxamento hipnose biofeedback terapia cognitiva comportamental e terapêutica psicodinâmica Estudos controlados e randomizados utilizando a farmacoterápia convencional como controlo de intervenção revelaram que qualquer destas técnicas de intervenção psicológica não é inferior à terapêutica farmacológica É actualmente reconhecido que os fármacos antidepressores independentemente do seu efeito psicotrópico têm propriedades neuromoduladoras e analgésicas Os antidepressores têm sido utilizados com sucesso noutras sindromes de dor crónica designadamente dores neuropáticas e cefaleias crónicas Os efeitos analgésicos são similares nos indivíduos deprimidos e não deprimidos Actualmente são utilizados com frequência antidepressores quer tricíclicos quer inibidores selectivos da recaptação da serotonina no tratamento de doentes com SCI Os antidepressores do primeiro grupo utilizam se mais nos doentes com queixas de dor abdominal diarreia e náusea enquanto que os do segundo grupo são preferentemente utilizados nos quadros de SCI com obstipação por terem efeito procinético C NOVOS FÁRMACOS EMERGENTES As novas informações acumuladas pela pesquisa científica sobre a patofisiologia da SCI suscitaram o desenvolvimento de novos compostos orientados para os distúrbios da motilidade a redução da hipersensibilidade visceral e a restauração da desarmonia do SNC modulando os efeitos do stress a angústia psicológica e os distúrbios afectivos A avaliação desses novos agentes encontra se ainda em fase de ensaios terapêuticos prevendo se a introdução de alguns deles na prática clínica num curto prazo 402 INTESTINO Síndrome do Cólon Irritável 1 Agentes que modificam a sensação visceral Antagonistas dos receptores 5 HT Nesta área têm sido estudados os antagonistas dos receptores 5 HT3 granisetron tropisetron ondasetron e alosetron Os estudos clínicos com estes produtos são ainda limitados O alosetron revelou se significativamente superior ao placebo no alívio da dor e do desconforto da SCI na mulher no entanto evidenciou efeitos secundários que determinaram a sua suspensão Agonistas dos receptores K Uma abordagem alternativa no alívio da dor abdominal da SCI seria a utilização de agonistas opióides K designadamente a trimebutina e a fedotozina Esta última na dose de 30 mgr três vezes por dia revelou se superior ao placebo no alívio da dor abdominal e da distensão em doentes com SCI Análogos da somatostatina A somatostatina e seus análogos têm propriedades anti nociceptivas consubstanciadas em efeitos analgésicos na dor somática e visceral Os estudos com estes produtos no âmbito da SCI encontram se ainda em fase preliminar mas revelam se promissores 2 Agentes que modificam a motilidade intestinal Agentes hipocinéticos Foram desenvolvidos recentemente compostos que actuam por inibição dos receptores muscarínicos M3 Um membro desta classe de drogas a zamifenacina foi recentemente avaliado no tocante aos seus efeitos sobre a actividade motora do cólon Numa dose de 40 mgr o produto diminui marcadamente a motilidade do cólon registando se uma redução na amplitude média das contracções no número de contracções na percentagem de duração das contracções e no índice de motilidade Uma abordagem alternativa no controlo da frequência de dejecções na SCI é a utilização de antidepressores tricíclicos que têm invariavelmente actividade anticolinérgica pelo que atrasam o trânsito intestinal São necessárias doses inferiores às que usualmente se prescrevem no tratamento da depressão Agentes procinéticos São bastante encorajadores os resultados preliminares com o agonista 5 HT4 o HTF919 Zelmac Num ensaio controlado duplamente cego realizado em doentes com SCI onde predominava a obstipação a eficácia clínica às 16 semanas revelou se superior ao placebo considerando todos os sintomas gastrointestinais 403 Doenças do Aparelho Digestivo 3 Agentes que modificam os distúrbios afectivos O papel dos factores psicológicos na SCI continua a ser vigorosamente debatido Numa recente revisão elaborada pela American Gastroenterological Association 1997 reconhece se que no âmbito dos factores psicosociais o stress psicológico exacerba os sintomas gastrointestinais que os distúrbios psicológicos afectam a experiência da doença e o subsequente comportamento e que a SCI pode determinar uma quebra na qualidade de vida Em consequência esta conceituada Associação Americana de Gastrenterologia recomenda vivamente a utilização de terapêuticas psicológicas designadamente as referidas em capítulo anterior e também a prescrição de antidepressores tricíclicos para atrasar o trânsito intestinal e de antidepressores inibidores selectivos da recaptação da serotonina quando se pretende acelerar o trânsito 10 PROGNÓSTICO Dado que não existem marcadores biológicos para definir a sindrome do cólon irritável têm sido validados critérios baseados em sintomas para formular o diagnóstico É necessário perícia clínica para individualizar a terapêutica nestes doentes A natureza dos sintomas factores predisponentes alterações fisiológicas influências psicosociais e o curso da doença todos interagem e influenciam as decisões clínicas e o prognóstico A SCI é uma doença crónica em que 75 dos doentes têm sintomas flutuantes As recorrências devem ser tratadas com base nas características dos sintomas concedendo especial atenção aos influxos psicológicos que contribuem para a exacerbação É crucial uma atmosfera de empatia entre o médico e o doente A resposta ao tratamento costuma ser melhor no homem do que na mulher nos doentes onde predomina a obstipação nos doentes cujos sintomas foram inicialmente despoletados por um episódio de diarreia aguda e nos doentes com uma história da doença relativamente curta Na maioria dos casos o prognóstico é bom 404 INTESTINO Síndrome do Cólon Irritável REFERÊNCIAS Phillips SF Wingate DL Eds Functional disorders of the Gut Churchill Livingstone 1998 Drossman DA Ed The functional gastrointestinal disorders Little Brown and Company 1994 Read NW Ed Irritable Bowel Syndrome Grune Stratton 1985 Talley NJ Treatment of the irritable bowel syndrome In Wolfe MM Ed Therapy of Digestive Disorders W B Saunders Co 2000 477 490 Rome II A Multinational Consensus Document on Functional Gastrointestinal Disorders Gut 1999 45 suppl nº 11 Knowles B Drossman DA Irritable bowel syndrome diagnosis and treatment In McDonald J Burroughs A Feagan B Eds Evidence based Gastroenterology and Hepatology BMJ Books 1999 241 259 Mascarenhas Saraiva M Motilidade Digestiva o passado o presente perspectivas para o futuro e seu papel na moderna Gastrenterologia GE J Port Gastrenterol 1996 3 4 Supl 39 47 Mascarenhas Saraiva M Castro Poças F Pin ho C Perturbações funcionais do intestino GE J Port Gastrenterol 1998 5 2 113 124 Pontes F Motilidade do cólon 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consensual que a incidência desta doença aumentou progressivamente nas sociedades onde se operou uma redução paulatina da fibra na dieta A DDC é actualmente comum nos países ocidentais menos frequente nos países sulamericanos e muito rara em África e no Oriente A prevalência real desta doença é desconhecida Na USA e em países desenvolvidos a prevalência aproxima se dos 10 A idade é uma variável muito importante A diverticulose é pouco comum antes dos 40 anos aumenta de frequência com a idade estimando se uma incidência de 50 pela nona década de vida Os registos de autópsia sugerem que a DDC ocorre em cerca de 50 dos adultos com mais de 60 anos de idade A distribuição anatómica dos diverticulos também varia com a localização geográfica Em geral nos países industrializados incluída a USA a Europa e a Austrália os diverticulos localizam se no cólon esquerdo Pelo contrário no Oriente a localização predominante é no cólon direito Estas variações na distribuição anatómica da DDC suportam o conceito de uma base multifactorial da doença 2 ETIOLOGIA PATOGÉNESE Os divertículos distribuem se tipicamente em duas ou quatro fileiras paralelas Este padrão está provavelmente relacionado com a penetração de pequenas artérias vasa recta que alimentam a mucosa do cólon induzindo debilidade relativa da túnica muscular e facilitando nesses pontos a herniação da mucosa e da submucosa Nas sociedades ocidentais os diverticulos ocorrem sobretudo no cólon esquerdo e particularmente na sigmóide a localização preferencial até 90 dos casos Os diverticulos podem ser únicos ou atingir as centenas Têm usualmente cerca 5 10 mm de diâmetro mas podem ultrapassar dimensões de 2 cm O exame macroscópico do cólon com doença diverticular evidencia espessamento da parede muscular e encurtamento das taenia coli de que resulta uma disposição das pregas em acordeão No entanto o estudo histológico não indica a existência de hipertrofia muscular Recentemente em estudos de microscopia electrónica verificouse que a parede cólica da diverticulose tem células musculares estruturalmente normais No entanto entre essas células há depósitos de elastina cerca de duas vezes superiores aos padrões normais A elastina é depositada na forma contraída induzindo desse modo o encurtamento das taenia e o pregueamento das fibras musculares circulares 409 Doenças do Aparelho Digestivo Durante muitos anos foi estudada a possibilidade da existência de alterações da motilidade cólica na génese da DDC Em comparação com grupos normais verificou se que nesta doença ocorre aumento da pressão luminal em condições basais pós prandiais e após estimulação com neostigmina Com base nestes achados Painter et al postularam a teoria da segmentação do cólon na patogénese da DDC A contracção das haustras induziria a formação de câmaras ao longo do lume do cólon que determinariam não só atraso no esvaziamento e aumento na reabsorção de água mas também aumento da pressão dentro dessas câmaras forçando a mucosa a herniar Burkitt e Painter defenderam a teoria de uma origem dietética da DDC postulando que resultava de uma deficiência em fibra Comparando indivíduos no Reino Unido e no Uganda encontraram diferenças muito grandes nos tempos de trânsito cólico e no peso médio das fezes Nos Ugandeses com um consumo muito mais elevado de fibra o tempo de trânsito era significativamente mais curto e bastante mais elevado o peso médio das fezes O aumento do trânsito cólico e a diminuição do volume fecal nos ingleses determinariam um incremento das pressões intraluminais no cólon com predisposição para herniação diverticular 3 ESPECTRO CLÍNICO A DDC apresenta um espectro clínico amplo desde a diverticulose assintomática até quadros de diverticulite complicada que podem colocar o doente em risco de vida Estima se felizmente que só 5 dos indivíduos com DDC apresentam sintomas que obrigam a consulta médica A grande maioria dos doentes com diverticulose não apresentam queixas A diverticulose pode dar sintomas numa fracção de doentes Noutros casos a doença diverticular complica se de diverticulite que por sua vez se pode complicar de abcesso fistulização ou obstrução Finalmente há situações de diverticulose que se complicam de hemorragia No gráfico seguinte explicita se o espectro clínico da doença diverticular do cólon 410 INTESTINO Doença Diverticular do Cólon ESPECTRO CLÍNICO DA DOENÇA DIVERTICULAR DO CÓLON DIVERTICULOSE Assintomática Sintomática Diverticulite Não complicada Hemorragia Complicada Obstrução Abcesso Perfuração livre Fistula A DIVERTICULOSE A1 Clínica Como já referimos a grande maioria dos doentes com diverticulose permanece inteiramente assintomática Não existe evidência que sustente a necessidade de recomendações terapêuticas ou de vigilância periódica neste extenso segmento de doentes Entretanto há uma pequena fracção de doentes com diverticulose que apresentam queixas clínicas É a chamada diverticulose não complicada sintomática As queixas abdominais são inespecíficas A maioria destes doentes têm dor habitualmente no abdómen inferior mais frequentemente à esquerda Por definição não evidenciam sinais de inflamação designadamente febre ou leucocitose A dor é frequentemente exacerbada com a alimentação e aliviada pela defecação Podem ocorrer outros sintomas associados distensão abdominal obstipação diarreia ou emissão de muco nas fezes O exame físico pode revelar hipersensibilidade no flanco e na fossa ilíaca esquerda mas não existe defesa abdominal Estes sintomas não específicos sobrepõem se aos da sindrome do cólon irritável de tal forma que alguns autores defendem que os diverticulos são consequência desta síndrome No tocante ao diagnóstico diferencial a diverticulose pode confundir se clinicamente com o cólon irritável mas é importante igualmente não esquecer a hipótese do car 411 Doenças do Aparelho Digestivo cinoma colo rectal que pode apresentar sintomatologia clínica similar à da diverticulose sobretudo quando esta se complica A2 Diagnóstico A colonoscopia e o clister opaco são os exames frequentemente utilizados na detecção da diverticulose Quando esta não se encontra complicada a colonoscopia faculta uma informação mais completa e fiável no tocante à coexistência de lesões associadas nomeadamente pólipos ou cancro Deve ser realizada por técnico experiente utilizando judiciosamente a insuflação de ar A experiência acumulada revela que o clister opaco indiscutivelmente um bom exame para a detecção da diverticulose não é tão apurado na revelação de lesões associadas e na definição das complicações inflamatórias e hemorrágicas da DDC A3 Tratamento O tratamento recomendado no doente com diverticulose sintomática não complicada é um regime dietético rico em fibra A dose de fibra diária é de 20 30 gr em água ou sumos Há doentes que toleram menos bem esta posologia sendo de considerar a sua redução e um complemento com agentes laxantes de volume designadamente preparados de psyllium Este regime reduz a pressão intraluminal cólica e postula se que protege contra o desenvolvimento de novos diverticulos Não está demonstrado o benefício de agentes musculotrópicos ou de anticolinérgicos na jugulação dos sintomas dolorosos da diverticulose sintomática A diverticulose sintomática ou assintomática não tem indicação cirúrgica A cirurgia deve reservar se para situações de doença diverticular complicada B DIVERTICULITE A diverticulite definida como inflamação e ou infecção associada à diverticulose é a complicação mais comum desta doença afectando 10 25 dos doentes com diverticulos do cólon O evento inicial é uma microperfuração de um diverticulo de que resultam fenómenos de peridiverticulite e ou fleimão É a chamada diverticulite não complicada Se o processo inflamatório persiste pode evoluir para obstrução intestinal perfuração livre fistula ou abcesso É a chamada diverticulite complicada 412 INTESTINO Doença Diverticular do Cólon B1 Diverticulite Não Complicada Clínica A diverticulite aguda origina dor classicamente localizada no quadrante inferior esquerdo reflectindo a propensão para a localização dos diverticulos no cólon sigmóide nos países ocidentais A dor pode ser intermitente ou constante associandose frequentemente a alterações nos hábitos intestinais A hematoquésia é rara Podem ocorrer anorexia náuseas e vómitos A irritação da bexiga pelo cólon sigmóide inflamado origina disúria e polaquiúria No exame físico existe hiperestesia habitualmente no quadrante inferior esquerdo Pode detectar se dor no ressalto defesa abdominal e uma massa palpável cilíndrica O toque rectal pode despertar dor ou detectar uma massa dolorosa A febre é usual assim como a leucocitose No diagnóstico diferencial da diverticulite aguda devemos pensar nas seguintes entidades Apendicite aguda Doença de Crohn Carcinoma do cólon Colite isquémica Colite pseudomembranosa Úlcera péptica complicada Quisto torção ou abcesso do ovário Gravidez ectópica Diagnóstico Rx simples do tórax e abdómen Pode facultar algumas informações úteis pneumoperitoneu situação cardio pulmonar dilatação de ansas íleo obstrução intestinal ou imagens sugestivas de abcesso Tomografia computorizada TC É actualmente considerado um exame prioritário pela informação diagnóstica que proporciona e também pelas suas potencialidades terapêuticas drenagem de abcesso Vários estudos prospectivos revelaram que a TC tem uma sensibilidade de 69 95 e uma especificidade de 75 100 no estudo da diverticulite aguda geralmente superior aos exames de contraste Nos doentes seriamente afectados ou em que há dúvidas no diagnóstico e também nos casos em que ocorreu deterioração clí 413 Doenças do Aparelho Digestivo nica a TC é um exame prioritário Importa acentuar no entanto que um exame negativo não exclui o diagnóstico de diverticulite aguda Clister Opaco Continua a ser um exame útil em certas situações complementando a informação da TC Não deve ser realizado com bário nem com duplo contraste perigo de peritonite ou perfuração Pode revelar extravasamento de contraste fistulas diverticulose extensa espasmo espessamento da mucosa massa extraluminal comprimindo ou deslocando o cólon Ecografia Não tem a eficácia da TC e é operador dependente É um exame de 2ª linha útil por exemplo na mulher para exclusão de patologia pélvica ginecológica Endoscopia Geralmente é evitada como meio inicial de diagnóstico dado o risco de perfuração A sua utilização deve limitar se às situações em que o diagnóstico de diverticulite não é claro sendo igualmente útil para excluir outros diagnósticos nomeadamente DII carcinoma ou colite isquémica Tratamento Uma das decisões iniciais na diverticulite não complicada envolve a determinação da necessidade de hospitalização Em geral os doentes idosos ou imunodeprimidos os que apresentam doenças severas associadas e os que têm febre elevada e leucocitose significativa devem ser hospitalizados Os doentes que evidenciam sintomas ligeiros sem sinais peritoneais com possibilidade de ingestão de fluidos e de suporte doméstico podem realizar tratamento ambulatório Neste último caso deve prescrever se uma dieta líquida e antibioterápia oral de largo espectro com actividade contra anaeróbios e agentes Gram negativos particularmente E coli e B fragilis Uma quinolona com metronidazole sulfametoxazole trimetoprim com metronidazole ou amoxicilina ácido clavulânico são propostas terapêuticas recomendadas O doente deve ser objecto de vigilância apertada Em geral a melhoria sintomática ocorre dentro de 2 3 dias altura em que a dieta pode ser mais liberal A antibioterápia deve prosseguir durante 7 10 dias Nos doentes que requerem hospitalização por diverticulite aguda deve promover se o repouso intestinal dieta zero e prescrever se fluidoterápia para manter ou restaurar o volume intravascular e o balanço electrolítico Além disso deve iniciar se antibioterápia endovenosa visando sobretudo a flora anaeróbia e Gram negativa do cólon Para a cobertura contra anaeróbios deve utilizar se o metronidazole ou a clindamicina Para os agentes Gram negativos deve prescrever se um aminoglicosídeo 414 INTESTINO Doença Diverticular do Cólon por ex gentamicina ou tobramicina ou uma cefalosporina de terceira geração por ex ceftazidima ou cefotaxime Usualmente há melhoria clínica dentro de 2 4 dias altura em que pode iniciar se uma dieta branda Se a melhoria consolida pode ser dada alta ao doente mas a antibioterápia deve ser prosseguida por via oral até perfazer 10 dias de tratamento Se não ocorre melhoria com a terapêutica médica instituída é provável que tenha surgido uma complicação ou esteja em causa outro diagnóstico A maioria dos doentes hospitalizados por diverticulite aguda respondem à terapêutica médica conservadora mas estima se que 15 30 vão requerer intervenção cirúrgica durante o internamento com uma apreciável taxa de mortalidade A perfuração livre com peritonite generalizada é a complicação mais temível exigindo intervenção cirúrgica urgente com elevada mortalidade operatória até 35 Um problema clínico importante em termos de prognóstico envolve a probabilidade de recorrência de episódios de diverticulite e o papel da resseção cirúrgica electiva profiláctica O risco de recorrência de sintomas envolve cerca de um terço a um quarto dos doentes A recidiva sintomática responde pior à terapêutica médica e tem maior mortalidade Por isso muitos autores defendem que a resseção electiva está indicada após dois episódios de diverticulite aguda não complicada no entanto esta recomendação tem sido questionada A análise risco beneficio de uma atitude cirúrgica electiva deve ser avaliada caso a caso O advento da cirurgia laparoscópica tem suscitado maior interesse e afoiteza na opção pela sanção cirúrgica sobretudo em doentes jovens 50 anos de idade e em doentes imunodeprimidos Cerca de 10 dos doentes operados têm recorrência sintomática por diverticulite Em cerca de 3 deste grupo com recidiva pós operatória há necessidade de reoperar B2 DIVERTICULITE COMPLICADA ABCESSO Quando ocorre perfuração de um diverticulo do cólon a disseminação do processo inflamatório vai ditar a evolução clínica subsequente e o tratamento Se esse processo é limitado desenvolve se um fleimão localizado Se ocorre maior disseminação surgem abcessos maiores ou mais distantes A peritonite generalizada acontece raramente Os sinais clínicos sugestivos de formação de abcesso incluem febre persistente e ou leucocitose apesar de antibioterápia intravenosa ou uma massa dolorosa no exame físico A tomografia computorizada é o melhor exame para efectuar um diagnóstico definitivo de abcesso e seguir a sua evolução Além disso constitui um excelente método para a efectivação de drenagem percutânea do abcesso 415 Doenças do Aparelho Digestivo O tratamento do abcesso diverticular deve ser individualizado Os pequenos abcessos pericólicos estádio I são frequentemente tratados com antibioterápia e repouso intestinal Quando a cirurgia é necessária a resseção em bloco com reanastomose primária é o método mais utilizado Nos casos de abcessos a distância ou pericólicos grandes está indicada a drenagem percutânea orientada pela TAC que controla rapidamente o quadro séptico e estabiliza o doente É uma medida prévia à cirurgia de resseção efectuada cerca de 3 4 semanas depois EM 20 25 dos casos a drenagem é anatomicamente inacessível ou não é bem sucedida pelo que há necessidade de avançar desde logo para a cirurgia FISTULA Quando um fleimão diverticular ou um abcesso se estende ou rompe para órgãos adjacentes podem ocorrer fistulas A fistula mais frequente é a colovesical cerca de 65 A pneumatúria e a fecalúria são sintomas comuns A cistoscopia a cistografia e o clister opaco são exames úteis para o diagnóstico Em cerca de 75 dos doentes é possível realizar resseção operatória num só tempo com encerramento da fistula A fistula colovaginal é a segunda mais frequente cerca de 25 A passagem de fezes pela vagina é patognomónica O tratamento é cirúrgico com encerramento da fistula Muito mais raramente podem ocorrer fistulas coloenterais colouterinas e colorectais OBSTRUÇÃO A obstrução pode ser uma complicação da DDC aguda ou crónica Nos episódios de diverticulite aguda pode ocorrer obstrução cólica parcial por aperto luminal ditado pela inflamação pericólica e ou compressão por abcesso A obstrução total é rara Pode também ocorrer íleo do cólon ou pseudo obstrução Estas situações melhoram com a terapêutica médica Se a obstrução não cede a esta terapêutica há necessidade de ponderar a hipótese de sanção cirúrgica Episódios recorrentes de diverticulite muitas vezes sub clínicos podem iniciar um processo de fibrose progressiva e estenose da parede cólica na ausência de inflamação Nesses casos pode surgir um quadro de obstrução completa que exige reparação cirúrgica Não é rara uma apresentação mais insidiosa com sintomas não específicos Frequentemente o clister opaco evidencia uma zona estenosada sendo difícil definir a sua natureza benigna ou maligna Nesses casos o exame colonoscópico com biópsia possibilita em cerca de 70 dos casos um diagnóstico exacto Se há dúvidas quanto à natureza da estenose deve avançar se para resolução cirúrgica 416 INTESTINO Doença Diverticular do Cólon C HEMORRAGIA Os diverticulos e as ectasias vasculares são responsáveis pela maioria dos episódios de hemorragias digestivas baixas Em séries recentes a hemorragia diverticular representa a etiologia identificada mais comum compreendendo 24 42 desses episódios Em 3 5 dos doentes com diverticulose a hemorragia é severa Apesar de a maioria dos diverticulos se localizarem no cólon esquerdo nos países ocidentais a hemorragia diverticular tende a ocorrer mais frequentemente no cólon proximal Dados recentes atribuem aos AINEs um papel importante na eclosão de quadros hemorrágicos diverticulares A hemorragia diverticular é arterial É determinada pela rotura dos vasa recta sendo desconhecidos os factores que a determinam A inflamação não constitui seguramente um factor importante uma vez que a hemorragia raramente complica um quadro de diverticulite aguda O início da hemorragia diverticular é usualmente abrupto e indolor O doente pode ter dores ligeiras no abdómen inferior seguidas de urgência na defecação com passagem de um volume variável de sangue vermelho acastanhado ou de coágulos A melena é rara A hemorragia cessa espontaneamente em 70 80 dos casos A taxa de recorrência situa se entre 20 38 A hipótese de uma terceira hemorragia após um segundo episódio pode atingir os 50 pelo que alguns autores recomendam a intervenção cirúrgica após um segundo episódio hemorrágico Após ressuscitação e estabilização hemodinâmica o doente deve ser submetido a exame endoscópico sigmoidoscopia ou colonoscopia para identificação da natureza e do local da lesão hemorrágica Se o estudo endoscópico falha e se a hemorragia persiste devem realizar se outros exames designadamente a angiografia e a cintigrafia nuclear Alguns autores têm evidenciado bons resultados na jugulação da hemorragia mediante a aplicação de terapêutica endoscópica hemostática utilizando vários métodos injecção de adrenalina sonda térmica electrocoagulação multipolar colas de fibrina A cirurgia na hemorragia gastrointestinal baixa é usualmente reservada para as situações de insucesso da terapêutica médica endoscópica ou angiográfica A ressecção segmentar deve realizar se quando se localizou definitivamente a fonte hemorrágica mediante a colaboração endoscópica ou angiográfica Nesses casos a taxa de recidiva hemorrágica pós cirurgia é baixa rondando os 6 417 Doenças do Aparelho Digestivo REFERÊNCIAS Smith NA Diverticular Diesase of the Colon In Phillips SF Pemberton JH Shorter RG Eds The Large Intestine Raven Press 1991 549 578 Simmang CL Tom Shires III G Diverticular Disease of the Colon In Feldman M Scharschmidt BF Sleisenger MN Eds Sleisenger Fordtran s Gastrointestinal and Liver Disease W B Saunders Co 1998 1788 1797 Matthews JB Treatment of Diverticular Disease of the colon In Wolfe 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fidedigno na avaliação da sua natureza Os vários tipos de pólipos diferem no seu significado clínico e sobretudo no potencial maligno de forma que o diagnóstico histopatológico é essencial para o tratamento do caso individual Os pólipos do cólon dividem se em dois grandes grupos neoplásicos e não neoplásicos conforme se discrimina no quadro seguinte CLASSIFICAÇÃO DOS PÓLIPOS DO CÓLON E RECTO Lesões neoplásicas da mucosa Benignas adenoma Adenoma tubular Adenoma tubulo viloso Adenoma viloso Malignas carcinoma Carcinoma não invasivo Carcinoma in situ Carcinoma intramucoso Carcinoma invasivo ultrapassou a muscularis mucosae Lesões não neoplásicas da mucosa Pólipos hiperplásicos ou metaplásicos Epitélio normal com configuração polipóide Pólipo juvenil Pólipo de Peutz Jeghers Pólipo inflamatório DII Infecções bacterianas Amibíase Esquistossomíase Lesões da submucosa Colite quística profunda Pneumatosis cystoides intestinalis Pólipo linfóide benigno ou maligno Lipoma Carcinóide Metástase de neoplasia 421 Doenças do Aparelho Digestivo B ADENOMAS Os pólipos adenomatosos são tumores neoplásicos benignos da mucosa pediculados ou sésseis Histológicamente dividem se em adenomas tubulares os mais frequentes tubulo vilosos e vilosos sendo estes os mais raros De facto os adenomas tubulares compreendem cerca de 80 86 dos adenomas os tubulo vilosos surgem em 8 16 e os vilosos em 3 16 Cerca de 70 dos pólipos removidos por polipectomia endoscópica são adenomas Por definição todos os adenomas são displasias que podem ser graduadas em três categorias grau ligeiro moderado ou severo A displasia ligeira encontra se em 7086 dos pólipos adenomatosos a displasia moderada em 18 20 e a displasia severa carcinoma in situ em 5 10 Do ponto de vista prático no tocante às dimensões os adenomas classificam se em três grupos 1 cm 1 2 cm e 2 cm A maioria dos adenomas têm dimensões 1 cm Há formações polipóides minúsculas 5 mm frequentemente detectadas no exame endoscópico Embora 30 50 destas microformações tenham uma textura adenomatosa vários estudos revelaram que não se revestem de especial interesse biológico ou clínico Existe evidência muito consistente de que a maioria dos carcinomas do cólon provêm de pólipos adenomatosos previamente benignos As três características dos adenomas correlacionadas com o potencial maligno são a dimensão do pólipo o seu tipo histológico e o grau de displasia Quanto maior for o adenoma mais vilosa a sua histologia e mais severo o grau de displasia maior será a possibilidade de degenerescência maligna Existe um sub tipo de adenomas apelidados de adenomas planos que têm recebido especial atenção Trata se de adenomas totalmente planos ou contendo uma depressão central pelo que verdadeiramente não são pólipos Usualmente inferiores a 1 cm podem ser múltiplos e compreendem cerca de 10 de todos os adenomas A história natural desta variante do adenoma não é bem conhecida É possível que estes adenomas planos sejam precursores dos chamados carcinomas de novo isto é que não passaram por uma fase intermédia de pólipo adenomatoso A chamada cripta aberrante é actualmente considerada uma lesão pré maligna Pode ser identificada mediante endoscopia de ampliação complementada por coloração da mucosa com azul de metileno Estas criptas aberrantes podem ser displásicas sendo consideradas por vários autores precursoras de adenomas Relativamente à sua histogénese pensa se que os adenomas resultam de uma falência no processo normal de proliferação celular e de apoptose A aberração inicial teria lugar numa única cripta do cólon e consistiria na expansão do compartimento de pro 422 INTESTINO Pólipos e Síndromes de Polipose do Cólon e Recto liferação celular ao longo de toda a cripta Segundo esta hipótese o adenoma resultaria da expansão monoclonal de uma célula anormal teoria que não é consensualmente admitida Como referimos é actualmente aceite que a maioria dos carcinomas do cólon têm origem em adenomas Há evidência epidemiológica clinicopatológica e de genética molecular que suporta esta teoria Esta hipótese adenoma carcinoma será analisada mais detalhadamente no último capítulo deste livro sobre Cancro do cólon e do recto 1 EPIDEMIOLOGIA A prevalência dos adenomas colo rectais é afectada por dois factores major idade do indivíduo e grau de risco de carcinoma colo rectal na população onde se insere Quanto maior a prevalência de cancro do intestino grosso numa dada região maior será também a prevalência de adenomas Por outro lado a idade é o factor independente mais determinante na prevalência de adenomas quer em zonas de alto risco ou de baixo risco Quanto mais avançada for a idade maior será a prevalência do adenoma o seu número a sua dimensão e a sua severidade histológica Dois estudos recentemente apresentados que incluíram a realização de colonoscopias em indivíduos assintomáticos com idade entre 50 e 82 anos indicaram a existência de adenomas em 23 e 25 respectivamente Em séries de autópsia apurou se uma taxa de prevalência de adenomas de 12 em populações de baixo risco para cancro do cólon Nas populações de médio e de alto risco essas percentagens chegaram a atingir 50 60 Relativamente à sua distribuição anatómica verificou se em séries de autópsia uma distribuição uniforme em todo o cólon e recto distribuição confirmada em exames colonoscópicos de indivíduos assintomáticos Por outro lado apurou se que os adenomas de maiores dimensões tendem a localizar se na zona distal do intestino grosso 2 FACTORES DE RISCO Admitem se actualmente vários factores de risco de susceptibilidade para o adenoma a Genética b Dieta e estilo de vida Risco consumo de fibra vegetais hidratos de carbono folato aspirina e AINEs 423 Doenças do Aparelho Digestivo Risco consumo de gordura álcool tabaco inactividade física obesidade c Condições associadas com pólipos adenomatosos Ureterosigmoidostomia Acromegália Bacteriémia e endocardite pelo streptococcus bovis Ateroesclerose Cancro da mama Colecistectomia 3 DIAGNÓSTICO Sintomas e sinais A maioria dos doentes com pólipos do cólon não têm sintomas ou apresentam sintomas não específicos A queixa clínica mais comum é a rectorragia ou a presença de sangue oculto nas fezes Outros sintomas que têm sido atribuídos a estas lesões são a obstipação a diarreia e a flatulência Quadros de invaginação intermitente podem originar dor abdominal violenta Nos doentes com adenomas vilosos pode surgir uma síndrome de diarreia secretora com deplecção hidro electrolítica severa Os tumores que produzem esta sindrome são usualmente grandes 3 4 cm e quase sempre localizados no recto ou na rectosigmóide Detecção dos adenomas Usualmente os adenomas são detectados em indivíduos assintomáticos submetidos a programas de rastreio ou são um achado fortuito em doentes submetidos a investigações por queixas intestinais ou por apresentarem anemia ferripriva São os seguintes os métodos que podem levar à identificação de pólipos adenomatosos colorectais 1 Pesquisa de sangue oculto nas fezes É difícil determinar a real frequência de hemorragia digestiva baixa por adenomas Nas rectorragias francas a percentagem de adenomas como causa da hemorragia não ultrapassa os 10 Em geral os pólipos 1 cm não sangram Quando se procede à pesquisa qualitativa de sangue nas fezes utilizando um dos testes usuais por ex Hemoccult só 20 40 dos doentes positivos têm adenomas do cólon ou do recto Por outro lado é muito elevada a percentagem de fal 424 INTESTINO Pólipos e Síndromes de Polipose do Cólon e Recto sos negativos utilizando estes testes de guaiaco podendo atingir os 75 Por isso a pesquisa de sangue oculto nas fezes deve ser complementada pelo exame endoscópico 2 Pansigmoidoscopia A pansigmoidoscopia flexível substituiu gradualmente a rectoscopia rígida não só no âmbito de planos de rastreio como na rotina clínica Nos indivíduos assintomáticos com idades 40 anos a rectoscopia rígida detecta pólipos em cerca de 7 dos casos A sigmoidoscopia flexível detecta 10 15 de pólipos neste tipo de população Trata se de um exame essencialmente vocacionado para rastreio 3 Clister opaco Um clister opaco com duplo contraste tem uma sensibilidade de 85 95 na detecção de pequenos pólipos A preparação inadequada do cólon pode originar 5 10 de falsos positivos e a presença de diverticulose ou de um cólon redundante podem induzir cerca de 10 de falsos negativos 4 Colonoscopia É o exame actualmente preferido na detecção de pólipos porque apresenta maior acuidade do que o clister opaco tendo ainda potencialidades terapêuticas Apesar de ser considerada o gold standard na detecção de adenomas a colonoscopia tem algumas limitações a não atinge o cego em cerca de 10 dos casos b por vezes necessita de sedação do doente c é operador dependente 4 TRATAMENTO Tendo em conta que a sequência adenoma carcinoma é suportada em comprovação científica indiscutível a maioria dos doentes com pólipos detectados por clister opaco ou pansigmidoscopia devem ser submetidos a colonoscopia para excisão do pólipo e pesquisa de neoplasias adicionais A incidência de adenomas sincrónicos nos doentes com um adenoma confirmado é de 30 50 A maioria dos pólipos diagnosticados durante o exame colonoscópico podem ser totalmente removidos por técnicas de electrofulguração endoscópica A ressecção cirúrgica só está indicada quando um endoscopista experimentado é incapaz de ressecar um adenoma avançado ou quando um pólipo maligno requer ressecção parcial do cólon Quando a sigmoidoscopia detecta um pólipo minúsculo 5 mm deve realizar se biópsia para definir a sua natureza Se se trata de um pólipo hiperplásico não há necessidade de vigilância ulterior 425 Doenças do Aparelho Digestivo Quanto à importância clínica do achado de um ou dois pólipos adenomatosos tubulares com dimensões 1 cm ainda não existe consenso sobre a questão Trabalhos recentes apontam no sentido da adopção de uma estratégia flexível e individualizada Segundo esses estudos a colonoscopia total não terá especial interesse nessa situação nem para a detecção de neoplasias sincrónicas nem para a identificação de lesões neoplásicas metacrónicas Os pólipos sésseis de grandes dimensões 2 cm devem ser objecto de especial cuidado Nem sempre é possível a sua ressecção endoscópica numa única sessão Devem ser vigiados até à sua exérese total Se esse desiderato não for conseguido deve solicitar se apoio cirúrgico Outro problema especial é suscitado pelo pólipo maligno isto é o pólipo que contém células cancerosas que penetraram através da muscularis mucosae até à submucosa Após a ressecção endoscópica de um pólipo maligno a recomendação actual é não tomar outra atitude desde que estejam satisfeitos os seguintes critérios 1 O pólipo foi totalmente excisado pelo endoscopista e enviado in toto para estudo histológico 2 O cancro é bem diferenciado 3 Não há envolvimento linfático ou vascular 4 As margens do corte não estão infiltradas por tecido neoplásico Após a realização da polipectomia endoscópica é fundamental estabelecer uma estratégia de vigilância na medida em que os doentes com história de adenoma colorectal têm um risco acrescido de desenvolvimento de novos adenomas metacrónicos ou de carcinoma Consoante os intervalos de vigilância a literatura refere taxas de incidência de adenomas adicionais variando entre 12 a 60 As dimensões dos adenomas excisados o seu número a sua estrutura histológica e o grau de displasia são factores que vão determinar a melhor estratégia de vigilância que poderá ser equacionada da seguinte forma 426 INTESTINO Pólipos e Síndromes de Polipose do Cólon e Recto POLIPECTOMIA Adenoma s Pólipo não neoplásico Vigilância dispensável Único Dimensão 1 cm Tubular Displasia baixo grau Múltiplos Viloso Displasia alto grau Dimensão 1 cm Colonoscopia cada 3 5 anos Colonoscopia dentro de 3 anos Colonoscopia cada 3 5 anos Intervalo mais curto 3 12 meses em caso de pólipo maligno adenoma séssil grande adenomas múltiplos C PÓLIPOS NÃO NEOPLÁSICOS Os pólipos hiperplásicos denominados também de metaplásicos por alguns autores são os pólipos não neoplásicos mais comuns São usualmente pequenos 5 mm raramente excedendo os 10 mm Não evidenciam potencial maligno a não ser nas situações em que histológicamente coexistem características de pólipo hiperplásico e pólipo adenomatoso adenomas serreados Em exames colonoscópicos de indivíduos assintomáticos com idade superior a 50 anos os pólipos hiperplásicos compreendem pelo menos 10 dos pólipos detectados Para alguns autores a prevalência seria bem maior 25 30 uma vez que na observação endoscópica convencional é impossível distinguir entre pólipos hiperplásicos e adenomas O tratamento destas lesões é idêntico polipectomia endoscópica O achado de um pólipo hiperplásico no cólon distal não justifica a realização ulterior de uma colonoscopia total nem a integração do doente num programa de vigilância 427 Doenças do Aparelho Digestivo Os pólipos juvenis são lesões aparentemente adquiridas sendo mais frequentemente detectados entre as idades de 1 a 7 anos Usualmente regridem espontaneamente São habitualmente únicos usualmente pediculados e têm dimensões entre 3 mm e 2 cm Dado que se localizam preferentemente no recto podem prolapsar durante a defecação Além disso porque são muito vascularizados podem originar rectorragias Por essas razões devem ser submetidos a polipectomia endoscópica Embora os pólipos juvenis únicos não evidenciem potencial maligno quando são múltiplos ver adiante Polipose juvenil há risco de malignização O pólipo Peutz Jeghers é uma lesão hamartomatosa Quase sempre são múltiplos sendo raramente encontrados no cólon excepto no contexto da polipose generalizada da sindrome de Peutz Jeghers Os pólipos inflamatórios pseudopólipos encontram se nas fases regenerativas e de cicatrização da inflamação Podem ser grandes e solitários mimetizando uma massa neoplásica Quando são múltiplos simulam um processo de polipose Podem ocorrer em qualquer forma de colite severa DII colite amibiana esquistossomíase disenteria bacteriana São várias as lesões da submucosa que podem apresentar no exame endoscópico uma configuração polipóide colite quística profunda pneumatosis cystoides intestinalis pólipos linfóides lipomas carcinóides metástases de neoplasias especialmente o melanoma fibromas leiomiomas hemangiomas endometriose 2 SINDROMES DE POLIPOSE As sindromes de polipose são diferenciadas com base em critérios histológicos e clínicos Há formas hereditárias e não hereditárias Por sua vez as formas hereditárias podem ser divididas em dois grupos as definidas pela presença de pólipos adenomatosos e as que exibem múltiplos pólipos hamartomatosos As sindromes de polipose gastrointestinal são deste modo classificadas de acordo com o quadro seguinte 428 INTESTINO Pólipos e Síndromes de Polipose do Cólon e Recto SINDROMES DE POLIPOSE GASTROINTESTINAL SINDROMES DE POLIPOSE HEREDITÁRIA Sindromes de polipose adenomatosa Polipose adenomatosa familiar Síndrome de Gardner Síndrome de Turcot Polipose cólica adenomatosa atenuada Sindromes de polipose hamartomatosa Síndrome de Peutz Jeghers Polipose familiar juvenil Outras síndromes raras SINDROMES DE POLIPOSE NÃO HEREDITÁRIA Sindrome de Cronkite Canada Hiperplasia nodular linfóide Polipose linfomatosa Polipose hiperplásica Polipose inflamatória A Polipose adenomatosa familiar PAF 1 Epidemiologia As estimativas da frequência de PAF variam de 1 em 6850 indivíduos a 1 em 30 000 A frequência é constante em todo o mundo Não há diferenças na prevalência por sexo Cerca de 0 5 dos cancros colo rectais têm origem na PAF 2 Etiologia A PAF é uma doença autossómica dominante caracterizada pelo desenvolvimento de mais de 100 pólipos no cólon e por várias manifestações extra intestinais O local provável para a localização do gene da PAF foi descoberto em 1986 confirmando se que se situava no braço longo do cromossoma 5 Em 1991 foi conseguida a clonagem deste gene universalmente designado de APC adenomatous polyposis coli Com a descoberta de que as mutações germinais no gene APC determinam a formação de centenas ou milhares de adenomas no cólon alguns dos quais evoluem de pequenos tumores benignos para carcinomas ficou evidenciado o papel deste gene na iniciação tumoral Presume se que as mutações no gene APC constituem o defeito genético em pelo menos 80 dos casos de PAF Actualmente é possível pesquisar as mutações germinais no gene APC mediante a utilização de várias técnicas teste das proteínas truncadas PTT amplificação por PCR 429 Doenças do Aparelho Digestivo e outras Mais de metade das mutações localizam se na região 5 do exão 15 Em cerca de 20 das famílias PAF não se encontram mutações provavelmente porque existem outros genes candidatos cujas mutações podem originar também o fenótipo PAF Entre eles assume actualmente particular interesse o gene da β catenina A agressividade da PAF correlaciona se de um modo geral com o tipo e localização das mutações no gene APC As proteínas mutantes de maior dimensão determinam um fenótipo mais severo Existe uma forma menos agressiva de PAF denominada polipose adenomatosa familiar atenuada PAFA que se caracteriza por muito poucos pólipos mas com risco de cancro colo rectal Nesta variante as mutações situam se essencialmente nos exões 3 e 4 3 Clínica A característica essencial da expressão fenotípica da PAF é a presença de 100 ou mais pólipos adenomatosos colo rectais A polipose desenvolve se usualmente na 2ª ou 3ª décadas da vida mas pode surgir mais precocemente É raro ocorrer após os 40 anos de idade Cerca de 90 dos pólipos apresentam dimensões inferiores a 0 5 cm São usualmente pólipos de estrutura tubular indistinguíveis dos adenomas esporádicos Por vezes observam se microadenomas nas criptas e focos de criptas aberrantes A não ser que o cólon seja removido o adenocarcinoma é a consequência inevitável da PAF Na série do hospital londrino de St Mark incluindo um registo de 617 indivíduos de 300 famílias com PAF a idade média de diagnóstico de cancro foi de 39 anos Pelos 45 anos de idade 87 tinham desenvolvido carcinoma do cólon e pelos 50 anos 93 Em 48 dos que desenvolveram cancro existiam carcinomas múltiplos no cólon Em 30 100 dos doentes com PAF existem pólipos gástricos usualmente na zona fúndica e no corpo Histologicamente são pólipos das glândulas fúndicas quísticos por vezes muito numerosos aparentemente sem tendência para malignização Podem surgir também adenomas quase sempre confinados à região antral Em 46 93 dos doentes com PAF existem pólipos duodenais São adenomas múltiplos com 1 5 mm de diâmetro e usualmente assintomáticos Por vezes são grandes com uma estrutura vilosa Estes pólipos duodenais têm potencial maligno 430 INTESTINO Pólipos e Síndromes de Polipose do Cólon e Recto Nos doentes com PAF a incidência de cancro do duodeno varia entre 4 12 300 vezes superior ao da população geral Cerca de 50 dos doentes com PAF evidenciam alterações adenomatosas na papila de Vater localizando se nesta estrutura cerca de um terço dos carcinomas do duodeno em doentes com PAF Trabalhos japoneses reportam adenomas do jejuno e do íleo em percentagens que atingem os 40 e 20 respectivamente embora seja pouco usual a transformação maligna 4 Rastreio e diagnóstico Os filhos de pais afectados pela doença devem ser alvo de rastreio regular para detecção da emergência de polipose É suficiente a realização de procto sigmoidoscopia que deve iniciar se pelos 10 12 anos de idade e continuar até aos 35 anos cada 1 2 anos Após os 35 anos o ritmo do exame endoscópico passa a ser de 3 em 3 anos Os testes genéticos devem ser realizados sempre que possível Estes marcadores podem diagnosticar mais de 95 de indivíduos em risco com uma acuidade 98 Devem ser efectuados aos 10 12 anos de idade Se o teste é positivo deve realizarse vigilância sigmoidoscópica de acordo com a estratégia acima descrita Se o teste é negativo deve programar se este exame cada 3 5 anos até aos 40 anos de idade Quando é definido o diagnóstico de polipose do cólon o doente deve ser submetido a rastreio endoscópico periódico cada 1 3 anos do tracto digestivo alto 5 Curso clínico e complicações A maioria dos indivíduos com PAF permanecem assintomáticos até que ocorre a cancerização O desenvolvimento de pólipos adenomatosos é lento e insidioso O número e dimensão dos pólipos aumentam gradualmente ao longo dos anos Se a doença não é tratada surgem eventualmente sintomas inespecíficos da polipose ou de um cancro do cólon Os sintomas mais usuais incluem rectorragias diarreia e dor abdominal Cerca de 70 dos doentes com sintomas já têm transformação maligna do cólon Os pólipos do tracto superior do tubo digestivo são usualmente assintomáticos até que aconteça a malignização exceptuando os pólipos da papila de Vater que podem originar icterícia obstrutiva ou pancreatite A expectativa média de vida nos doentes com PAF não tratados é de cerca de 42 anos A colectomia aumenta significativamente a sobrevida 431 Doenças do Aparelho Digestivo 6 Tratamento Na PAF o envolvimento colo rectal por adenomas evolui para cancro em 100 dos casos Uma vez que não existe terapêutica médica a única atitude profiláctica é a ressecção do cólon A cirurgia profiláctica não está indicada nos indivíduos portadores do gene sem expressão fenotípica Só está aconselhada se existirem indicadores clínicos mais de 10 20 pólipos pólipos 5 mm e displasia de alto grau A idade ideal para cirurgia profiláctica é antes dos 20 anos Se o diagnóstico é efectuado no contexto de um quadro sintomático a cirurgia deve ser realizada com a celeridade possível No que respeita à técnica cirúrgica existem presentemente duas principais opções colectomia total com anastomose ileo rectal e coloprotectomia total reconstrutiva com bolsa ileo anal Constituem indicações para a primeira opção a Recto com poucos pólipos b Doente aderente a vigilância ulterior c Doença moderadamente severa 1000 pólipos d PAF atenuada e Mutação nos exões 3 ou 4 f Cancro do cólon incurável g Doente assintomático Constituem indicações para a segunda opção a Recto cheio de pólipos b Um ou mais pólipos rectais 2 cm c Displasia severa no recto d Cancro colo rectal curável e Doença severa 1000 pólipos f Mutação no exão 15 G g Doente sintomático B Características que distinguem as principais sindromes de polipose No doente com polipose gastrointestinal todas as sindromes de polipose que constam do quadro classificativo apresentado devem ser incluídos no diagnóstico diferencial O exame histológico é indispensável para a formulação do diagnóstico Outros parâmetros que devem ser considerados na diferenciação das várias condições de polipose incluem a distribuição dos pólipos no tracto gastrointestinal o número de 432 INTESTINO Pólipos e Síndromes de Polipose do Cólon e Recto pólipos presentes a existência de neoplasias ou lesões extra intestinais a presença de malignização e a história familiar Nos dois quadros seguintes apresentam se as principais características que distinguem as sindromes de polipose major SÍNDROMES DE POLIPOSE MAJOR CARACTERÍSTICAS DOS PÓLIPOS Síndrome Hereditariedade Histologia Distribuição Idade de PAF dominante Autossómica Sindrome de Gardner Autossómica dominante Sindrome de Peutz Jegehers Autossómica dominante Sindrome de polipose juvenil Autossómica Adenoma Cólon 100 16 anos Estômago 30 100 8 34 anos Duodeno 46 93 Jejuno 40 Ileo 20 Adenoma Cólon 100 16 anos Estômago 30 100 8 34 anos Duodeno 46 93 Jejuno 40 Ileo 20 Peutz Jegehers Intestino delgado 64 96 1ª década Estômago 24 49 Cólon 60 Juvenil Cólon usual 1ª década Estômago pode ocorrer Intestino delgado pode ocorrer SÍNDROMES DE POLIPOSE MAJOR CARACTERÍSTICAS GERAIS Síndrome PAF Início dos sintomas idade média 33 anos Sindrome de Gardner SG 33 anos Sindrome de Peutz Jegehers 23 26 anos Sindrome de polipose juvenil 10 anos 5 anos na forma não familiar Risco de cancro do cólon 100 Outros cancros Doenças associadas SG Tumores desmóides HCEPR 100 Periampular e Desmóide duodenal 10 HCEPR Tiróide raro Osteoma Adrenal raro Tumores benignos Hepatoblastoma tecidos moles raro Anomalias dentárias SNC raro Levemente Estômago e Pigmentação aumentado duodeno 2 13 oro cutânea melanina Mama cervical ovário testículo pâncreas Pelo menos Gástrico Anomalias congénitas 9 Duodenal em 20 no tipo não Pancreático familiar HCEPR hipertrofia congénita do epitélio pigmentado da retina 433 Doenças do Aparelho Digestivo REFERÊNCIAS Schroy III PC Polyps Adenocarcinomas and Other Intestinal Tumours In Wolfe MM Ed Therapy of Digestive Disorders W B Saunders Co 2000 645 673 O Brien M Colorectal Polyps In Cohen AM Winawer SJ Eds Cancer of the Colon Rectum and Anus Mcgraw Hill 1995 127 136 Herrera L Obrador A Hereditary Polyposis Syndromes In Cohen AM Winawer SJ Eds Cancer of the Colon Rectum and Anus Mcgraw Hill 1995 83 104 Itzkowitz SH Kim YS Colonic Polyps and Polyposis Syndromes In Feldman M ScharSchmidt BF Sleisenger MH Eds In Sleisenger Fordtran s Gastrointestinal and Liver Disease W B Saunders Co 1998 1865 1905 Silvestre F Soares J Pólipos do cólon e do recto Sequência adenoma carcinoma e carcinoma de novo In Pinho CA Soares J Eds Condições e lesões pré malignas do tubo digestivo Permanyer Portugal 1998 83 92 Midões Correia J Dias Pereira A Adenomas do cólon e recto In Costa Mira Ed Carcinoma do cólon e recto Permanyer Portugal 1994 53 61 Lomba Viana Ed Lesão polipóide gastrointestinal Porto 1996 Tytgat GHJ Ed Precancerous conditions and endoscopic screening Gastrointest Endosc Clin N Am 1997 7 1 Rosa A Pólipos colo rectais In Tavarela Velodo F Ed Coloproctologia 2000 157 170 Nobre Leitão C Chaves P Oliveira AG et al Adenomas do cólon e recto Factores preditivos da progressão tumoral GE J Port Gastroent 1995 2 1 9 15 Suspiro A Fidalgo P Almeida R et al Tumores desmóides intra abdominais associados à polipose adenomatosa familiar frequência opções terapêuticas e prognóstico GE J Port Gastroenterol 1996 3 3 240 248 Saurin JC Clinical follow up and 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INTESTINO CAPÍTULO XX CANCRO DO CÓLON E DO RECTO 1 Epidemiologia 2 Biologia 3 Factores de Risco 4 Patomorfologia 5 Clínica e Diagnóstico 6 Tratamento 7 Prognóstico 8 Vigilância Pós Operatória 9 Prevenção do Cancro Colo Rectal 435 Doenças do Aparelho Digestivo INTESTINO Cancro do Cólon e do Recto 1 EPIDEMIOLOGIA A frequência do cancro colo rectal varia notavelmente entre as diferentes populações As taxas de incidência são mais elevadas em países desenvolvidos designadamente na USA onde actualmente ocupa a quarta posição logo atrás da próstata da mama e do pulmão Representa neste país 9 de todos os novos casos de cancro no homem e 11 na mulher O cancro colo rectal também é muito prevalente na Europa ocidental mais do que na Europa de leste e bastante mais do que em África na Ásia e na América Latina Embora as incidências de cancro do cólon e do recto tenham geralmente um comportamento paralelo as variações geográficas são mais pronunciadas para o primeiro do que para o segundo O risco de cancro colo recal aumenta rapidamente nas populações que migram de áreas de baixo risco para zonas de alto risco testemunhando a influência de factores do ambiente Estudos sobre as variações temporais evidenciam que em ambos os sexos as taxas de incidência subiram nos cancros do cólon direito e da sigmóide e diminuíram no recto Várias linhas de evidência sugerem que as dietas ricas em gordura total predispõem para o cancro colo rectal especialmente no cólon descendente e na sigmóide Tem sido postulado que a gordura da dieta aumenta a síntese do colesterol e dos ácidos biliares As bactérias do cólon converteriam estes compostos em ácidos biliares secundários metabolitos de colesterol e outros produtos potencialmente tóxicos Os ácidos biliares secundários constituem potentes promotores da carcinogénese do cólon no animal de experiência aumentando a actividade proliferativa do epitélio Estudos epidemiológicos e experimentais sugerem que a fibra da dieta protege contra o desenvolvimento de cancro do cólon De facto a observação epidemiológica correlacionou o elevado consumo de fibra com menor incidência deste tumor Postula se que o mecanismo protector da fibra resulta do seu efeito sobre o trânsito intestinal que acelera diminuíndo o contacto de carcinogénios e de promotores da carcinogénese com a mucosa cólica Além deste outros mecanismos de protecção são atribuídos à fibra da dieta Em populações de alto risco tem sido detectada actividade mutagénica nas fezes relacionada com a produção de fecapentenos pelas bactérias do cólon Por outro lado aminas heterocíclicas de carnes e peixes grelhados com potencialidades mutagénicas têm sido identificadas nas fezes de populações de risco 437 Doenças do Aparelho Digestivo Há a sugestão de que alimentos ricos em carotenos vit A e em vit C actuariam como antioxidantes na quimioprevenção do cancro do cólon Outros agentes com potenciais efeitos protectores seriam os vegetais os frutos e certos micronutrientes designadamente o cálcio o selénio a vit E e o ácido fólico No quadro seguinte indicam se os factores ambientais que potencialmente influenciam a carcinogénese colo rectal GRAU DE EVIDÊNCIA DE FACTORES AMBIENTAIS NA CARCINOGÉNESE DO CANCRO COLO RECTAL Relação provável Consumo elevado de gordura e baixo em fibra Relação possível Fecapentenos bactérias do cólon Aminas heterocíclicas carne e peixe grelhados Consumo de cerveja Dieta pobre em selénio Protecção provável Consumo elevado de fibra Protecção possível Vegetais frutos Cálcio Vitaminas A C e E Aspirina e AINEs 2 BIOLOGIA O desenvolvimento da genética molecular tem contribuído de forma notável para o esclarecimento da cancerogénese colo rectal Pode seguramente afirmar se que o cancro colo rectal resulta da acção conjunta de factores epidemiológicos e genéticos que intervêm de forma mais ou menos preponderante na eclosão de eventos biológicos que conduzem ao tumor maligno É actualmente aceite que a predisposição genética joga um papel importante numa proporção substancial de cancros colo rectais É clássico dividir os carcinomas do intestino grosso em hereditários ou familiares e não hereditários ou esporádicos No entanto é mais apropriado assumir que todos os cancros têm uma componente genética que pode ser herdada ou adquirida Os doentes com cancro familiar nasceram com o genoma alterado e os factores ambientais podem contribuir com eventos genotóxicos adicionais para a expressão fenotípica final de malignização Nos caso dos cancros esporádicos múltiplas mutações genéticas somáticas atribuídas a factores ambientais contribuem para o desenvolvimento do tumor 438 INTESTINO Cancro do Cólon e do Recto No quadro seguinte apontam se as alterações genéticas que têm sido detectadas no cancro colo rectal esporádico GENES ALTERADOS NO CANCRO COLO RECTAL ESPORÁDICO Gene Cromossoma de tumores com alterações Classe Função K ras APC DCC p 53 12 5q21 18q 17p 50 60 70 75 Oncogene Supressor tumoral Supressor tumoral Supressor tumoral h MSH2 2 10 15 h MLH1 3 10 15 Gene de reparação do DNA Gene de reparação do DNA Transdução do sinal Adesão celular Adesão celular Controlo do ciclo celular Replicação do DNA Replicação do DNA DCC deleted in colon cancer Os avanços na biologia molecular e genética e os estudos clínicos e histopatológicos suportam a concepção de que a grande maioria dos cancros colo rectais provêm da malignização de pólipos adenomatosos processo que decorre ao longo de vários anos ou mesmo de décadas As alterações genéticas germinais ou somáticas detectadas nos vários estádios da tumorigénese colo rectal levaram Vogelstein et al à apresentação de um modelo genético de desenvolvimento do cancro de que formulamos uma adaptação no gráfico seguinte MODELO GENÉTICO DO CANCRO COLO RECTAL MSH2 e MLH1 inactivação dos genes Cromossoma Alteração Gene Epitélio normal Hiperproliferação celular 5q Mutação perda APC MCC Adenoma precoce Hipometilação do DNA 12 q Mutação K ras Adenoma intermédio 18 q Perda DCC Adenoma avançado 17 q Mutação perda p 53 Cancro Metástases Outras alterações genéticas por ex TGF ß tipo II rec 439 Doenças do Aparelho Digestivo 3 FACTORES DE RISCO O risco de desenvolvimento do cancro colo rectal depende de vários factores já identificados ou suspeitos No quadro que segue apontam se os principais factores de risco desta neoplasia FACTORES DE RISCO DO CANCRO COLO RECTAL Dieta rica em gordura e pobre em fibra Idade 40 anos História pessoal de Adenoma colo rectal Carcinoma colo rectal Cancro do endométrio ovário ou mama História familiar de Sindromes de polipose gastrointestinal Sindromes de Lynch I e II Familiar do 1º grau com cancro colo rectal Doença inflamatória intestinal Colite ulcerosa Doença de Crohn COMENTÁRIOS Relativamente aos factores dietéticos e ambientais já tecemos considerações No tocante à idade o risco de cancro aumenta significativamente a partir dos 40 anos No entanto sobretudo num contexto de doença familiar o cancro pode surgir mais precocemente No que respeita à história pessoal de adenoma colo rectal convidamos à leitura do tema Pólipos e Sindromes de polipose do cólon e recto O doente com um cancro colo rectal pode apresentar em 0 7 7 6 um cancro intestinal sincrónico em 1 1 4 7 um cancro metacrónico 50 destes carcinomas metacrónicos ocorrem dentro de 5 7 anos após a lesão index O risco de cancro colo rectal num familiar em 1º grau de um doente portador desta enfermidade é 2 3 vezes superior ao padrão normal As sindromes de polipose familiar foram abordadas em capítulo especial Também foi referido num capítulo deste livro sobre Doença inflamatória intestinal que os doentes com colite ulcerosa ou doença de Crohn apresentam um risco acres 440 INTESTINO Cancro do Cólon e do Recto cido de desenvolvimento de cancro do cólon mais notório na colite ulcerosa extensa e de longa duração Nesta listagem de factores de risco resta falar da sindrome de Lynch ou cancro colorectal hereditário sem polipose HNPCC SINDROME DE LYNCH HNPCC Conceito Enquanto que a polipose adenomatosa familiar apresenta um fenótipo típico 100 adenomas possibilitando um diagnóstico clínico antes do aparecimento do cancro colo rectal na sindrome de Lynch não existe expressão fenotípica da doença Por esse motivo o diagnóstico desta sindrome tem sido elaborado com base em critérios múltiplos A sindrome de Lynch inclui dois tipos I e II sumariados no quadro abaixo indicado SINDROMES DE LYNCH Tipo 1 Doença autossómica dominante Início precoce do cancro do cólon idade média 40 anos o risco inicia se na década dos 20 anos Ausência de antecedentes de polipose múltipla Cancros primários múltiplos Cancros primários sincrónicos em 18 Tumores metacrónicos adicionais 4 5 por ano 60 80 dos tumores proximais à flexura esplénica Adenocarcinomas mucinosos 35 40 Tipo 2 Todas as características do tipo I Ocorrência precoce de outros adenocarcinomas Endométrio Ovário Urotélio Estômago Intestino delgado Outras localizações 441 Doenças do Aparelho Digestivo Em 1991 foram definidos os chamados critérios de Amsterdão para a identificação da sindrome de Lynch ou HNPCC 1 Três ou mais familiares com diagnóstico de cancro colo rectal CCR 2 CCR envolvendo pelo menos duas gerações em que um é familiar em 1º grau do outro 3 Um ou mais CCR diagnosticados antes dos 50 anos de idade Os critérios de Amsterdão foram submetidos entretanto a validação internacional concluindo se que enfermavam de alguns defeitos nomeadamente porque podiam pecar por excesso ou omissão Por isso foram enriquecidos com os critérios de Bethesda que incorporam nas suas premissas os avanços entretanto ocorridos na genética molecular ao serem descobertos genes de reparação do DNA e do fenómeno da instabilidade de microsatélites MI ou RER no tecido tumoral dos portadores de HNPCC São os seguintes os critérios de Bethesda 1 Critérios de Amsterdão 2 Doentes com tumores RER positivos e uma das seguintes características Indivíduos com carcinoma síncrono ou metacrónico colo rectal ou tumores da família HNPCC estômago endométrio hepatobiliar intestino delgado urotélio Indivíduos com CCR e um familiar do 1º grau com CCR ou tumores da família HNPCC sendo um destes carcinomas detectado antes dos 45 anos Indivíduos com CCR ou carcinoma do endométrio detectados antes dos 45 anos Indivíduos com CCR do cólon direito e padrão cribiforme Indivíduos com CCR de padrão mucinoso 50 do tumor Indivíduos com adenomas diagnosticados antes dos 40 anos de idade Epidemiologia Computa se que a frequência média do HNPCC é de 4 embora deva ser superior à luz dos recentes critérios de Bethesda Calcula se que a prevalência na população geral esteja compreendida entre 1 200 e 1 1 000 pelo que se trata de uma das doenças hereditárias mais frequentes Diagnóstico O diagnóstico clínico do HNPCC exige a elaboração de uma história familiar exaustiva que deve incorporar informação de todos os familiares em 1º grau e também do 2º grau avós tios e tias É útil registar essas informações que devem ser autenticadas ou rigorosas num gráfico adequado heredograma 442 INTESTINO Cancro do Cólon e do Recto É com estes dados que se parte para um diagnóstico de presunção de HNPCC e que se seleccionam os casos que beneficiarão de estudos de biomarcadores genéticos os quais poderão contribuir para o diagnóstico diferencial com outras sindromes associadas a cancro familiar Nos últimos anos foram realizados progressos notáveis no esclarecimento dos eventos moleculares envolvidos na patogénese do HNPCC em consequência de três linhas de pesquisa a estudos de ligação genética b estudos de perda de heterozigotia c estudo dos mecanismos de reparação do DNA em organismos unicelulares No âmbito do HNPCC esse tipo de investigação facultou informações preciosas que se podem consubstanciar nos seguintes achados 1 Existe uma forte ligação genética do HNPCC ao cromossoma 2 região 2p16 nalgumas famílias noutras ao cromossoma 3 região 3p21 e ainda noutras a nenhum destes cromossomas 2 Nos tumores HNPCC verificou se que em vez de ocorrer o desaparecimento de alelos nas regiões cromossómicas acima referidas observou se pelo contrário o aparecimento de alelos novos não presentes nos tecidos normais desses doentes Esses novos alelos traduzindo a existência nas células tumorais de sequências de microsatélites com comprimento diferente do verificado nas células normais sugeriram desde logo a existência de uma instabilidade generalizada nos processos de replicação e ou reparação de sequências repetitivas simples ao nível do DNA A prevalência deste fenómeno de instabilidade de microsatélites IM ou RER erros de reparação do DNA é muito elevada no HNPCC 90 surgindo em menos de 3 nos adenomas esporádicos e em cerca de 15 no CCR esporádico 3 Com base em estudos efectuados em bactérias e em leveduras concluiu se que o HNPCC poderia ser determinado por mutações hereditárias de genes humanos de reparação de erros de emparelhamento do DNA Essa hipótese foi exaustivamente estudada acabando por se identificar o gene hMSH2 localizado no braço curto do cromossoma 2 como responsável pela forma do HNPCC ligada a este cromossoma Seguiu se a identificação dos genes humanos LMLH1 hPMS1 e hPMS2 localizados respectivamente em 3p 2q e 7p Actualmente aceita se que a grande maioria dos casos de HNPCC são devidos a mutações dos genes hMSH1 hMLH1 e hPMS2 genes de reparação de erros de emparelhamento do DNA no CCR No HNPCC é superior a 70 a percentagem de mutações germinativas destes genes isto é mutações presentes em todas as células do indivíduo 4 Como seria de esperar estes achados foram incorporados na estratégia de diag 443 Doenças do Aparelho Digestivo nóstico do HNPCC No entanto dado o elevado custo e a morosidade dos estudos com vista à pesquisa de mutações constitucionais dos genes de reparação de erros de emparelhamento do DNA esta análise é reservada para casos muito seleccionados Pelo contrário a pesquisa do fenómeno da instabilidade de microsatélites IM é um método de triagem eficaz e mais acessível No momento actual uma proposta racional da abordagem de agregados familiares com suspeita de HNPCC é a seguinte Família com critérios de Amsterdão Família com critérios incompletos de Amsterdão ou de Bethesda Pesquisa de IM no CCR do doente mais jovem Pesquisa de mutações germinativas sangue periférico dos genes de reparação do DNA no doente afectado mais jovem Positiva Positiva Negativa Negativa Análise dos familiares em risco Estratégia de rastreio e vigilância A estratégia de rastreio baseia se na identificação das famílias em risco através dos critérios de Amsterdão os quais se completos definem um risco de 50 de portadores do gene para os familiares em 1º grau de doentes afectados Em famílias com critérios incompletos mas que apresentam critérios de Bethesda deve fazer se o teste de rastreio com pesquisa de IM ou RER no tecido tumoral Se positivo o risco dos familiares de 1º grau será também de 50 Como já referimos a identificação da mutação dos genes de reparação do DNA deve pesquisar se nos casos Amsterdão positivos e Bethesda IM positivos A identificação 444 INTESTINO Cancro do Cólon e do Recto dessas mutações determinará o estudo subsequente dos familiares em risco detectando os portadores e os não portadores do gene Nos casos em que não se detecta a mutação no caso index os familiares em risco deverão ser considerados como tendo um risco de 50 de serem portadores do gene Considerando que nos portadores do gene mutado e nos indivíduos com risco de 50 de serem portadores do gene mutado familiares de 1º grau de doentes com tumores HNPCC podem surgir cancros noutros órgãos além do cólon existem recomendações do International Collaborative Group on HNPCC ICG HNPCC quanto à vigilância destes indivíduos indicadas no quadro seguinte ESTRATÉGIA DE VIGILÂNCIA NO ÂMBITO DO HNPCC Orgão Cólon Endométrio Ovário Estômago Urotélio Atitude Colonoscopia total Ecografia transvaginal Ecografia pélvica Ca125 Endoscopia alta Ecografia exame de urinas citologia Idade de início Frequência 20 25 anos 30 35 anos 30 35 anos 30 35 anos 30 35 anos 2 anos 1 2 anos 1 2 anos 1 2 anos 1 2 anos 4 PATOMORFOLOGIA Os carcinomas do intestino grosso são predominantemente adenocarcinomas com estrutura glandular usualmente moderada ou bem diferenciada e segregando quantidades variáveis de mucina Alguns tumores são mal diferenciados e outros apresentam células em anel Em cerca de 15 dos casos os tumores são mucinóides ou colóides contendo grande quantidade de mucina São observados mais frequentemente nas sindromes de Lynch na colite ulcerosa e em idades jóvens O sistema de Dukes proposto por este autor em 1929 para a classificação do tumor colo rectal após exame histopatológico da peça operatória tem sido o mais utilizado dentre os múltiplos sistemas entretanto propostos designadamente o de Astler Coller Recentemente foi proposta a classificação TNM como a mais recomendável para utilização pelos cirurgiões e oncologistas Nesta classificação T refere se à profundidade da penetração tumoral N ao grau de envolvimento ganglionar e M à existência ou não de metástases No quadro seguinte indicam se as relações entre o estadiamento e a sobrevida aos 5 anos à luz das classificações de Dukes Astler Coller e TNM 445 Doenças do Aparelho Digestivo ESTADIAMENTO E SOBREVIDA AOS 5 ANOS NO CCR Estadio Dukes Astler Cooler TNM Descrição Sobrevida 5 anos 0 I A A ou B1 Tis N0 M0 T1 2 N0 M0 100 85 100 II B B2 ou B3 T3 4 N0 M0 III C C1 C2 ou C3 T1 4 N1 3 M0 IV D T1 4 N0 3 M1 Carcinoma in situ Tumor limitado à muscular propria Tumor ultrapassa a muscular propria Gânglios regionais infiltrados pelo tumor Metástases à distância 50 80 30 60 5 5 CLÍNICA E DIAGNÓSTICO CLÍNICA Os principais quadros sintomáticos de um carcinoma colo rectal são a Obstrução completa ou relativa do lume intestinal originando distensão abdominal dor náuseas e vómitos A obstrução ocorre mais frequentemente no transverso descendente e sigmóide dado o seu menor diâmetro luminal A obstrução sugere a presença de uma grande massa tumoral sendo um sintoma ominoso usualmente associado a mau prognóstico b À medida que o tumor se expande para o lume intestinal tende a sangrar A hemorragia costuma ser de baixo débito 6 ml de sangue por dia Habitualmente o sangue vem misturado com fezes podendo não ser visível Os tumores do cólon proximal podem originar um quadro de anemia ferripriva Os tumores da sigmóide e do recto originam com mais frequência hematoquézia ou evidenciam se por sangue oculto nas fezes c Quando o tumor invade a parede intestinal e estruturas adjacentes podem surgir outros sintomas Além da dor e de alterações dos hábitos intestinais a invasão do recto origina tenesmo a penetração da bexiga produz sintomas urinários por ex pneumatúria a invasão de órgãos pélvicos origina o aparecimento de sintomas adicionais inespecíficos e a perfuração do cólon determina o aparecimento de um quadro de ventre agudo Com a disseminação do processo outros órgãos à distância podem ser atingidos acrescentando novos sintomas aos já existentes d Finalmente alguns tumores provocam um quadro de caquexia caracterizado por anorexia intensa perda de peso e de forças É uma complexa desordem do metabolismo motivada pelo factor de necrose tumoral Na sua fase precoce de desenvolvimento os cancros colo rectais são usualmente 446 INTESTINO Cancro do Cólon e do Recto assintomáticos Os sintomas costumam aparecer em fases já avançadas tornando o prognóstico sombrio No exame físico podemos detectar alguns sinais de interesse diagnóstico anemia emagrecimento distensão abdominal dor à palpação massa palpável hepatomegália adenopatias ascite e lesão sanguinolenta no toque rectal DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL Várias enfermidades podem originar sintomas confundíveis com os do cancro colo rectal Estas situações clínicas estão indicadas no quadro seguinte DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DO CANCRO COLO RECTAL Massa lesional Tumores benignos mucosa e submucosa Diverticulose Massas inflamatórias Diverticulite DII Isquémia Infecções tuberculose amibíase Estenoses Colite de Crohn Isquémia Colite rádica Rectorragias Diverticulose DII Colite infecciosa Colite isquémica Úlcera solitária do recto Doença hemorroidária Dor abdominal Isquémia Diverticulite DII Cólon irritável Alterações nos hábitos intestinais DII Diarreia infecciosa Fármacos diarreia ou obstipação Cólon irritável DIAGNÓSTICO São vários os meios de diagnóstico utilizados na detecção do cancro colo rectal 1 Inspecção anal e toque rectal Permite a detecção de tumores da zona anal e de lesões nos 10 cm distais do recto 447 Doenças do Aparelho Digestivo 2 Anuscopia e proctoscopia rígida Trata se de um exame ainda útil em determinadas situações possibilitando a visualização do canal anal e do recto eventualmente complementado com actos terapêuticos 3 Pansigmoidoscopia flexível É um método de realização fácil não requer sedação a preparação para o exame é simples visualizando se com um fibrosigmoidoscópio de 65 cm o recto a sigmóide e parte do descendente zonas onde é mais elevada a frequência de tumores 4 Colonoscopia O fibrocolonoscópio ou mais recentemente o videocolonoscópio são instrumentos de grande mérito no diagnóstico dos tumores do cólon ultrapassando em fiabilidade o clister opaco Em pelo menos 90 95 dos casos é possível visualizar todo o cólon e obter múltiplas biópsias ou realizar polipectomias endoscópicas Tem uma incidência de complicações muito baixa Constitui presentemente o método gold standard no diagnóstico dos tumores colo rectais 5 Clister opaco O clister opaco com duplo contraste continua a ser um exame de elevado merecimento na detecção de tumores do cólon Há situações que limitam a sua acuidade como sejam a diverticulose e ansas redundantes e há zonas de mais difícil exploração flexuras recto Tal como a colonoscopia exige um operador perito Após a detecção do tumor colo rectal e da colheita de biópsias é importante proceder ao seu estadiamento para definição da estratégia terapêutica Com essa finalidade o doente deve ser submetido aos seguintes estudos 1 Colonoscopia total Deve ser efectuada em todos os casos em que o diagnóstico de tumor foi obtido por outros métodos É importante frisar que 2 7 dos doentes têm cancros sincrónicos no cólon e que 30 50 evidenciam a presença de adenomas sincrónicos 2 Rx do tórax Para detecção de eventuais metástases 3 Tomografia computorizada com contraste É sobretudo útil para detectar metástases hepáticas sensibilidade de 73 e especificidade de 99 Sublinhe se que 10 25 dos doentes têm metástases hepáticas no diagnóstico inicial pelo que a TC facilita a estratégia operatória Em confronto com a ressonância magnética a TC é superior na detecção de manifestações 448 INTESTINO Cancro do Cólon e do Recto extra hepáticas 4 Ultrassonografia intra operatória É uma técnica utilizada em vários centros sendo considerada mais valiosa do que a ecografia convencional ou a TC 5 Ultrassonografia endorectal É uma técnica crescentemente utilizada para definição da invasão da parede do recto com vista designadamente à terapêutica adjuvante com radioterápia 6 TRATAMENTO A CANCRO DO CÓLON A1 Cirurgia A ressecção curativa do cancro do colon exige uma ampla excisão do tumor primário e a remoção en bloc de gânglios linfáticos linfáticos e estruturas contíguas A extensão da ressecção depende da localização anatómica e da rede vascular Uma ressecção adequada deve incluir pelo menos uma margem de 5 cm indemne de infiltração tumoral Ressecções mais extensas podem ser necessárias em doentes com tumores sincrónicos ou adenomas não ressecáveis por terapêutica endoscópica Também são pertinentes ressecções mais amplas em casos de PAF HNPCC e colite ulcerosa dado o maior risco de desenvolvimento de tumores metacrónicos Doentes com obstrução completa podem exigir uma colostomia temporária antes da ressecção A cirurgia laparoscópica que tem ganho alguma popularidade nos últimos anos não evidenciou até agora qualquer benefício a longo termo no tratamento do cancro do cólon A2 Terapêutica adjuvante Existe evidência relativamente ao benefício da quimioterápia adjuvante no cancro do cólon no estadio III Essa terapêutica adjuvante deve iniciar se dentro de 8 semanas após cirurgia curativa O papel da terapêutica adjuvante nos cancros do cólon no estadio II é ainda controverso Provavelmente estará recomendada nos casos de prognóstico mais sombrio tumores mal diferenciados com delecção do anti oncogene DCC e mutação do p53 As combinações actualmente mais utilizadas na quimioterápia do cancro do cólon são 5 FU levamisole ou 5 FU leucoverin 449 Doenças do Aparelho Digestivo B CANCRO DO RECTO B1 Cirurgia Têm sido advogadas várias abordagens no tratamento cirúrgico do cancro do recto dependentes do tipo de tumor estadiamento e comorbilidade no paciente A maioria dos adenomas rectais e cerca de 5 dos cancros distais podem ser tratados por excisão local Os tumores T1 e T2 com características patológicas adversas e todas as lesões T3 devem ser tratadas agressivamente com excisão total do mesorecto e ressecção anterior ou ressecção abdominoperitoneal Nos doentes de alto risco operatório podem ser tratados em alternativa com excisão local seguida de quimioradioterápia B2 TERAPÊUTICA ADJUVANTE Existe evidência convincente relativamente ao benefício da quimioradioterápia no tratamento adjuvante do cancro do recto Estudos relativamente recentes recomendam essa terapêutica de forma sistemática nos cancros do recto dos estadios II ou III Os agentes recomendados em quimioterápia são os mesmos utilizados no cancro do cólon A radioterápia pós operatória envolve uma dose total de 45 50 Gy Estudos em curso pretendem analisar se a radioterápia pré operatória tem mais benefícios do que a pós operatória quimioterápia Aguardam se os resultados desses ensaios C TRATAMENTO DO CANCRO COLO RECTAL AVANÇADO 1 Cirurgia Nos doentes com cancro colo rectal a possibilidade de encontrar metástases no diagnóstico inicial chega a atingir em várias séries os 25 Além disso 30 40 dos doentes tratados com cirurgia potencialmente curativa apresentam recidiva local ou a distância num período mais ou menos longo Embora a maioria dos doentes com metástases tenham envolvimento multifocal alguns apresentam metástases isoladas ou recidiva local que justificam uma abordagem cirúrgica A ressecção hepática das metástases associa se a uma sobrevida média aos 5 anos entre 25 50 A mortalidade operatória é baixa em mãos experientes A criocirurgia é uma alternativa à cirurgia convencional ainda em fase experimental Metástases isoladas noutros órgãos designadamente no pulmão podem também beneficiar da intervenção cirúrgica Finalmente a cirurgia tem sido empregue como terapêutica paliativa em situações de obstrução ou de hemorragia 450 INTESTINO Cancro do Cólon e do Recto 2 Quimioterápia Apesar da sua limitada eficácia a quimioterápia continua a ser a atitude terapêutica mais utilizada no cancro colo rectal avançado O 5 FU é o agente activo mais utilizado com taxas de resposta na casa dos 20 por via oral ou endovenosa A resposta é usualmente de curta duração sendo raro o benefício a longo prazo Uma meta análise recente revelou que a associação 5 FU leucoverin é superior à administração isolada de 5 FU embora sem efeito significativo no alongamento da sobrevida A infusão selectiva de agentes citostáticos na artéria hepática tem sido ensaiada com resultados ainda não evidentes Além disso aguardam se os resultados de ensaios terapêuticos utilizando novos agentes citostáticos fluoropirimidinas orais UFT capecitabina eniluracil e oxaliplatina 3 Radioterápia Tem um importante papel no tratamento de doentes com cancro do recto inoperável ou recorrente Por vezes após radioterápia local é possível avançar para terapêutica cirúrgica Além disso a radioterápia pode controlar satisfatoriamente a dor e a hemorragia em doentes inoperáveis 4 Endoscopia Várias técnicas endoscópicas têm sido utilizadas na terapêutica paliativa de carcinomas rectais em doentes com comorbilidade significativa O laser Nd YAG o Argon plasma a electrocoagulação multipolar a terapêutica fotodinâmica e a prótese metálica auto expansível são técnicas endoscópicas paliativas que visam obter a hemostase ou a desobstrução do lume intestinal Nos três quadros seguintes apresentam se em esquema as estratégias de abordagem terapêutica do cancro do cólon e do recto e também do cancro colo rectal avançado 451 Doenças do Aparelho Digestivo CANCRO DO CÓLON Estadiamento pré operatório Estadio I Polipectomia Ressecção en bloc Estadio II Estadio III Estadio IV Ressecção en bloc Ressecção en bloc Cirurgia paliativa Quimioterapia adjuvante Quimioterapia adjuvante Tratar doença metastática CANCRO DO RECTO Estadiamento pré operatório Estadio I Excisão local Ressecção en bloc Histologia favorável Histologia adversa Estadio II Estadio III Estadio IV Ressecção en bloc Ressecção en bloc Cirurgia paliativa Em alternativa tratamento endoscópico ou radioterápia 452 Quimioradioterapia adjuvante Tratar doença metastática INTESTINO Cancro do Cólon e do Recto CANCRO COLO RECTAL AVANÇADO OPÇÕES TERAPÊUTICAS Estadio IV Ressecção paliativa do tumor primário Extensão loco regional Metástases hepáticas isoladas Metástases pulmonares isoladas Doença disseminada Ressecção Radioterapia Ablação endoscópica Quimioterapia Sistémica Regional Ressecção Ablação Criocirugia Álcool Quimioterapia Sistémica Infusão arterial hepática Embolização Ressecção Quimioterapia sistémica Quimioterapia sistémica Em alternativa tratamento endoscópico ou radioterápia 7 PROGNÓSTICO A sobrevida aos 5 anos nos doentes com cancro colo rectal sem gânglios invadidos e submetidos a cirurgia de ressecção curativa completa é de 80 90 Nos carcinomas com afectação dos gânglios essa taxa baixa para 40 50 Como já referimos nos cancros colo rectais no estadio IV a percentagem de sobrevida é inferior a 5 Além da invasão ganglionar existem outros parâmetros morfológicos e clínicos que podem afectar o prognóstico do cancro colo rectal CCR e que indicamos no quadro seguinte 453 Doenças do Aparelho Digestivo PARÂMETROS MORFOLÓGICOS E CLÍNICOS QUE PODEM AFECTAR O PROGNÓSTICO EM DOENTES COM CCR Parâmetro Patomorfológico Estadiamento Profundidade de penetração Nº de gânglios envolvidos Histologia do tumor Grau de diferenciação Mucinoso ou em anel Cirroso Invasão venosa Invasão linfática Invasão perineural Reacção imunológica local Dimensão do tumor Morfologia do tumor Conteúdo em DNA Clínico Diagnóstico em doente assintomático Duração dos sintomas Rectorragia como apresentação inicial Obstrução intestinal Perfuração intestinal Localização do tumor Idade 30 anos CEA pré operatório Delecção no cromossoma 18q gene DCC ou 17p p53 Metástases a distância Efeito no prognóstico Maior penetração pior prognóstico 1 4 gânglios melhor 4 gânglios Bem diferenciado melhor prognóstico Pior prognóstico Pior prognóstico Pior prognóstico Pior prognóstico Pior prognóstico Melhor prognóstico Sem efeito no prognóstico Polipóide exofítico melhor Aneuploidia pior prognóstico Melhora prognóstico Sem efeito no prognóstico Melhor prognóstico Pior prognóstico Pior prognóstico Cólon melhor que recto Cólon esquerdo melhor que cólon direito Pior prognóstico CEA elevado pior prognóstico Pior prognóstico Muito pior prognóstico 8 VIGILÂNCIA PÓS OPERATÓRIA Os doentes submetidos a ressecção cirúrgica curativa estão em risco de doença recorrente ou metacrónica e por isso requerem uma vigilância pós operatória apertada A colonoscopia deve ser realizada dentro de 1 ano após a intervenção preferentemente entre 3 6 meses se não foi possível realizá la com sucesso isto é totalmente antes da intervenção cirúrgica por razões técnicas ou pela existência de obstrução Nos doentes em que a colonoscopia pré operatória foi bem sucedida a vigilância ao cabo de 1 ano é opcional mas deve ser considerada nos doentes com margens de ressecção 5 cm dado o maior risco de recorrência na zona da anastomose 454 INTESTINO Cancro do Cólon e do Recto A utilidade de outras estratégias de vigilância permanece controversa A avaliaão seriada do CEA cada 2 4 meses pode ser útil na monitorização de doentes com valores pré operatórios elevados mas só se o doente e o cirurgião concordarem na realização de uma second look cirurgia se ocorrer uma elevação substancial do CEA Esta segunda intervenção pode ter utilidade em doentes com metástases hepáticas ressecáveis Os estudos imagiológicos seriados com TAC ou RM também não têm evidenciado benefício no âmbito de uma estratégia de vigilância de rotina Serão úteis na avaliação de doentes sintomáticos ou em doentes com sinais físicos ou testes laboratoriais anormais Podem também ser úteis em doentes com risco elevado de recidiva local ou sistémica dado que a detecção precoce antes do início de sintomas favorece o prognóstico 9 PREVENÇÃO DO CANCRO COLO RECTAL A PREVENÇÃO PRIMÁRIA Modificações no estilo de vida particularmente no que respeita à dieta têm sido desde há vários anos recomendadas como estratégia importante ainda que não comprovada na redução do risco do cancro colo rectal Em consonância com dados de pesquisa epidemiológica a dieta pobre em calorias totais pobre em gorduras e rica em fibra seria benéfica As gorduras não deveriam ultrapassar 30 das calorias diárias e a fibra deveria ser consumida em doses de 2530 gr dia Cerca de metade da fibra recomendada seria na forma de frutos frescos e vegetais e a restante integraria produtos cereais Os dados epidemiológicos também sugerem a manutenção de um peso corporal ideal a cessação do tabaco o consumo moderado de álcool e o exercício físico regular como factores que atenuariam o risco de cancro Além das alterações no estilo de vida o progresso na compreensão da epidemiologia e biologia do cancro colo rectal facilitou a identificação de vários nutrientes da dieta e compostos farmacológicos capazes de inibirem ou reverterem a carcinogénese colo rectal Os agentes de quimioprevenção que têm evidenciado efeitos promissores em estudos pré clínicos podem ser classificados em três principais categorias a agentes bloqueantes que previnem a interacção de carcinogénios com alvos celulares críticos por ex AINEs b agentes supressores que selectivamente inibem a proliferação celular por ex cálcio AINEs difluorometilornitina alteram a expressão de genes por ex ácido fólico ou induzem diferenciação celular por ex retinóides e antioxidantes que limpam o oxigénio e radicais livres orgânicos e limitam a peroxida 455 Doenças do Aparelho Digestivo ção lipídica por ex b caroteno e Vit E Tem sido estudada a eficácia de muitos destes agentes assim como a de um novo composto recentemente introduzido no mercado que inibe selectivamente a ciclooxigenase 2 COX 2 Ainda não existe no momento actual evidência suficiente para a utilização destes múltiplos agentes na prevenção primária do cancro colo rectal As únicas excepções serão o sulindac 200400 mgr dia no tratamento de doentes seleccionados com PAF após colectomia com conservação do recto e o suplemento de folato 0 4 a 1 mgr dia em doentes com colite ulcerosa de longa evolução B PREVENÇÃO SECUNDÁRIA Embora tenha ocorrido melhoria nas taxas de sobrevida aos 5 anos no âmbito do cancro colo rectal a mortalidade por esta doença continua a ser elevada porque uma fracção muito grande destes doentes apresentam lesões avançadas e incuráveis no momento do diagnóstico Dado que o prognóstico do cancro colo rectal está intimamente relacionado com o estadio da doença no momento do diagnóstico inicial a melhoria das taxas de sobrevida passa pelo diagnóstico precoce da lesão tumoral ou do seu precursor o adenoma Por isso tem sido advogada a prevenção secundária traduzida em programas de rastreio e de vigilância tendo em vista a detecção do cancro numa fase pré sintomática e a remoção de lesões pré malignas adenomas A implementação de programas de rastreio e de vigilância têm sustentação consistente designadamente em Portugal pelas razões seguintes 1 O cancro colo rectal é uma doença frequente com sérias consequências 2 Vários testes de rastreio evidenciaram exequibilidade na rotina clínica aceitação pelo doente e acuidade suficiente na detecção do cancro precoce 3 Existe evidência suficiente no sentido de indicar que o rastreio pode reduzir a incidência do cancro colo rectal mediante a identificação e remoção de adenomas pré malignos e reduzir também a mortalidade ao detectar tumores em fase inicial 4 Estudos de análises de decisão demonstraram claramente racios de custo benefício favoráveis qualquer que seja a modalidade de rastreio utilizada 5 A estimativa do desenvolvimento biológico do pólipo adenomatoso sugere que a fase pré clínica da doença potencialmente detectável é suficientemente longa para justificar o rastreio Entende se por rastreio o processo de identificação de indivíduos assintomáticos onde a probabilidade de detecção de adenomas ou cancros colo rectais é maior do que em indivíduos assintomáticos da população geral A vigilância por outro lado supõe a monitorização periódica de doentes com risco acrescido de cancro colo rectal devido a doença colo rectal prévia por exemplo doentes com história de cancro colo rectal adenomas ou doença inflamatória intestinal Doentes em que a idade 50 anos é o único factor de risco consideram se de risco intermédio enquanto que indivíduos com outros factores de risco identificados num capítulo anterior são rotulados de alto risco 456 INTESTINO Cancro do Cólon e do Recto 1 RASTREIO EM INDIVÍDUOS ASSINTOMÁTICOS DE RISCO INTERMÉDIO A pesquisa de sangue oculto nas fezes a fibrosigmoidoscopia a colonoscopia e o clister opaco com duplo contraste têm sido advogados como testes apropriados para rastreio de indivíduos assintomáticos com mais de 50 anos de idade Tendo em conta as vantagens e limitações de cada um destes testes várias têm sido as propostas de recomendação avançadas por credenciadas Instituições internacionais O painel norte americano GI Consortium que integra várias sociedades científicas de gastrenterologistas e cirurgiões concluiu que existem várias opções de rastreio indicadas no quadro seguinte RASTREIO DO CANCRO COLO RECTAL OPÇÕES PARA INDIVÍDUOS ASSINTOMÁTICOS COM MAIS DE 50 ANOS E DE RISCO INTERMÉDIO Pesquisa anual de sangue oculto nas fezes Fibrosigmoidoscopia cada 5 anos Pesquisa anual de sangue oculto nas fezes fibrosigmoidoscopia cada 5 anos Clister opaco com duplo contraste cada 5 10 anos fibrosigmoidoscopia cada 5 anos Colonoscopia cada 10 anos COMENTÁRIOS Todas as opções propugnadas pelo GI Consortium foram consideradas favoráveis em termos de custo benefício A associação de pesquisa anual de sangue oculto fibrosigmoidoscopia cada 5 anos oferece melhores resultados do que cada opção individual A colonoscopia virtual uma nova técnica que combina a tomografia computorizada helicoidal com imagens tridimensionais não foi recomendada em face dos dados insuficientes no tocante à performance eficácia complicações e aceitação pelo doente 457 Doenças do Aparelho Digestivo 2 RASTREIO E VIGILÂNCIA EM INDIVÍDUOS DE ALTO RISCO Atinge quase 25 a percentagem de casos de cancro colo rectal que ocorrem em indivíduos com factores predisponentes além da idade Esses factores de risco foram descritos num capítulo deste tema sobre cancro colorectal e também parcialmente abordados na exposição sobre Pólipos e polipose do cólon e recto As estratégias de rastreio e de vigilância envolvendo essas situações de risco foram já abordadas exceptuando o caso da doença inflamatória intestinal A estratégia de vigilância da doença inflamatória intestinal com vista à detecção de lesões neoplásicas tem suscitado controvérsia Há quem defenda protocolos rígidos de vigilância em determinadas situações clínicas há quem entenda que essa vigilância é aleatória e há quem defenda uma utilização mais frequente da colectomia profiláctica É indiscutível que a vigilância mediante a utilização de colonoscopias com biópsia tem limitações 1 Só uma minúscula fracção da mucosa é colhida para detecção da displasia 2 Não existe uma abordagem standard quanto ao número de biópsias dimensão da pinça de biópsia e número de locais a biopsar 3 Falta de informação quanto ao significado da displasia 4 Impraticabilidade logística de biopsar todos os aparentes pseudo pólipos 5 Os valores preditivos positivos e negativos de displasia são imperfeitos 6 A variabilidade inter observador entre peritos em anatomia patológica pode atingir os 50 Como marcadores de risco além da displasia têm sido recentemente estudados a aneuploidia o antigénio Sialil Tn a instabilidade de microsatélites a mutação p53 a Beta catenina e o Ki 67 marcador de proliferação celular Não existem ainda dados consistentes sobre o valor destes marcadores Apesar das limitações acima apresentadas a colonoscopia com biópsias continua a ser defendida em muitos sectores Um algoritmo de vigilância bastante recomendada é o sugerido por D J Ahnen 458 INTESTINO Cancro do Cólon e do Recto ALGORITMO DE VIGILÂNCIA COLONOSCÓPICA NA COLITE ULCEROSA Colite extensa 7 10 anos Colite esquerda 15 anos Colonoscopia biópsias Displasia de baixo grau Displasia de alto grau Indefinido Mucosa plana Lesão ou massa Negativo Mucosa plana Cancro Repetir colonoscopia biópsias em 3 6 meses Negativo Displasia de alto grau ou cancro Repetir colonoscopia biópsias em 1 2 meses para confirmação Displasia de baixo grau ou persistente Repetir colonoscopia dentro de 1 ano Repetir colonoscopia em 2 anos CIRURGIA Repetir colonoscopia dentro de 1 ano 459 Doenças do Aparelho Digestivo REFERÊNCIAS Cohen AM Winawer SJ Friedman MA Gunderson LL Eds Cancer of the colon rectum and anus McGraw Hill 1995 Rustgi AK Ed Gastrointestinal cancers Section V Colorectal cancer Lippincott Raven 1995 353 478 Bresalier RS Kim YS Malignant neoplasms of the large intestine In Feldman M ScharSchmidt BF Sleisenger MH Eds Sleisenger Foldtran s Gastrointestinal and Liver 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Cravo M Fidalgo P et al Diagnóstico genético da síndrome de Lynch detecção de mutações nos genes de reparação hMSH2 e HMLH1 GE J Port Gastrenterol 1998 5 2 83 88 Goulão MH Freitas D Donato A et al Rastreio do cancro do cólon Coimbra Médica 1988 9 251 257 Sengupta S Tjandra JJ Gibson PR Dietary fiber and colorectal neoplasia Dis Colon Rectum 2001 Jul 44 7 1016 33 Lowry AC Simmang CL Boulos P Farmer KC et al Consensus statement of definitions for anorectal physiology and rectal cancer report of the Tripartite Consensus Conference on Definitions for Anorectal Physiology and Rectal Cancer Washington D C May 1 1999 Dis Colon Rectum 2001 Jul 44 7 915 9 Ishibe N Freedman AN Understanding the interaction between environmental exposures and molecular events in colorectal carcinogenesis Cancer Invest 2001 19 5 524 39 Ragnhammar P Hafstrom L Nygren P Glimeliu s B A systematic overview of chemotherapy effects in colorectal cancer Acta Oncol 2001 40 2 3 282 308 Giardiello FM Brensinger JD Petersen 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271 5 Rabelo R Foulkes W Gordon PH Wong N Yuan ZQ M acNamara E Chong G Pinsky L Lasko D Role of molecular diagnostic testing in familial adenomatous polyposis and hereditary nonpolyposis colorectal cancer families Dis Colon Rectum 2001 Mar 44 3 437 46 Souza RF A molecular rationale for the how when and why of colorectal cancer screening Aliment Pharmacol Ther 2001 Apr 15 4 451 62 Safa MM Foon KA Adjuvant immunotherapy for melanoma and colorectal cancers Semin Oncol 2001 Feb 28 1 68 92 Macdonald JS Astrow AB Adjuvant therapy of colon cancer Semin Oncol 2001 Feb 28 1 30 40 Pricolo VE Potenti FM Modern management of rectal cancer Dig Surg 2001 18 1 1 20 Murty M Enker WE Martz J Current status of total mesorectal excision and autonomic nerve preservation in rectal cancer Semin Surg Oncol 2000 Dec 19 4 321 Bus PJ Verspaget HW Lamers CB Griffioen G Chemoprevention of colorectal cancer by non steroidal anti inflammatory drugs Scand J Gastroenterol Suppl 2000 232 101 4 Matczak E Human 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multiorgânica Descrita inicialmente como atrofia amarela aguda a IHA continua a desafiar o clínico na medida em que apesar de muitos avanços científicos e técnicos comporta ainda uma significativa mortalidade A nomenclatura desta síndrome tem sido controversa Em 1970 propôs se a designação de hepatite aguda fulminante para descrever o aparecimento de encefalopatia dentro de 8 semanas após o início da doença sem evidência de afecção hepática prévia Em meados da década de oitenta autores franceses dividiram esta entidade em dois tipos forma fulminante caracterizada pelo aparecimento de encefalopatia dentro de duas semanas e forma subfulminante com encefalopatia entre duas a doze semanas Mais recentemente autores ingleses propuseram uma nova classificação forma hiperaguda encefalopatia dentro de uma semana forma aguda encefalopatia dentro de uma a quatro semanas e forma subaguda encefalopatia dentro de cinco a vinte e seis semanas 2 ETIOLOGIA Diferenças geográficas induzem variações na etiologia desta sindrome Múltiplas são as causas de IHA Hepatite viral É uma das causas mais frequentes No entanto a incidência de hepatite aguda fulminante é baixa considerando o amplo grupo de doentes com hepatite viral 0 35 para a hepatite A e até 1 para a hepatite B A hepatite A é uma causa rara com melhor prognóstico A hepatite B é a causa mais comum em todo o mundo identificando se alguns factores virais como especialmente determinantes estirpes mutantes coinfecção ou sobreinfecção por hepatite D e reactivação da infecção B espontânea ou relacionada com quimioterápia Quanto à hepatite C a maioria dos estudos indicam que este vírus não induz um curso fulminante No entanto na hepatite fulminante B pode ocorrer coinfecção por vírus C em percentagens que podem atingir os 50 No tocante ao vírus E tem escassa relevância nos países ocidentais na Índia porém é causa frequente de hepatite fulminante na mulher grávida Em todas as séries de hepatite fulminante reportam se taxas de hepatite não A 465 Doenças do Aparelho Digestivo não B não C não D não E não A E de 10 a 45 Postula se que agentes infecciosos ainda não identificados são causa da síndrome parvovirus B 19 Togavirus Na população imunodeprimida podem surgir quadros de hepatite fulminante associados a infecção por outros virus herpes simplex Coxsackie B Epstein Barr e citomegálico Ingestão de Acetaminofeno É causa frequente de hepatite fulminante no mundo ocidental habitualmente com propósitos suicidas No entanto têm sido registados casos com doses consideradas não tóxicas 4 gr no adulto e 80 mgr kg na criança nomeadamente em adultos alcoólicos ou em crianças após períodos variáveis de jejum Reacções idiosincráticas a drogas É o caso da administração de isoniazida sobretudo em coadministração com rifampicina O halotano o ketoconazole a difenilhidantoina e o valproato de sódio podem induzir hepatotoxicidade severa A apresentação aguda de uma doença hepática crónica embora não seja de englobar na definição de uma hepatite fulminante pode confundir se clinicamente com esta É o caso de uma reactivação da hepatite B da doença de Wilson e da hepatite auto imune Causas mais raras esteatose hepática aguda da gravidez mais no 3º trimestre infiltração hepática por linfoma intoxicação por cogumelos amanita phalloides isquémia hepática síndrome de Budd Chiari intoxicação por tetracloreto de carbono ou pelo fósforo 3 HISTOPATOLOGIA A maioria das causas de insuficiência hepática aguda origina necrose hepática severa e generalizada O fígado na autópsia pesa menos de 1 kg e o exame microscópico revela uma necrose maciça e por vezes total dos hepatócitos com escassa regeneração parenquimatosa e acentuada proliferação dos ductos biliares Biópsias hepáticas realizadas no início do processo apesar das anomalias na hemostase evidenciaram a existência de severa necrose hepatocitária já nesse estádio inicial e revelaram ainda que a extensão da necrose está relacionada com o prognóstico Os hepatócitos constituem normalmente 85 do volume hepático total nenhum doente conseguiu sobreviver segundo os estudos efectuados quando essa percentagem se situou abaixo de 35 ao passo que nos doentes que recuperaram a consciência o volume dos hepatócitos atingia 45 ou mais 466 FÍGADO Insuficiência Hepática Aguda Algumas causas raras de insuficiência hepática aguda originam uma intensa esteatose hepática como pode suceder na gravidez no síndrome de Reye e na intoxicação por tetraciclinas e pelo álcool A insuficiência cardíaca e o choque provocam congestão hepática e necrose 4 MECANISMO DE AGRESSÃO Múltiplos mecanismos são invocados na determinação e desenvolvimento da IHA Linfócitos T citotóxicos hepatite por virus Libertação de citocinas sobretudo o TNF a e o óxido nítrico hepatite por virus Citotoxicidade directa virus do herpes simplex e drogas Mecanismo imunoalérgico drogas Isquémia e endotoxinémia 5 CLINICA SINAIS FÍSICOS O caso típico é o de um indivíduo previamente saudável que apresenta sintomas não específicos de mal estar e naúseas desenvolvendo posteriormente num período variável icterícia e encefalopatia Nalgumas etiologias de IHA a icterícia não é proeminente casos da intoxicação por acetaminofeno e da hepatite do herpes simplex Geralmente estão ausentes os sinais fisicos da doença hepática crónica exceptuando a hepatomegália da infiltração por linfoma e os estigmas de cirrose na doença de Wilson fulminante Na maioria dos doentes o fígado não é palpável nem se detecta esplenomegália Nas formas de evolução subaguda a encefalopatia pode não ser detectada ANOMALIAS LABORATORIAIS Os testes laboratoriais são essenciais para a formulação do diagnóstico e da etiologia Relativamente aos testes laboratoriais hepáticos as alterações mais sugestivas são Tempo de protrombina muito alongado Elevação das transaminases geralmente 1000 UI ml valores extremos 20000 a 30000 UI ml sugerem intoxicação pelo acetaminofeno As transaminases podem 467 Doenças do Aparelho Digestivo baixar com a destruição maciça do parênquima hepático A elevação ligeira a moderada das transaminases com icterícia marcada pode indiciar uma doença de Wilson fulminante Hiperbilirrubinémia No entanto nalgumas etiologias os valores são inferiores a 10 mgr dl Fosfatase alcalina normal ou levemente aumentada Desidrogenase láctica muito aumentada na infiltração hepática por linfoma No âmbito da pesquisa dos agentes virais é importante sublinhar que A destruição hepática maciça pode determinar a não detecção do AgHbs pelo que a exclusão da hepatite B impõe a determinação da IgM anti HBc Na suspeita de hepatite C é fundamental pesquisar o ARN do virus C FALÊNCIA MULTIORGÂNICA A IHA determina repercussões graves em múltiplos orgãos e sistemas que podemos sistematizar do seguinte modo Insuficiência hepática As duas maiores complicações do rápido início da insuficiência hepática são a hipoglicémia e os distúrbios da coagulação A hipoglicémia pode ser extrema 30 mg dl originando taquicardia sudoração e distúrbios da consciência A coagulação da insuficiência hepática fulminante é complexa A necrose maciça induz uma falência completa na síntese da maioria dos factores de coagulação e de fibrinólise Usualmente verifica se Falência na síntese dos factores II VII IX e X com prolongamento do tempo de protrombina Falência na síntese do factor V independente da vit K e com um tempo de semivida de 12 a 16 horas A sua actividade tem sido utilizada na definição do prognóstico desta síndrome Aumento na produção dos factores VIII e de von Willebrand Diminuição na sintese dos inibidores da coagulação por ex antitrombina III proteína C e proteína S Diminuição na síntese do fibrinogénio com aumento da sua destruição periférica Diminuição dos níveis do plasminogénio e da a2 antiplasmina componentes do sistema fibrinolítico sintetizados no fígado Trombocitopenia A taxa de plaquetas é menor nos doentes que não sobrevivem A sua adesividade aumenta ao passo que a agregação plaquetar diminui aumen 468 FÍGADO Insuficiência Hepática Aguda to do tempo de sangria Sistema hemodinâmico Os doentes com IHA exibem um padrão circulatório hiperdinâmico caracterizado por diminuição da resistência vascular periférica aumento do débito cardíaco e diminuição da pressão arterial média Este fenómeno circulatório de causa ainda não cabalmente elucidada pode determinar consequências clínicas muito severas Formação de shunts arteriovenosos na microcirculação com diminuição da oxigenação dos tecidos acidose láctica sinal de mau prognóstico A vasodilatação arterial anómala está na base da insuficiência renal da falência hepática fulminante uma anomalia funcional causada por excessiva vasoconstrição arteriolar renal Mais de 50 dos doentes com IHA desenvolvem um quadro de insuficiência renal que pode progredir para necrose tubular aguda Infecção É muito frequente a infecção na IHF podendo atingir os 80 Mecanismos responsáveis Deficiente actuação dos leucócitos prolimorfonucleares Diminuição da função do sistema reticuloendotelial hepático Diminuição da síntese hepática do complemento Translocação de bactérias intestinais Endotoxinémia e libertação de citocinas pró inflamatórias TNF α e IL 6 O diagnóstico clínico de infecção pode ser difícil de estabelecer Em cerca de 30 dos doentes não há febre nem leucocitose A infecção mais comum é a pneumonia seguindo se as infecções do tracto urinário a bacteriémia e a infecção dos catéteres venosos Os microorganismos predominantes são o Staphylococcus aureus o Escherichia coli e estirpes estafilocócicas coagulase negativas As infecções fúngicas colocam problemas especiais de diagnóstico podendo ser detectadas em percentagens que atingem os 30 Deve suspeitar se da sua presença quando os quadros clínico e laboratorial se degradam após um período de recuperação Tendem a surgir na 2ª semana da evolução da IHA A leucocitose pode ser severa 20 000 gb mm3 e pode surgir insuficiência renal A candida albicans é o agente mais frequentemente isolado Encefalopatia hepática A presença de distúrbios no estado mental define a síndrome de IHA A encefalopatia hepática é provavelmente induzida por múltiplos factores Hiperamoniémia com penetração da amónia no cérebro onde induz uma cascata de eventos neuroquímicos que culminam em falência na neurotransmissão glutamato GABA serotonina dopamina Benzodiazepinas endógenas aumentadas na IHA que ligando se a receptores do GABA induzem neuroinibição Hiproxémia hipocaliémia e hipoglicémia 469 Doenças do Aparelho Digestivo Os primeiros sintomas da encefalopatia podem incluir excitação e mania por vezes erroneamente tratados com sedativos no ambulatório O doente pode progredir rapidamente dos estádios I confusão e II letargia para os estádios III estupor e IV coma Em estudos mais avançados podem ocorrer convulsões mioclónicas e descerebração Edema Cerebral Esta complicação singular da IHA observa se em doentes com quadros encefalopáticos de grau III ou IV desconhecendo se ainda o mecanismo da sua indução Postulase a ocorrência de um evento traduzido na acumulação de glutamina nos astrócitos que actuaria como factor osmótico atraindo água ao tecido cerebral A entrada de água seria facilitada pela hiperémia cerebral A maioria dos sinais clínicos de edema cerebral resulta da elevação da pressão intracraneana com deslocação das estruturas cerebrais que induziriam anomalias pupilares alterações nos reflexos e descerebração Outros distúrbios Alterações respiratórias É comum a ocorrência de hipoxémia consequência de shunts arteriovenosos pulmonares por sua vez resultantes do estado hiperdinâmico circulatório Pode ocorrer edema pulmonar por efracção de capilares e também por influência da hipertensão intracraneana Hemorragia gastrointestinal usualmente resultante de erosões gástricas superficiais Em muitos doentes ocorre hipertensão portal raramente com complicações Pancreatite aguda de etiologia obscura ocorrendo em cerca de 5 dos casos Quando presente pode contraindicar a realização de transplantação hepática 6 PROGNÓSTICO Tradicionalmente associada a elevadas taxas de mortalidade que atingiam os 90 em vários séries a IHA tem vindo a melhorar no prognóstico graças à conjugação dos seguintes factores Concentração dos doentes em unidades especializadas Melhoria nos cuidados intensivos Mais precoce reconhecimento e abordagem das múltiplas complicações da IHA Apesar disso é ainda considerável a percentagem de doentes que sucumbem variando a sobrevida espontânea entre 20 a 50 O melhor prognóstico é o da IHA motivada pela intoxicação por acetaminofeno e pela hepatite A 470 FÍGADO Insuficiência Hepática Aguda A possibilidade de transplantação hepática nestes doentes determinou a análise de múltiplos indicadores tendo em vista a elaboração de critérios de prognóstico Indicadores de mau prognóstico na IHA King s College Hospital Londres Doentes com intoxicação por Acetaminofeno pH 7 30 seja qual for o grau de encefalopatia ou Tempo de protrombina 100 seg e creatinémia 300 mmo L em doentes com grau III ou IV de encefalopatia Doentes sem intoxicação por Acetaminofeno Tempo de protrombina 100 seg seja qual for o grau de encefalopatia ou três dos seguintes factores Idade 10 ou 40 anos Etiologia hepatite não A não B reacção a drogas Intervalo icterícia encefalopatia 7 dias Tempo de protrombina 50 segundos Bilirrubinémia 17 mgr dl Estes critérios foram testados em vários centros apurando se que apresentam um valor de predição positivo muito aceitável 80 em prognosticar a morte OUTROS CRITÉRIOS DE PROGNÓSTICO Em Clichy França defende se que a combinação de deficiência em factor V 20 em doentes com menos de 30 anos de idade 30 em doentes com mais de 30 anos e qualquer grau de encefalopatia associa se a mau prognóstico seja qual for a etiologia da IHA O papel da biópsia hepática na determinação do número de hepatócitos viáveis é controverso A mensuração do volume hepático por TAC a quantidade de plasma fresco utilizado na correcção da coagulopatia e a determinação dos potenciais somatosensoriais são putativos indicadores de prognóstico que aguardam confirmação 471 Doenças do Aparelho Digestivo 7 TERAPÊUTICA Há quatro aspectos essenciais a considerar na abordagem terapêutica da IHA IDENTIFICAÇÃO DA CAUSA Há uma necessidade urgente em reconhecer a etiologia do processo uma vez que dispomos de medidas específicas para certas situações A história clínica e o exame físico podem fornecer pistas importantes uma vez que os testess laboratoriais específicos só estarão disponíveis dentro de 24 a 48 horas Estes testes incluem análises bioquímicas de rotina provas funcionais hepáticas serologia dos vírus marcadores imunológicos e estudos relacionados com o cobre O estudo ecográfico pode facultar informação preciosa relativamente à existência de doença hepática crónica e de patência das veias hepáticas Importa sublinhar por outro lado que a intoxicação pelo acetaminofeno ou por cogumelos pode ser combatida por antídotos administrados em fase precoce TRATAMENTO DAS COMPLICAÇÕES A sobrevivência dos doentes está relacionada em muitos casos com a qualidade de cuidados prestados na unidade de cuidados intensivos A vigilância permanente do estado clínico a precaução em evitar infecções nosocomiais e a rápida detecção de alterações no estado mental são pontos criticos neste âmbito de tratamento a Distúrbios metabólicos Terapêutica i v com glicose dado que não existe neoglicogénese hepática Controlo da glicémia de 2 em 2 horas Se ocorrem alterações do estado mental deve excluir se a hipoglicémia Correcção da hipofosfatémia agravada com a infusão de glicose Monitorização do potássio e do magnésio mormente em situações de insuficiência renal Correcção da hiponatremia especialmente em doentes propostos para transplantação de emergência no sentido de evitar complicações neurológicas adicionais A acidose metabólica pode traduzir distúrbios na microcirculação periférica sendo de difícil tratamento Em situações de insuficiência renal ponderar o recurso à diálise b Coagulopatia 472 FÍGADO Insuficiência Hepática Aguda O tempo de protrombina e o factor V são parâmetros de prognóstico na admissão hospitalar A evolução destes indicadores pode ser especialmente útil na evidenciação de melhoria do quadro laboratorial A administração de plasma fresco 2 a 4 unidades cada 6 horas pode ser necessária se ocorre hemorragia É controversa a sua utilização em situações não hemorrágicas pois não está demonstrado o seu efeito profiláctico É problemática a sua utilização em casos de insuficiência renal podendo contribuir para a retenção de fluidos Alguns grupos advogam nestas circunstâncias a plasmaferese medida que possibilita a realização de testes invasivos designadamente a colocação de monitores de pressão intra craneana A baixa de plaquetas pode predispor a hemorragias no tracto digestivo Recomenda se a transfusão de plaquetas quando estas atingem valores inferiores a 30 000 Na profilaxia da hemorragia digestiva utiliza se usualmente um inibidor da bomba de protões c Problemas hemodinâmicos e renais A vasodilatação periférica que estes doentes apresentam suscita dificuldades na terapêutica com fluidos A monitorização da pressão venosa central facilita o tratamento Quando estão presentes sinais hiperdinâmicos com elevação do débito cardíaco e diminuição da resistência periférica devemos eliminar a hipótese de sepsis que pode surgir num contexto de circulação hiperdinâmica e origina queda tensional A utilização de agentes pressores pode adversamente afectar a oxigenação e a microcirculação tissular É desejável a utilização de fármacos que potenciam as trocas de oxigénio na periferia A utilização de N acetilcisteina teria esse efeito benéfico além de ser um antídoto consagrado na intoxicação pelo acetaminofeno Uma elevação da pressão arterial com bradicardia pode indicar a ocorrência de hipertensão intracraneana A insuficiência renal funcional requere a administração adequada de fluidos e a exclusão de sepsis um factor agravante comum É questionável a eficácia de baixas doses de dopamina 2 4 μg kg hr Quando a insuficiência renal é progressiva ou se existe necrose tubular aguda há que recorrer à diálise A hemodiálise pode ser problemática em doentes com encefalopatia podendo agravar os desequilibrios osmóticos entre o plasma e o cérebro São preferíveis métodos mais lentos como a hemofiltração venovenosa contínua d Infecções 473 Doenças do Aparelho Digestivo O predomínio de bactérias gram positivas sobretudo o S aureus indica que a pele é a porta de entrada dos micro organismos Evitar a contaminação das agulhas de infusão i v é um desiderato fundamental A vigilância microbiana é realizada em muitos centros diáriamente porque os indicadores clínicos de infecção são frequentemente inaparentes É questionável a utilização profiláctica de antibióticos No entanto se o doente é candidato a transplantação deve iniciar se antibioterápia para o S aureus E coli e agentes fúngicos fluconazole anfotericina B e Encefalopatia hepática e Edema cerebral Restrição proteica 40gr dia A infecção a hemorragia digestiva a insuficiência renal a hipoglicémia a hipoxémia e as alterações electrolíticas podem contribuir para o desenvolvimento de encefalopatia hepática ou agravar o estado mental do doente Evitar fármacos com potenciais efeitos neuroactivos Nos estados de excitação utilizar benzodiazepinas i v ou propofol Administrar lactulose por via nasogástrica A abordagem do edema cerebral é difícil porque podem não ser aparentes os sinais de hipertensão intracraneana A TAC pode ser útil para excluir outras condições neurológicas como a hemorragia intracerebral mas raramente tem utilidade no diagnóstico de edema cerebral A monitorização da pressão intracraneana deve reservar se para doentes aguardando transplantação hepática Pode também ser muito importante durante este acto operatório Na suspeita de edema cerebral administrar manitol i v na dose de 0 5 gr kg em bolus durante 30 minutos Em doentes com insuficiência renal a repetição desse bolus exige diálise para evitar hiperosmolaridade SUPORTE HEPÁTICO A corticoterápia é ineficaz na IHA Não foi demonstrada eficácia em termos de regeneração hepática utilizando as prostaglandinas E e as infusões de insulina glucagina A exsanguinotransfusão e a plasmaferese não forneceram indicações vantajosas Os sistemas bioartificiais fígados artificiais estão ainda em fase de desenvolvimento e ensaio experimental 474 FÍGADO Insuficiência Hepática Aguda TRANSPLANTAÇÃO HEPÁTICA O custo e a acessibilidade condicionam a transplantação hepática como medida terapêutica da IHA Os critérios correntemente utilizados na selecção dos doentes com IHA para transplantação não são infalíveis presumindo se que uma pequena percentagem de doentes transplantados sobreviveriam sem essa intervenção A sobrevivência dos doentes com IHA após transplantação situa se entre 60 a 65 ao fim de 1 ano percentagem inferior à taxa de sucesso da transplantação noutras doenças hepáticas 475 Doenças do Aparelho Digestivo REFERÊNCIAS Donovan JP Sorrell MF Fulminant hepatic failure In Wolfe MM ed Therapy of Digestive Disorders W B Saunders Co 2000 405 411 Areias J Ed Insuficiência hepática fulminante e subfulminante Porto Litomédica 199 Boudjema K Iderne A Lutun P et al Hépatite fulminante et subfulminante Gastroenterol Clin Biol 1997 21 412 422 Bernuau J Durand F L insufisance hépatique fulminante et subfulminante urgence de prévention Gastroenterol Clin Biol 1997 21 387 390 Dhawan PS Desai HG Editorial subacute hepatic failure J Clin Gastroenterol 1998 26 2 98 100 Fingerote RJ Bain VG Fulminant hepatic failure Am J Gastroenterol 1993 88 1000 1010 Rosser GB Gores GJ Liver cell necrosis cellular mechanisms and clinical implications Gastroenterology 1995 108 252 275 Sergi C Jundt K Seiph S et al The distribution of HBV HCV and HGV among livers with fulminant hepatic failure of different aetiology J of Hepatology 1998 29 861 71 Rahman TM Hodgson HJF Review article Liver support system in acute hepatic failure Aliment Pharmacol Ther 1999 13 1255 1272 Williams R Treatment of fulminant hepatitis In Zuckerman AJ Thomas HC eds Viral hepatitis 2ª Ed Churchill Livingstone 1998 477 488 Lee WM Williams R Eds Acute liver failure Cambridge University Press 1997 Figueiredo P Romãozinho JM Gregório C Camacho E Ferreira M Freitas D Falência hepática fulminante Experiência de uma Unidade de Cuidados Intensivos GE J Port Gastroenterol 1994 1 1 11 16 Murphy N Wendon J Fulminant hepatic failure treatment In Mc Donald J Burroughs A Feagan B Eds Evidence based Gastroenterology and Hepatology BMJ Books 1999 468 490 Gill RQ Sterling RK Acute liver failure J Clin Gastroenterol 2001 Sep 33 3 191 8 Sechser A Osorio J Freise C Osorio RW Artificial liver support devices forfulminant liver failure Clin Liver Dis 2001 May 5 2 415 30 Clemmesen JO Kondrup J Nielsen LB Larsen FS Ott P Effects of high volume plasmapheresis on ammonia urea and amino acids in 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of liver cell damage and repair Eur J Gastroenterol Hepatol 1999 Sep 11 9 949 55 Smithson JE Neuberger JM Acute liver failure Overview Eur J Gastroenterol Hepatol 1999 Sep 11 9 943 7 Riordan SM Williams R Extracorporeal support and hepatocyte transplantation in acute liver failure and cirrhosis J Gastroenterol Hepatol 1999 Aug 14 8 757 70 Tandon BN Bernauau J O Grady J Gupta SD Krisch RE Liaw YF Okuda K Acharya SK Recommendations of the International Association for the Study of the Liver Subcommittee on nomenclature of acute and subacute liver failure J Gastroenterol Hepatol 1999 May 14 5 403 4 476 FÍGADO Hepatite Viral Aguda SECÇÃO IV FÍGADO CAPÍTULO XXII HEPATITE VIRAL AGUDA 1 Agentes da Hepatite Viral 2 Epidemiologia e Factores de Risco 3 Patofisiologia 4 Quadro Clínico 5 Avaliação Laboratorial 6 Histopatologia 7 Diagnóstico 8 História Natural 9 Tratamento 10 Prevenção 477 Doenças do Aparelho Digestivo FÍGADO Hepatite Viral Aguda A hepatite viral aguda é a causa mais frequente de doença hepática no mundo Muitos episódios de hepatite são anictéricos inaparentes ou subclínicos Globalmente a hepatite viral é a maior causa de virémia persistente Com as suas sequelas a hepatite viral é responsável por 1 2 milhões de mortos anualmente 1 AGENTES DA HEPATITE VIRAL Podem ser classificados genéricamente em dois gruos agentes de transmissão enteral ou sanguínea A AGENTES TRANSMITIDOS POR VIA ENTERAL FECAL ORAL Compreendem o vírus da hepatite A VHA o vírus da hepatite E VHE e possivelmente um terceiro agente VHF São vírus sem envólucro sobrevivem quando expostos à bílis são eliminados nas fezes não induzem hepatopatia crónica e não induzem o estado de portador crónico a Vírus da hepatite A VHA Classificado como um picornavirus com 27 28 nm de diâmetro O genoma compreende uma molécula de ARN com 7500 nucleótidos Um serótipo no homem e três ou mais genotipos Replicação no citoplasma dos hepatócitos infectados Não há evidência de replicação no intestino Propagação em primatas não humanos e em linhas celulares humanas Pode ser inactivado pela radiação ultravioleta autoclave hipoclorito de sódio e fervura 5 minutos b Vírus da hepatite E VHE É um vírus ARN com 27 34 nm de diâmetro Só um serótipo identificado no homem Replicação in vivo limitada aos hepatócitos Não está associado a viremia prolongada nem é frequente a excreção mantida do vírus nas fezes B AGENTES TRANSMITIDOS POR VIA SANGUÍNEA Compreendem o vírus da hepatite B VHB o vírus da hepatite D VHD o vírus da hepatite C VHC e o vírus da hepatite G VHG São vírus com envólucro destruído quando exposto à bílis ou detergentes não eliminado nas fezes associados a doença hepática crónica com provável excepção do VHG e associados a viremia persisten 479 Doenças do Aparelho Digestivo te a Vírus da hepatite B VHB Vírus hepatotrópico contendo ADN da familia hepadnavírus Partícula vírica ou virião esférica com 42 nm de diâmetro compreendendo uma estrutura interna ou core e um envolucro esterno lipoproteico O core do VHB contém um ADN circular e parcialmente de dupla cadeia integrando o antigénio do core da hepatite B AgHBc que é uma proteína estrutural e ainda o enzima DNA polimerase transcriptase reverse e o antigénio e AgHBe uma proteína não estrutural que se relaciona com a replicaão viral O envólucro externo integra o antigénio de superficie da hepaite B AgHBs e compreende três componentes moleculares pre S1 pre S2 e pequeno s a forma predominante Existe um serótipo major e muitos subtipos baseados na diversidade proteica do AgHBs Existem mutantes do VHB com significado clínico O mais importante é o mutante negativo para o AgHBe ou mutante do pre core frequente nos países mediterrânicos e em Portugal Outros mutantes do VHB associam se a defeitos no AgHBs e podem ser induzidos pela vacina da hepatite B raros ou por tratamento com doses elevadas de imunoglobulina anti HBs em doentes submetidos a transplante O fígado é o mais importante local de replicação do vírus B b Vírus da hepatite D VHD Vírus ARN hepatotrópico requerendo a presença do vírus B para a sua expressão e patogenicidade mas não para a sua replicação Partícula esférica de 35 37 nm com um envolucro hipoproteico que corresponde ao AgHBs e um antigénio nuclear fosfoproteico o antigénio delta Este antigénio ligase a um NA circular de cadeia simples e apresenta duas isoformas a mais pequena com 195 aminoácidos que transporta o ARN e é essencial para a replicação do VHD e a maior com 214 aminoácidos que inibe a replicação do VHD NA Este agente tem um serotipo reconhecido e três genótipos A sua replicação acontece exclusivamente no fígado c Vírus da hepatite C VHC É um vírus com envólucro e com um genoma constituído por um RN de cadeia simples Pertence à família dos Flaviriridae O virião ainda não se encontra definitivamente caracterizado Julga se que é uma partícula esférica com 55 nm de diâmetro O genoma do vírus C compreende cerca de 9 400 nucleótidos e codifica uma grande poliproteína com cerca de 3000 aminoácidos Um terço desta poliproteína compreende uma série de proteinas estruturais core envelope 1 e envelope 2 Os restantes dois terços da poliproteína consistem em proteínas não estruturais NS2 480 FÍGADO Hepatite Viral Aguda NS3 NS4A NS4B NS5A e NS5B envolvidas na replicação do VHC Só se identificou um serotipo do VHC mas existem múltiplos genótipos com disribuição variável nas diferentes zonas do globo Em Portugal predominam os genótipos 1 2 e 3 d Vírus da hepatite G VHG É um vírus ARN com 9392 nucleótidos codificando uma poliproteína de 2873 aminoácidos É um novo membro dos Flavaviridae muito parecido senão idêntico a um agente conhecido como vírus GB tipo C GBV C mas distinto do vírus C O VHG é mais prevalente que o VHC mas raramente causa hepatite aguda e provávelmente não é causa de doença hepática crónica 2 EPIDEMIOLOGIA E FACTORES DE RISCO A HEPATITE VIRAL A Período de incubação 15 50 dias média de 30 dias Distribuição universal altamente endémico nos países em desenvolvimento Excreção nas fezes de indivíduos infectados durante 1 2 semanas antes do início da doença e pelo menos durante 1 semana após o início da doença O período de viremia é curto não há portadores crónicos Excreção fecal prolongada meses no recém nascido infectado Transmissão entérica fecal oral predominantemente de pessoa para pessoa ou através de alimentos contaminados e água Não existe evidência de transmissão materno neonatal É muito rara a transmissão percutânea São factores de risco reconhecidos o contágio no agregado familiar a homossexualidade masculina a viagem a países de alta endemicidade o contágio nos infantários e a toxicodependência Em Portugal tem ocorrido uma diminuição da prevalência e da incidência da infecção pelo HVA como decorre do número de casos notificados nos ultimos 5 anos B HEPATITE VIRAL E Período de incubação cerca de 40 dias Formas epidémicas e endémicas amplamente distribuídos Durante a fase aguda encontra se o ARN VHE no soro e nas fezes A forma mais comum de hepatite esporádica regista se do adulto jovem dos países 481 Doenças do Aparelho Digestivo em desenvolvimento Doença epidémica preponderantemente transmitida pela água Pouco frequentes os casos secundários intrafamiliares Documentada a transmissão materno neonatal Não usual a virémia ou a eliminação fecal prolongada C HEPATITE VIRAL B Período de incubação 15 180 dias média 60 90 dias Após a infecção aguda a viremia do VHB prolonga se por semanas ou meses 1 5 dos adultos 90 dos recém nascidos infectados e 50 das crianças desenvolvem infecção crónica e viremia persistente A infecção persistente pode originar hepatite crónica cirrose ou carcinoma hepatocelular A percentagem do portador crónico é 1 nos Estados Unidos da América e 15 na Ásia A endemicidade em Portugal é intermédia situando se na faixa entre 1 5 O VHB pode detectar se no sangue no sémen nas secreções cervicovaginais na saliva e noutros fluidos orgânicos A transmissão processa se por via parentérica recipientes de produtos derivados do sangue uso de agulhas contaminadas em toxicodependentes doentes em hemodiálise pessoal de saúde por via sexual por penetração de tecidos ou transferência permucosa acidentes com agulhas patilha de lâminas de barba tatuagem acupunctura e ainda por via materno neonatal vertical Não existe evidência de transmissão fecal oral D HEPATITE VIRAL D Delta Estima se que o período de incubação é de 4 7 semanas Doença endémica na bacia mediterrânica no leste da Europa em zonas de África no Médio Oriente e na bacia Amazónica Viremia curta infecção curta ou prolongada infecção crónica A infecção pelo vírus delta ocorre somente no contexto de uma infecção pelo VHB na forma de co infecção ou como superinfecção delta em portadores do AgHBs Nos países desenvolvidos a hepatite delta está praticamente confinada aos toxicodependentes e aos hemofílicos multitransfundidos Vias de transmissão parentérica sexual e materno neonatal 482 FÍGADO Hepatite Viral Aguda E HEPATITE VIRAL C Período de incubação 15 a 160 dias maior pico pelos 50 dias É comum a viremia prolongada e a infecção persistente A infecção persistente está associada à hepatite crónica à cirrose e ao carcinoma hepatocelular Calcula se que cerca de 1 0 1 5 da população mundial esteja infectada com o VHC A probabilidade do indivíduo infectado evoluir para a cronicidade é 80 Cerca de 20 50 dos doentes com infecção crónica desenvolvem cirrose e destes 20 a 30 vão progredir para o carcinoma hepatocelular ou para insuficiência hepática requerendo transplantação O VHC transmite se preponderantemente por via parentérica toxicodependência de uso endovenoso e recipientes de sangue ou derivados A transmissão sexual é de baixa frequência e de baixa eficiência o mesmo podendo afirmar se da transmissão materno neonatal Não há evidência de transmissão fecal oral Em Portugal existem cerca de 100 000 indivíduos infectados pelo VHC admitindo se que dos portadores crónicos deste vírus 20 000 a 50 000 venham a desenvolver cirrose hepática nos próximos 10 20 anos F HEPATITE VIRAL G Período de incubação indefinido É comum a viremia prolongada e a infecção persistente O ARN do VHG foi detectado em 1 5 1 7 dos dadores de sangue nos Estados Unidos Prevalência do ARN do VHG em 10 20 de doentes com hepatite crónica hepatite crónica B hepatite crónica C e cirrose criptogénica Transmissão preponderante parentérica 3 PATOFISIOLOGIA Mecanismos de imunidade celular estão na base da agressão hepatocitária pelo vírus A e B É ainda incerta a intervenção desses mecanismos na hepatite C Ainda que não exista evidência inequívoca postula se que os vírus C e D têm um efeito citopático directo As informações quanto aos vírus E e G são ainda limitadas 483 Doenças do Aparelho Digestivo 4 QUADRO CLÍNICO A DOENÇA AUTO LIMITADA O espectro clínico da severidade da hepatite viral é muito amplo desde formas clínicas assintomáticas e inoperantes até fulminantes Os sindromas clínicos são similares para todos os agentes virais iniciando se com sintomas prodrómicos constitucionais e gastro intestinais Mal estar anorexia náuseas e vómitos astenia Sintomas de faringite tosse fotofobia cefaleias e mialgias O início dos sintomas é usualmente abrupto para as hepatites A e E nas restantes o início costuma ser insidioso A febre é rara excepto na hepatite A Os sintomas prodrómicos atenuam se ou desaparecem com o início da icterícia embora pesistam a anorexia o mal estar e a astenia A colúria precede a icterícia Pode ocorrer prurido usualmente ligeiro e transitório à medida que a icterícia se acentua O exame físico revela hepatomegália ligeira e hipersensibilidade na área hepática Em 15 20 dos doentes detecta se leve esplenomegália e palpam se adenopatias cervicais posteriores B DOENÇA FULMINANTE Insuficiência hepática aguda Alterações no estado mental encefalopatia Letargia sonolência coma Alterações da personalidade Perturbações no ritmo do sono Edema cerebral usualmente sem edema paplar Coagulopatia Falência multiorgânica Sindroma de insuficiência respiratória do adulto Arritmia cardíaca Sindroma hepatorenal Sepsis Hemorragia gastrointestinal Hipotensão arterial Desenvolvimento de ascite anasarca Mortalidade media 60 484 FÍGADO Hepatite Viral Aguda C HEPATITE COLESTÁTICA Icterícia predominante persistindo durante vários meses até resolução completa O prurido costuma ser intenso Nalguns doentes persistência de anorexia e diarreia Prognóstico excelente quando há resolução completa Mais comumente observada na hepatite por vírus A D HEPATITE RECIDIVANTE Recorrência dos sintomas e das anomalias laboratoriais hepáticas semanas ou meses após aparente recuperação Mais frequentemente observada na hepatite viral A Podem observar se quadros de artrite vasculite e crioglobulinémia O prognóstico é excelente após resolução completa mesmo com várias recorrências particularmente comuns em crianças 5 AVALIAÇÃO LABORATORIAL A DOENÇA AUTO LIMITADA Achado bioquímico mais predominante elevação marcada das transaminases Pico das aminotransferases transaminase glutâmico pirúvica TGP e transaminases oxalacética TGO varia entre 500 a 5000 U L Taxa de bilirrubinémia usualmente abaixo ao 10 mgr ld excepto na hepatie colestática Fosfatase alcalina sérica normal ou levemente aumentada Tempo de protrombinémia normal ou aumentado de 1 3 segundos Albuminémia normal ou levemente diminuída Hemograma normal ou ligeira leucopenia com ou sem linfocitose B HEPATITE FULMINANTE Sinais laboratoriais de grave coagulopatia Leucocitose hiponatrémia e hipocaliémia Hipoglicémia Marcada elevação da bilirrubinémia e das aminotransferases No entanto estas podem baixar com a progressão da doença 485 Doenças do Aparelho Digestivo C HEPATITE COLESTÁTICA Os valores da bilirrubinémia podem exceder os 20 mgr dl Os níveis das transaminases podem declinar até à normalidade apesar da colestase D HEPATITE RECIDIVANTE Após a aparente normalização das transaminases e da bilirrubinémia durante a fase de convalescença assiste se a uma nova elevação desses parâmetros laboratoriais Os picos dessa reactivação podem exceder os detectados no episódio inicial 6 HISTOPATOLOGIA A HEPATITE AUTO LIMITADA Nesta forma de hepatite viral a biópsia é raramente realizada O padrão histológico é caracterizado por Lesão hepatocitária com necrose focal eplecção de hepatócitos balonização e corpos de Councilman hepatócitos necrosados hialinizados e mumificados Endoflebite afectando as veias centrais Infiltração difusa de celulas mononucleares B HEPATITE FULMINANE A coagulopatia compromete habitualmente a biópsia hepática Necrose hepatocitária extensa e confluente Colapso da malha de reticulina Inflamação lobular Colestase de grau variável C HEPATITE COLESTÁTICA Degenerescência hepatocitária e inflamação como na hepatite auto limitada Rolhos biliares proeminentes nos canalículos hepatocitários dilatados Ransformação pseudoglandular com formação de estruturas ductulares formadas por hepatocitos 486 FÍGADO Hepatite Viral Aguda 7 DIAGNÓSTICO A DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL Hepatite tóxica e medicamentosa Hepatite isquémica Hepatite auto imune Hepatite alcoólica Obstrução aguda do tracto biliar B DIAGNÓSTICO SEROLÓGICO a Hepatite Viral A O IgM anti VHA detecta se durante a fase aguda podendo manter se positivo durante alguns meses Na fase de convalescença desenvolvimento do IgG anti VHA e desaparecimento do IgM anti VHA A positividade do anti VHA sem IgM anti VHA indica infecção no passado b Hepatite Viral E Na fase aguda positividade do IgM anti VHE e ou do ARN VHE nas fezes O IgG antiVHE pode estar presente nesta fase A fase de convalescença perda do ARN VHE e do IgM anti VHE e desenvolvimento do IgG anti VHE O IgM anti VHE pode persistir durante pelo menos seis semanas após o pico da doença O IgG anti VHE pode continuar detectável durante um longo período até 20 meses c Hepatite Viral B O diagnóstico serológico é estabelecido pela presença do AgHBs e do IgM anti HBc anticorpo contra o antigénio core do vírus B São ambos usualmente positivos no início da hepatite B O AgHBs é o primeiro marcador da infecção a aparecer podendo desaparecer usualmente dentro de várias semanas ou meses antes do desaparecimento do IgM antiHBc Numa segunda linha de diagnóstico deverão ser pedidos os restantes marcadores AgHBe anti Hbe anti HBs e anti HBc total A positividade do AgHBe significa com grande probabilidade replicação activa do vírus B e portanto perigo de contágio A Hbe indica com algumas excepções o início da evolução para a cura 487 Doenças do Aparelho Digestivo Em mais de 95 dos casos a evolução é para a cura desaparecendo o AgHBs e o AgHBe e surgindo os três anticorpos anti HBc anti Hbe e anti HBs Estes em conjunto significam infecção no passado Em cerca de 5 dos casos o AgHBs permanece positivo por mais de seis meses após a sua detecção Esta situação define o estado de portador crónico do AgHBs ou portador crónico do vírus da hepatite B Nalgumas situações o AgHBs poderá ser negativo na fase inicial Nalguns casos o doente não é referenciado precocemente podendo á ter negativado o AgHBs Noutros casos se ocorrer infecção simultânea com outros vírus estes poderão inibir a replicação do vírus da hepatite B e negativar o AgHBs É o caso por exemplo da co infecção pelos vírus C ou delta d Hepatite Viral D delta Indivíduos AgHBs positivos e com anticorpos anti delta anti VHD A demonstração do AgD no tecido hepático é o método mais específico de diagnostico Co infecção VHB VHD positividade para o AgHBs presença do IgM anti HBc e detecção do anti VHD e ou do ARN do VHD Superinfecção HVD em portador do VHB positividade para o AgHBs presença do IgG anti HBs e positividade para o anti VHD e ou para o ARN do VHD e Hepatite Viral C Detecção de anticorpos anti VHC num imunoensaio ELISA de segunda ou terceira geração O anti VHC detecta se em cerca de 60 dos doentes durante a fase aguda da doença em cerca de 35 dos doentes com hepatite aguda C é positivo mais tardiamente semanas ou meses 5 dos indivíduos infectados não desenvolvem anti VHC Em populações de baixa prevalência da infecção C os estes ELISA podem dar falsos positivos Para obviar a este inconveniente existem actualmente dois ouros tipos de testes o ensaio do radioimunoblot RIBA 2 e a reacção em cadeia da polimerasetranscrição reversa PCR RT para o ARN VHC Estes testes devem realizar se em indivíduos assintomáticos que pertencem a populações de baixo risco e que são positivos no teste ELISA Nas populações de elevada seroprevalência como toxicodependentes e doentes com transaminases elevadas o valor predizente positivo do rastreio com o teste ELISA é de cerca de 90 f Hepatite Viral G Ainda não existem testes serológicos disponíveis 488 FÍGADO Hepatite Viral Aguda 8 HISTÓRIA NATURAL A HEPATITE AGUDAS A e E Remissão clínica histológica e bioquímica completa dentro de 3 6 meses Situações ocasionais de hepatite fulminante Risco aumentado no adulto com mais de 40 anos hepatite A na mulher grávida hepatite E Não ocorre evolução para a doença hepática crónica nem existem portadores crónicos destes vírus B HEPATITE AGUDA B O risco de infecção persistente depende da idade declinando progressivamente com o aumento desta 90 dos recém nascidos infectados tornam se portadores crónicos e só 1 5 dos pacientes adultos desenvolvem uma infecção crónica pelo vírus B Em menos de 1 das infecções agudas ocorre num quadro de hepatite fulminante A infecção persistente pode determinar um estado de portador crónico do vírus B assintomático e sem alterações histológicas hepáticas ou conduzir a processos de hepatite crónica cirrose hepática e hepatocarcinoma A infecção persistente pode associar se também a quadros de glomerulonefrite membranosa poliarterite nodosa e crioglobulinémia C HEPATITE AGUDA D As co infecções HVB HVD são usualmente auto limitadas e resolvem sem sequelas A hepatite fulminante D acontece mais frequentemente no contexto da superinfecção do que no da co infecção A superinfecção por vírus delta em indivíduos infectados por vírus B pode conduzir ao desenvolvimento de um processo severo de hepatite crónica e cirrose hepática D HEPATITE AGUDA C A evolução mais comum 85 é para a persistência da infecção com viremia prolongada e elevação das transaminases A persistência da infecção pelo VHC conduz a uma doença hepática progressiva de evolução usualmente lenta culminando em quadros de hepatite crónica cirrose hepática ou carcinoma hepatocelular A infecção crónica C pode associar se a crioglobulinémia mista vasculite cutânea glo 489 Doenças do Aparelho Digestivo merulonefrite membranosa proliferativa e porfíria cutânea tarda A associação com a hepatite fulminante e rara E HEPATITE AGUDA G Indefinição no tocante à associação com hepatite fulminante e à frequência de quadros auto limitados Está documentada a ocorrência de infecção persistente pelo VHG Provávelmente não é causa de doença hepática cronica 9 TRATAMENTO A INFECÇÃO AUTO LIMITADA Tratamento ambulatório excepto em situações de vómitos persistentes e anorexia severa Ingestão calórica e fluida adequada Não há recomendações dietéticas específicas Proibição do álcool durante a fase aguda Evitar actividade física vigorosa e prolongada Em caso de fadiga e mal estar limitação das actividades diárias e períodos de repouso Não há tratamento farmacológico específico Eliminar todos os fármacos não essenciais B HEPATITE AGUDA FULMINANTE ver capítulo respectivo C HEPATITE COLESTÁTICA A evolução pode ser encurtada mediante a prescrição de prednisolona ou ácido ursodesoxicólico O prurido pode ser controlado com colestiramina 490 FÍGADO Hepatite Viral Aguda 10 PREVENÇÃO A HEPATITE AGUDA A 1 Imunoprofilaxia pré exposição Vacinas inactivadas com formol obtidas a partir de estirpes atenuadas do VHA mito eficazes altamente imunogénicas induzem anticorpos protectores em duas semanas seguras e bem toleradas Esquema de vacinação administração de duas doses de vacina com a segunda dose 6 12 meses após a primeira Indicações da vacina viajantes para zonas de elevada endemicidade pessoal dos infantários residentes em instituições para deficientes toxicodependentes homossexuais trabalhadores que manipulam alimentos doentes com hepatopatias crónicas Como uma proporção muito importante da hepatite A ocorre em crianças o objectivo eventual será a integração da hepatite A nos programas nacionais de vacinação 2 Imunoprofilaxia pós exposição Não está estabelecida a eficácia da vacina neste contexto Pelo contrário está comprovada a eficácia dos preparados comerciais de gamaglobulinémia humana contendo anticorpos anti VH Recomenda se a administração i m deltíde desta imunoglobulina na dose de 0 02 ml kg de peso aos contactos de casos de hepatite A até duas semanas depois do contágio B HEPATITE AGUDA B 1 Inunoprofilaxia pré exposição Vacinas recombinantes derivadas da levedura contém o AgHBs como antigénio muito imunogénica eficaz em 85 95 dos vacinados Esquema de vacinação injecção i m deltóide de uma dose de 10 ou 20 μg de AgHBs no adulto a criança recebe uma dose de 2 5 5 ou 10 ug Repetir a injecção inicial 1 a 6 meses mais tarde O reforço não é recomendado nos primeiros 10 anos depois da imunização inicial A OMS recomenda que a vacina seja incluída nos programas nacionais d imunização Para o controlo da hepatite B é importante imunizar os recém nascidos e os adolescentes 11 12 anos os grupos de risco e rastrear todas as grávidas para o AgHBs 2 Inunoprofilaxia pós exposição A imunoprofilaxia da hepatite B em casos de contágio faz se com globulina imune da 491 Doenças do Aparelho Digestivo hepatite B IGHB um preparado de globulina imune contendo títulos elevados de anti HBs associado à vacina da hepatite B Indicações desta imunoprofilaxia Contactos sexuiais susceptíveis de indivíduos com hepatite aguda B e recém nascidos de mães AgHBs positivas identificadas durante a gravidez Esquema de vacinação para a primeira destas indicações administração i m de 0 040 07 ml kg de IGHB o mais cedo possível pós contágio Primeira dose da vacina no mesmo momento e noutro local ou dentro de dias Segunda e terceira dose da vacina administradas 1 a 6 meses mais tarde Relativamente à segunda das indicações referidas administração i m De 0 5ml de IGHB até 12 horas após o parto Vacina da hepatite B em doses de 5 10 ug nas primeiras 12 horas do nascimento repetida 1 e 6 meses depois C HEPATITE AGUDA D Não existem vacinas nem imunoglobulinas específicas disponíveis A imunoprofilaxia está dependente da prevenção da hepatite B mediante a respectiva vacina D HEPATITE AGUDA C Ainda não estão disponíveis métodos de imunoprofilaxia O rastreio do anti VHC nos dadores de sangue reduziu drásticamente a hepatite C associada a transfusões Recomendam se medidas cautelares na prática sexual com indivíduos infectados pelo VHC E HEPATITE AGUDA G Não é disponível qualquer informação sobre imunoprofilaxia nesta infecção 492 FÍGADO Hepatite Viral Aguda REFERÊNCIAS Zuckerman AJ Thomas HC eds Viral hepatitis Churchill 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Santonastasi F Marzolini A Ciccozzi M Moiraghi A The impact of the hepatitis B mass immunisation campaign on the incidence and risk factors of acute hepatitis B in Italy J Hepatol 2000 Dec 33 6 980 5 Sobao Y Tomiyama H Nakamura S Sekihara H Tanaka K Takiguch i M Visual demonstration of hepatitis C virus specific memory CD8 T cell expansion in patients with acute hepatitis C Hepatology 2001 Jan 33 1 287 94 Williams R Riordan SM Acute liver failure established and putative hepatitis viruses and therapeutic implications J Gastroenterol Hepatol 2000 Oct 15 Suppl G17 25 Pina S Buti M Cotrina M Piella J Girones R HEV identified in serum from humans with acute hepatitis and in sewage of animal origin in Spain J Hepatol 2000 Nov 33 5 826 33 Kwon OS Byun KS Yeon JE Park SH Kim JS Kim JH Bak YT Kim JH Lee CH Detection of hepatitis A viral RNA in sera of patients with acute hepatitis A J Gastroenterol Hepatol 2000 Sep 15 9 1043 7 Curry MP Koziel M The dynamics of the immune response in acute hepatitis B new lessons using new techniques Hepatology 2000 Nov 32 5 1177 9 Webster GJ Reignat S Maini MK Whalley SA Ogg GS King A Brown D Amlot PL Williams R Vergani D Dusheiko GM Bertoletti A Incubation phase of acute hepatitis B in man dynamic of cellular immune mechanisms Hepatology 2000 Nov 32 5 1117 24 Resh ef R Sbeit W Tur Kaspa R Lamivudine in the treatment of acute hepatitis B N Engl J Med 2000 Oct 12 343 15 1123 4 Aggarwal R Kini D Sofat S Naik SR Krawczynski K Duration of viraemia and faecal viral excretion in acute hepatitis E Lancet 2000 Sep 23 356 9235 1081 2 Lechner F Gruener NH Urbani S Uggeri J Santantonio T Kammer AR Cerny A Phillips R Ferrari C Pape GR Klenerman P CD8 T lymphocyte responses are induced during acute hepatitis C virus infection but are not sustained Eur J Immunol 2000 Sep 30 9 2479 87 493 Doenças do Aparelho Digestivo Tokushige K Yamaguchi N Ikeda I Hashimoto E Yamau chi K Hayashi N Significance of soluble TNF receptor I in acute type fulminant hepatitis Am J Gastroenterol 2000 Aug 95 8 2040 6 Tanaka E Kiyosawa K Natural history of acute hepatitis C J Gastroenterol Hepatol 2000 May 15 Suppl E97 104 Ostapowicz G Lee WM Acute hepatic failure a Western perspective J Gastroenterol Hepatol 2000 May 15 5 480 8 Acharya SK Panda SK Saxena A Gupta SD Acute hepatic failure in India a perspective from the East J Gastroenterol Hepatol 2000 May 15 5 473 9 Bowen DG Sh ackel NA McCaughan GW East meets West acute liver failure in the global village J Gastroenterol Hepatol 2000 May 15 5 467 9 Farci P Shimoda A Coiana A Diaz G Peddis G Melpolder JC Strazzera A Chien DY Munoz SJ Balestrieri A Purcell RH Alter HJ The outcome of acute hepatitis C predicted by the evolution of the viral quasispecies Science 2000 Apr 14 288 5464 339 44 Mele A Tosti ME Marzolini A Moiraghi A Ragni P Gallo G Balocch ini E Santonastasi F Stroffolini T Prevention of hepatitis C in Italy lessons from surveillance of type specific acute viral hepatitis SEIEVA 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D 3 Hepatite Crónica C 495 Doenças do Aparelho Digestivo FÍGADO Hepatite Viral Crónica A hepatite viral crónica é definida pela persistência de inflamação hepática durante um período igual ou superior a seis meses após a exposição inicial e ou a detecção inicial da doença hepática No momento actual está comprovado que os vírus B C e D podem causar um quadro de hepatite crónica Desconhece se ainda o papel do vírus G na génese deste processo As complicações da hepatite crónica são a cirrose e o carcinoma hepatocelular 1 HEPATITE CRÓNICA B A EPIDEMIOLOGIA Cerca de 5 da população mundial é portadora crónica do vírus da hepatite B VHB Existem grandes variações geográficas na prevalência deste vírus No Médio Oriente Ásia e África a prevalência é elevada 8 15 Na Europa ocidental e nos E U A a taxa de prevalência é mais baixa 0 2 1 São factores de risco de transmissão vários parceiros sexuais homossexualidade toxicodependência injectáveis hemodiálise domicílio ou nascimento em zonas de elevada endemicidade profissionais de saúde Há quatro subtipos antigénicos do VHB adw ayw adr ayr com variações geográficas na sua distribuição não existindo diferenciações significativas entre elas no tocante à expressão clínica B CLINICA E HISTÓRIA NATURAL A infecção aguda é usualmente pouco severa O risco de cronicidade depende da idade recém nascido 90 infância 50 adulto 5 e da capacidade imunitária do doente adulto imunodeprimido 50 O espectro clínico da hepatite crónica B é variegado infecções assintomáticas queixas não específicas fadiga dor no hipocôndrio direito artralgias ou na doença avançada complicações da cirrose hemorragia digestiva encefalopatia ascite infecção e carcinoma hepatocelular Podem ocorrer manifestações clínicas extra hepáticas artralgias comuns glomerulonefrite rara poliarterite nodosa rara vasculite rara crioglobulinémia mista essencial rara pericardite rara e pancreatite rara Cerca de 50 dos portadores crónicos do VHB evidenciam replicação viral positividade do AgHBe e ou do ADN VHB 497 Doenças do Aparelho Digestivo Em estudos de controlo longitudinais a perda espontânea do AgHBe é de 7 20 por ano A perda espontânea do AgHBs ocorre menos frequentemente 1 2 por ano 15 20 dos portadores crónicos desenvolvem cirrose hepática dentro de 5 anos após o início da doença com sobrevida a médio prazo significativamente encurtada cerca de 55 aos 5 anos O risco de carcinoma hepatocelular aumenta mais de 10 vezes em doentes com hepatite crónica B Nas zonas onde o VHB é endémico este tipo de carcinomas é a primeira causa de morte por cancro C TESTES SEROLÓGICOS E VIROLÓGICOS Na infecção persistente ou crónica os marcadores da infecção por vírus B permanecem positivos durante seis meses ou mais subsistindo também elevação das transaminases 50 a 200 U L em muitos casos Embora seja tipicamente observado na infecção aguda o IgM anti HBc pode ocasionalmente detectar se na reactivação da infecção crónica A replicação viral activa é definida pela presença do AgHBe e ou do ADN VHB É importante sublinhar que nalgumas situações de hepatite crónica B o anti HBe é positivo mutante equivalendo a uma mutação da região pre core do genoma vírico Estes doentes devem ser avaliados no tocante à replicação viral através da determinação do ADN VHB Os doentes com hepatite crónica B AgHBe ou anti Hbe positivos têm indicação para terapêutica antivírica MARCADORES SEROLÓGICOS E VIROLÓGICOS DO VHB MARCADOR 498 ESTADO DA DOENÇA INTERPRETAÇÃO AgHBs Infecção persistente IgM anti HBc Infecção recente ou reactivação de infecção crónica IgG anti HBc anti HBs Infecção no passado IgG anti HBc isolado Infecção no passado infecção leve ou falso positivo AgHBe Replicação viral activa Anti HBe Baixa replicação e infecciosidade DNA VHB Doença activa com replicação viral activa DNA VHB sem presença de AgHBe Mutação no pre core do genoma do virus Associado a hepatite fulminante ou doença hepática agressiva FÍGADO Hepatite Viral Crónica D PATOGENIA HISTOPATOLOGIA O vírus da hepatite B é fortemente hepatotrópico mas pode detectar se igualmente noutros locais gânglios linfáticos células mononucleares do sangue periférico A agressão hepática pelo VHB resulta essencialmente de uma resposta imunológica do hospedeiro Essa resposta mediada por linfócitos T citotóxicos é dirigida contra o AgHBc induzindo a lise imunológica dos hepatócitos infectados de que resultam fenómenos de hepatite ou a eliminação do vírus Várias citoquinas teriam um papel importante nesta clearance viral Uma resposta hiperactiva do hospedeiro pode conduzir a um quadro de hepatite fulminante Uma resposta mais atenuada aumentaria o risco de infecção crónica Na biópsia hepática salienta se um infiltrado linfocitário de predomínio portal e um aspecto em vidro despolido dos hepatócitos reflectindo a produção do AgHBs O AgHBe pode ser evidenciado no núcleo no citoplasma ou na membrana celular dos hepatócitos Batts e Ludwig 1995 desenvolveram uma escala estandardizada para a interpretação da histologia da hepatite crónica quer no tocante ao processo necro inflamatório quer no respeitante ao grau de fibrose GRADUAÇÃO DA ACTIVIDADE DA HEPATITE CRÓNICA Grau Descrição Piecemeal Necrose Inflamação Lobular e Necrose 0 1 2 3 4 Inflamação portal Mínima Leve Moderada Severa Mínima Leve Moderada Severa Mínima Leve Moderada Severa GRADUAÇÃO DA ACTIVIDADE DA HEPATITE CRÓNICA Grau Descrição Critério 0 1 2 3 4 Sem fibrose Fibrose portal Fibrose periportal Fibrose septal Cirrose Tecido conectivo normal Fibrose portal em expansão Septos periportais raros septos porta portais Septos fibróticos com distorsão arquitectural Cirrose 499 Doenças do Aparelho Digestivo E TERAPÊUTICA 1 Objectivos do tratamento Prevenção de complicações Redução da mortalidade Melhoria sintomática Eliminação do ADN VHB Seroconversão do AgHBe positivo em anti AgHBe positivo Normalização das transaminases Redução do processo inflamatório hepático aferido por biópsia 2 Fármacos a Interferão Determina a eliminação do AgHBe e do DNA VHB em cerca de um terço dos doentes tratados Factores associados a melhor resposta Níveis elevados de transaminases Níveis baixos do DNA VHB 200 pg ml Curta duração da infecção Quadro histológico de hepatite activa Dentre as diferentes classes de interferão α β e gama só o interferão α evidenciou de forma consistente eficácia no tratamento da hepatite crónica viral O regime mais eficaz parece ser a administração durante 16 semanas de interferão alfa 2b numa dose diária de 5 milhões de unidades por via subcutânea Em alternativa aconselha se a dose de 10 milhões de unidades três vezes por semana embora com mais efeitos secundários Só 2 10 dos doentes necessitam interromper o tratamento por efeitos secundários Em 10 20 dos doentes há necessidade de redução da dose ou de interrupção temporária por reacções secundárias Usualmente os efeitos secundários do fármaco são confinados a febrícula arrepios mialgias artralgias e cefaleias É importante monitorizar os doentes semanalmente durante o primeiro mês e depois mensalmente para detectar eventuais complicações de leucopenia neutropenia ou trombocitopenia O interferão não deve ser utilizado ou deve ser administrado com grande prudência na cirrose descompensada em situações de citopenia na depressão ou outras condi 500 FÍGADO Hepatite Viral Crónica ções psiquiátricas na insuficiência cardíaca na diabetes mal controlada nas doenças convulsivas e nas doenças auto imunes b Lamivudina Forma galénica oral disponível Inibidor da transcriptase reversa viral proteína P essencial na replicação viral Fármaco bem tolerado induz inibição mantida da replicação em 30 dos doentes Presentemente a lamivudina está sendo ensaiada em várias doses isolada ou em combinação com o interferão A dose mais usualmente aconselhada é de 100 mg por dia não estando ainda determinada a duração óptima de tratamento Um problema emergente é o aparecimento de mutantes resistentes à lamivudina 3 Transplantação hepática Terapêutica de eleição em doentes com hepatopatia crónica avançada Sem precauções específicas a recorrência da infecção pelo VHB é sistemática e reduz a sobrevida pós transplante A imunoglobulina da hepatite B IGHB administrada durante e após a intervenção reduz a recorrência e aumenta a sobrevida Este tratamento é caro e tem de ser ministrado indefinidamente Têm sido obtidos resultados promissores neste contexto de transplantação hepática mediante a utilização de análogos de nucleósidos lamivudina e da vacina da hepatite B 2 HEPATITE CRÓNICA D A CLÍNICA E HISTÓRIA NATURAL Sintomas não específicos Deve suspeitar se de infecção pelo VHD nas situações de infecção fulminante pelo VHB hepatite aguda B que recupera mas subsequentemente recidiva hepatopatia crónica progressiva por VHB na ausência de replicação viral B A co infecção VHB VHD induz uma hepatite aguda mais severa e associa se a aumento de risco de falência hepática fulminante A taxa de cronicidade após co infecção B D é similar à da infecção isolada pelo vírus B A superinfecção por VHD no doente com infecção crónica por vírus B acelera a história natural da hepatite crónica B 501 Doenças do Aparelho Digestivo B TESTES SEROLÓGICOS E VIROLÓGICOS O diagnóstico da infecção delta faz se pela presença do AgHBs e de anticorpos antidelta A persistência do IgM anti VHD e ou de títulos muito elevados de IgG anti VHD é sugestiva de perpectuação da infecção pelo VHD A evidenciação do AgD no tecido hepático onde se detecta no núcleo dos hepatócitos infectados é o método de diagnóstico mais específico C TRATAMENTO O tratamento da hepatite crónica delta é de momento o interferão alfa mas os resultados não são bons Com a dose recomendada de 9 MU 3 vezes por semana durante 1 ano observa se uma resposta inicial em cerca de 50 dos doentes No entanto os resultados virológicos raramente são mantidos A transplantação da cirrose delta tem melhores resultados que a cirrose B e o risco de recorrências é bastante menor provávelmente pelos efeitos inibitórios do VHD na replicação do vírus B 3 HEPATITE CRÓNICA C A CLÍNICA HISTÓRIA NATURAL A maioria das infecções agudas são assintomáticas embora possa ocorrer icterícia A astenia é a queixa mais frequente na infecção crónica Outros sintomas incluem depressão náuseas anorexia desconforto abdominal e dificuldades na concentração Na doença hepática avançada podem surgir a ascite a encefalopatia e a hemorragia gastrointestinal por hipertensão portal A infecção uma vez estabelecida persiste na maioria dos casos 80 A progressão da doença é usualmente silenciosa sendo a infecção pelo vírus C frequentemente diagnosticada no contexto de um estudo bioquímico de rotina ou por ocasião de uma dádiva de sangue O carcinoma hepatocelular ocorre em cerca de 15 dos doentes com cirrose C Estudos prospectivos têm indicado que são necessários 20 30 anos de infecção para que se desenvolvam lesões hepáticas significativas 502 FÍGADO Hepatite Viral Crónica Podem ocorrer manifestações extra hepáticas da infecção crónica C por deposição de imunocomplexos associados com o vírus ou partículas virais Glomerulonefrite proliferativa Crioglobulinémia mista Porfíria cutânea tardia Vasculite e fibrose pulmonar B TESTES SEROLÓGICOS E VIROLÓGICOS O diagnóstico assenta na detecção de anticorpos anti VHC Existem correntemente testes serológicos que utilizam antigénios recombinantes derivados do VHC ELISA 1 e ELISA 2 com sensibilidades de 89 e 100 respectivamente e especificidades de 92 e 68 além destes testes de imunoensaio enzimático utilizam se também ensaios de radioimunoblot RIBA 1 e RIBA 2 o primeiro com uma sensibilidade de 98 e uma especificidade de 97 e o segundo com uma especificidade de cerca de 100 A sensibilidade e a especificidade destes testes depende no entanto da prevalência da infecção na população em estudo Além destes testes de diagnóstico pode ainda detectar se o ARN VHC por técnicas de PCR ou de hibridização designadamente antes de iniciar terapêutica da infecção e para a monitorização dessa terapêutica C PATOGENIA E HISTOPATOLOGIA Foram propostos três mecanismos na patogénese da agressão hepática pelo VHC Efeito citopático directo Inflamação e destruição hepatocitária por mecanismos de imunidade celular Auto imunidade induzida pelo vírus D TERAPÊUTICA 1 Fármacos a Interferão É actualmente o tratamento indicado no tratamento da infecção crónica C A sua eficácia a longo prazo avaliada numa resposta sustentada normalização das transaminases séricas e eliminação do ARN VHC sérico seis meses após a conclusão do tratamento não ultrapassa os 20 30 503 Doenças do Aparelho Digestivo A dose padrão do interferão alfa é de 3 MU 3 vezes por semana durante 6 meses Aumentando a duração da terapêutica para 12 18 meses aumenta em cerca de 10 a taxa de resposta sustentada à custa no entanto de um agravamento apreciável no custo do tratamento O aumento das doses semanais induz um incremento nos efeitos secundários do fármaco A resposta ao interferão é mais favorável nos seguintes casos baixa carga viral antes do início do tratamento genótipo não 1 ausência de cirrose G GT normal baixo teor em ferro na biópsia hepática ausência de lesão biliar mutações na região NS5b tratamento durante 12 18 meses A combinação do interferão com outros agentes ribavirina timosina ou ácido ursodesoxicólico pode melhorar os índices de resposta b Ribavirina É um agente antiviral com actividade contra vírus ADN e ARN incluindo os Flaviviridae O seu mecanismo de acção não está ainda esclarecido mas parece actuar pela inibição das citocinas pró inflamatórias induzidas pela infecção vírica Trabalhos recentes evidenciam que a associação de interferão ribavirina induz maior benefício terapêutico do que o interferão isolado constituindo actualmente o padrão internacional de tratamento da hepatite crónica C em doentes não submetidos a tratamento prévio ou nos doentes que apresentam recidiva com patologia hepática compensada Um avanço relevante obtido mais recentemente residiu na preguilação do interferão alfa2b Esta modificação que liga o polietilenoglicol PEG à molécula de interferão alfa 2b melhorou considerávelmente as suas propriedades farmacológicas De facto o interferão preguilado tem menor depuração renal aumentando a sua semi vida plasmática de cerca de 4 horas para 40 horas Consequentemente a actividade antiviral máxima mantém se por período mais prolongado A semi vida aumentada o e perfil farmacocinético resultante são compatíveis com a aplicação do produto 1 x semana O interferão peguilado na dose de 1 5 mg kg 1 x semana Ribavirina na dose de 800 mgr dia constitui presentemente a associação medicamentosa com melhor resposta virológica sustentada 2 Transplantação hepática A hepatite crónica C representa actualmente à escala mundial a indicação mais frequente para transplantação hepática A recorrência pós transplantação é um evento sistemático Existe evidência histológica de lesão hepática em cerca de 50 dos casos ao fim de um ano percentagem que vai aumentando com o tempo Neste contexto os testes virológicos são mais fidedignos do que os testes serológicos para a detecção da infecção 504 FÍGADO Hepatite Viral Crónica A sobrevida a curto prazo é similar à dos doentes transplantados por doenças não virais O tratamento com interferão deve ser usado com precaução nestas situações na medida em que pode aumentar o risco de rejeição do enxerto 3 Outras medidas Os doentes com hepatite C devem ser vacinados para a hepatite A e B porque a superinfecção pode determinar maior morbilidade e mortalidade Os doentes com cirrose hepática por VHC devem ser submetidos periódicamente a rastreio do hepatocarcinoma Uma das recomendações propostas é a determinação semestral ou anual da alfafetoproteína associada à realização de um estudo ecográfico do fígado 505 Doenças do Aparelho Digestivo REFERÊNCIAS Zuckerman AJ Thomas HC eds Viral hepatitis Churchill Livingstone 1997 Davis GL ed Hepatitis C Clinics in Liver Diseases 1997 1 3 493 705 Di Bisceglie AM Hoofnagle JH Management of chronic viral hepatitis In Bacon BR Di Bisceglie AM eds Liver Disease Diagnosis and Management Churchill Livingstone 2000 98 106 Di Bisceglie AM ed Treatment advances in chronic hepatitis C Semin in Liver Disease 1999 19 suppl 1 1 112 Pons JA Role of liver transplantation in viral hepatitis J Hepatology 1995 22 suppl 1 146 153 Rosenberg PM Dienstag JL Therapy with nucleoside analogues for hepatitis B virus infection Clin in Liver Dis 1999 3 2 349 361 Chien R N Liaw Y F Atkin s M Pretherapy alanine transaminase level as a determinant for hepatitis B antigen seroconvertion during lamivudine therapy in patients with chronic hepatitis B Hepatology 1999 30 770 774 Schalm SW Heathcote J Cianciara J et al Lamivudine and alpha interferon combination treatment of patients with chronic hepatitis B infection a randomised trial Gut 2000 46 562 568 Serejo F Glória H Marinho R et al Hepatite C e fenómenos de autoimunidade Implicações na terapêutica com interferão GE J Port Gastroenterol 1995 2 114 120 Schalm SW Weiland O Hansen BE et al Interferon ribavirin for chronic hepatitis C with and without cirrhosis analysis of individual patient data of six controlled trials Gastroenterology 1999 117 408 413 Carvalho ASP Hepatite Crónica C Tese de Doutoramento Coimbra 1996 Conferência de consenso sobre hepatite C GE J Port Gastroenterol 1999 6 4 Suplemento Carneiro de Moura M Interferões peguilados na Hepatite C outro passo em frente GE J Port Gastroenterol 2001 8 2 102 104 Serejo F Raimundo M Marinho R et al Genótipos e ARN do vírus da hepatite C na resposta a longo prazo da hepatite C crónica ao interferão GE J Port Gastroenterol 1997 4 4 213 220 Ramalho F Serejo F Raimundo M et al Genótipos do vírus da hepatite C sua importância na forma de transmissão e na gravidade da doença hepática GE J Port Gastroenterol 1997 4 2 70 76 Ramalho F Raimundo M Serejo F et al Hepatite crónica não A não B não C identificada pela técnica da PCR implicações clínicas e diagnósticas GE J Port Gastroenterol 1998 5 2 89 93 Ramalho F Raimundo M Gouveia A et al Interferão alfa 2b na hepatite crónica C análise dos factores clínicos predizentes da resposta ao tratamento GE J Port Gastroenterol 1996 3 4 278 283 Carneiro de Moura M O vírus da hepatite G VGB C GE J Port Gastroenterol 1996 3 4 312 317 Valente AI Ramalho F Gouveia A et al Cirrose hepática associada à infecção pelo vírus da hepatite C Factor predizente da resposta ao alfa interferão GE J Port Gastroenterol 1997 4 1 1 5 Marinho R Giria J Ferrinho P C arneiro de Moura M Aspectos epidemiológicos da hepatite C em Portugal GE J Port Gastroenterol 2000 7 2 72 79 Camacho R Diagnóstico e monitorização laboratorial da infecção pelo vírus da hepatite C GE J Port Gastroenterol 2000 7 2 101 104 Almasio P Cammà C Giunta M Hepatitis B prognosis and treatment In McDonald J Burroughs A Feagan B eds Evidence Based Gastroenterology Hepatology BMJ Books 1999 305 321 Marcellin P Hepatitis C diagnosis and treatment In McDonald J Burroughs A Feagan B eds Evidence Based Gastroenterology Hepatology BMJ Books 1999 294 304 Torresi J Locarnini S Antiviral chemotherapy for the treatment of hepatitis B virus infections Gastroenterology 2000 118 2 suppl 1 83 103 Davis GL Current therapy for chronic hepatitis C Gastroenterology 2000 118 2 suppl 1 104 114 Velosa J Infecção crónica pelo vírus da hepatite B Tese de Doutoramento Lisboa 1992 Ramalho F Carvalho G Bonino F et al Clinical and epidemiological significance of hepatitis Delta virus infection in chronic HBV in Portugal Progress in Clinical and Biological Research 1987 234 409 417 Shad JA McHutchinson JG Current and future therapies of hepatitis C Clinics in Liver Disease 2001 5 2 335 360 Kozlowski A Charles SA Harris JM Development of pegylated interferons for the treatment of chronic hepatitis C BioDrugs 2001 15 7 419 29 Walsh K Alexander GJ Update on chronic viral hepatitis Postgrad Med J 2001 Aug 77 910 498 505 Davis GL Combination treatment with interferon and ribavirin for chronic hepatitis C Clin Liver Dis 1999 Nov 3 4 811 26 Ahmed A Keeffe EB Overview of interferon therapy for chronic hepatitis C Clin Liver Dis 1999 Nov 3 4 757 73 Anand BS Velez M Influence of chronic alcohol abuse on hepatitis C virus replication Dig Dis 2000 18 3 168 71 Michel ML Pol S Brechot C Tiollais P Immunotherapy of chronic hepatitis B by anti HBV vaccine from present to future Vaccine 2001 Mar 21 19 17 19 2395 9 Nguyen HA Ho SB Natural history of chronic hepatitis C identifying a window of opportunity for intervention J Lab Clin Med 2001 Mar 137 3 146 54 Perrillo RP Acute flares in chronic hepatitis B the natural and unnatural history of an immunologically mediated liver disease Gastroenterology 2001 Mar 120 4 1009 22 Chitturi S George J Predictors of liver related complications in patients with chronic hepatitis C Ann Med 2000 Dec 32 9 588 91 Ferenci P Therapy of chronic hepatitis C Wien Med Wochenschr 2000 150 23 24 481 5 Cummings KJ Lee SM West ES Cid Ruzafa J Fein SG Aoki Y Sulkowski MS Goodman SN Interferon and ribavirin vs interferon alone in the re treatment of chronic hepatitis C previously nonresponsive to interferon A meta analysis of randomized trials JAMA 2001 Jan 10 285 2 193 9 Lin OS Keeffe EB Current treatment strategies for chronic hepatitis B and C Annu Rev Med 2001 52 29 49 Ryder SD Beckingham IJ ABC of diseases of liver pancreas and biliary system Chronic viral hepatitis BMJ 2001 Jan 27 322 7280 219 21 Koff RS Combination therapy in naive patients with chronic hepatitis C more value for the money J Hepatol 2000 Oct 33 4 664 6 Heathcote J Antiviral therapy for patients with chronic hepatitis C Semin Liver Dis 2000 20 2 185 99 Leung N Nucleoside analogues in the treatment of chronic hepatitis B J Gastroenterol Hepatol 2000 May 15 Suppl E53 60 Lok AS Lamivudine therapy for chronic hepatitis B is longer duration of treatment better Gastroenterology 2000 Jul 119 1 263 6 Davis GL Current therapy for chronic hepatitis C Gastroenterology 2000 Feb 118 2 Suppl 1 S104 14 Kasahara A Treatment strategies for chronic hepatitis C virus infection J Gastroenterol 2000 35 6 411 23 Camma C Craxi A Chronic hepatitis C retreatment of relapsers An evidence based approach Semin Gastrointest Dis 2000 Apr 11 2 115 21 Killenberg PG Extrahepatic manifestations of chronic hepatitis C Semin Gastrointest Dis 2000 Apr 11 2 62 8 Malik AH Lee WM Chronic hepatitis B virus infection treatment strategies for the next millennium Ann Intern Med 2000 May 2 132 9 723 31 506 FÍGADO Hepatite Viral Crónica Thio CL Thomas DL Carrington M Chronic viral hepatitis and the human genome Hepatology 2000 Apr 31 4 819 27 Gordon SC Antiviral therapy for chronic hepatitis B and C Which patients are likely to benefit from which agents Postgrad Med 2000 Feb 107 2 135 8 141 4 Koff RS Cost effectiveness of treatment for chronic hepatitis C J Hepatol 1999 31 Suppl 1 255 8 Barnes E Webster G Jacobs R Dusheiko G Long term efficacy of treatment of chronic hepatitis C with alpha interferon or alpha interferon and ribavirin J Hepatol 1999 31 Suppl 1 244 9 Civeira MP Prieto J Early predictors of response to treatment in patients with chronic hepatitis C J Hepatol 1999 31 Suppl 1 237 43 Lindsay KL Treatment of chronic hepatitis C comparative virologic response rates among the different interferons J Hepatol 1999 31 Suppl 1 232 6 Davis GL New schedules of interferon for chronic hepatitis C J Hepatol 1999 31 Suppl 1 227 31 Pol S Zylberberg H Fontain e H Brechot C Treatment of chronic hepatitis C in special groups J Hepatol 1999 31 Suppl 1 205 9 Bonino F Oliveri F Colombatto P Coco B Mura D Realdi G Brun etto MR Treatment of patients with chronic hepatitis C and cirrhosis J Hepatol 1999 31 Suppl 1 197 200 Tassopoulos NC Treatment of patients with chronic hepatitis C and normal ALT levels J Hepatol 1999 31 Suppl 1 193 6 Schalm SW Brouwer JT Bekkering FC van Rossum TG New treatment strategies in non responder patients with chronic hepatitis C J Hepatol 1999 31 Suppl 1 184 8 Poynard T Moussali J Ratziu V Regimbeau C Opolon P Effects of interferon therapy in non responder patients with chronic hepatitis C J Hepatol 1999 31 Suppl 1 178 83 Buti M Esteban R Retreatment of interferon relapse patients with chronic hepatitis C J Hepatol 1999 31 Suppl 1 174 7 Weiland O Treatment of naive patients with chronic hepatitis C J Hepatol 1999 31 Suppl 1 168 73 Craxi A Camma C Giunta M Definition of response to antiviral therapy in chronic hepatitis C J Hepatol 1999 31 Suppl 1 160 7 Thomas HC Torok ME Forton DM Taylor Robinson SD Possible mechanisms of action and reasons for failure of antiviral therapy in chronic hepatitis C J Hepatol 1999 31 Suppl 1 152 9 Hagmeyer KO Pan YY Role of lamivudine in the treatment of chronic hepatitis B virus infection Ann Pharmacother 1999 Oct 33 10 1104 12 Cerny A Chisari FV Pathogenesis of chronic hepatitis C immunological features of hepatic injury and viral persistence Hepatology 1999 Sep 30 3 595 601 Jarvis B Faulds D Lamivudine A review of its therapeutic potential in chronic hepatitis B Drugs 1999 Jul 58 1 101 41 Imperial JC Natural history of chronic hepatitis B and C J Gastroenterol Hepatol 1999 May 14 Suppl S1 5 Davis GL Combination therapy with interferon alfa and ribavirin as retreatment of interferon relapse in chronic hepatitis C Semin Liver Dis 1999 19 Suppl 1 49 55 Gish RG Standards of treatment in chronic hepatitis C Semin Liver Dis 1999 19 Suppl 1 35 47 Shiffman ML Use of high dose interferon in the treatment of chronic hepatitis C Semin Liver Dis 1999 19 Suppl 1 25 33 507 Doenças do Aparelho Digestivo FÍGADO Doença Hépatica Alcoólica SECÇÃO IV FÍGADO CAPÍTULO XXIV DOENÇA HEPÁTICA ALCOÓLICA 1 Epidemiologia 2 Factores de Risco 3 Patofisiologia 4 Histopatologia 5 Diagnóstico 6 Terapêutica e Prognóstico 509 Doenças do Aparelho Digestivo FÍGADO Doença Hépatica Alcoólica 1 EPIDEMIOLOGIA É conhecida desde há séculos a associação entre o consumo excessivo de álcool e o desenvolvimento de doença hepática crónica DHA Apesar disso o consumo de álcool continua a ser um problema de saúde pública designadamente em Portugal sendo a droga de que se abusa mais em todo o mundo Nos E U A estima se que há pelo menos 10 milhões de alcoólicos representando cerca de 6 a 7 da população adulta Em Portugal essa percentagem provávelmente já foi ultrapassada Os custos sociais decorrentes são enormes 10 dos quais são custos directos médicos associados ao alcoolismo A maioria dos custos clínicos são atribuídos ao desenvolvimento da cirrose hepática e suas complicações Continua a ser um mistério a razão porque só uma fracção dos seres humanos padece de alcoolismo É provável que factores genéticos sociais e psicológicos desempenhem um papel potencial e cumulativo Também é ainda desconhecido o motivo porque só 10 15 dos alcoólicos crónicos desenvolvem quadros de cirrose hepática e porque não se evidencia lesão hepática clinicamente aparente em cerca de um terço dos alcoólicos Existe uma relação entre o consumo total de etanol e a doença hepática alcoólica Os indivíduos do sexo masculino que desenvolvem quadros avançados de lesão hepática exibem um padrão de consumo alcoólico caracterizado tipicamente pela ingestão diária de 80 gr ou mais de etanol durante 10 ou mais anos Na mulher esse limiar é menor estimando se em cerca de 40 gr ou mais diáriamente É difícil determinar qual a quantidade de consumo diário de etanol considerada segura Muitos autores sugerem um consumo inferior a 80 gr no homem e de 40 gr na mulher Outros são mais restritivos designadamente o grupo do King s College em Londres que sugere que não devem ser excedidos os limites de 21 U semana no homem e de 14 U semana na mulher considerando 1 U 10 gr de etanol puro 2 FACTORES DE RISCO DA DHA Álcool A quantidade de etanol consumido é o mais importante factor de risco no desenvolvimento da DHA Existe uma correlacção significativa entre o consumo per capita e a prevalência da cirrose hepática Dados epidemiológicos evidenciaram uma marcada diminuição de prevalência da DHA em períodos de racionamento guerra de proibição no consumo de álcool e de aumento do seu custo 511 Doenças do Aparelho Digestivo Sexo A mulher desenvolve formas mais severas e mais precoces de DHA relativamente ao homem com consumos diários menores Desconhece se a razão desta maior susceptibilidade no sexo feminino diferenças na composição do organismo Menor peso corporal Maior propensão para mecanismos de auto imunidade na mulher Diferenças de sexo no tocante ao metabolismo do álcool Menor produção de desidrogenase alcoólica na mucosa gástrica da mulher Má nutrição Os hábitos dietéticos e o estado nutricional podem também constituir importantes factores de risco A obesidade e o elevado consumo de gorduras seriam mais importantes do que a ingestão calórica de proteínas Genética Desempenha um papel no alcoolismo e no consumo de álcool Além disso há evidência de uma predisposição genética no desenvolvimento da DHA A maioria dos estudos neste campo tem sido focado nos principais sistemas enzimáticos hepáticos envolvidos no metabolismo do álcool desidrogenase alcoólica ADH desidrogenase do acetaldeído ALDH e citocromo P 450 Alguns estudos suportam um incremento na frequência do gene ADH 321 que codifica a isoenzima gama 1ADH em doentes com cirrose alcoólica anomalia que combinada com alterações do apelo ALDH 2 2 induziria a diminuição da capacidade de metabolização do acetaldeído Outros trabalhos oriundos do Japão evidenciam uma maior incidência de ADH 2 1 e maior frequência de ALDH 2 1 em doentes alcoólicos em comparação com um grupo controlo Ainda outras investigações indicaram anomalias e polimorfismos no P4502E1 em doentes com DHA Infecção viral Existe uma forte associação entre a doença hepática alcoólica e a hepatite por vírus C ao contrário da infecção por vírus B a infecção por VHC parece estar envolvida no desenvolvimento da DHA avançada A prevalência do VHC em doentes com DHA é de 25 65 pelo métodos ELISA de 14 79 pelos ensaios imunoblot e de 10 40 utilizando a detecção do ARN VHC Comparando os doentes com DHA sem infecção C com os doentes DHA infectados verifica se que estes apresentam quadros histológicos mais severos desenvolvem a doença em fase mais precoce e apresentam uma sobre 512 FÍGADO Doença Hépatica Alcoólica vida mais reduzida Além disso a presença de VHC é o factor de maior risco no desenvolvimento do hepatocarcinoma em doentes com doença hepática alcoólica 3 PATOFISIOLOGIA A patofisiologia da doença hepática alcoólica DHA é desconhecida os potenciais mecanismos de hepatoxicidade incluem a má nutrição a agressão tóxica directa pelo álcool o desenvolvimento de um estado hipermetabólico e a imuno reactividade Má nutrição É um dos mecanismos há mais tempo sugeridos No entanto a cirrose alcoólica pode desenvolver se na ausência de má nutrição e alcoólicos com lesões hepáticas discretas evidenciam muitas vezes graus severos de desnutrição É de sublinhar como já foi acentuado que a obesidade e o elevado consumo de gordura constituem importante factor de risco A ingestão prolongada de etanol associa se a um balanço azotado negativo e a um aumento das necessidades diárias de colina tiamina folato e outros nutrientes A deficiência em vitamina A também tem sido implicada na patofisiologia da DH Toxicidade directa do álcool Três sistemas enzimáticos contribuem para o metabolismo hepático do etanol a desidrogenase do álcool no citosol o sistema microsónico hepático no retículo endoplásmico e a catalase nos peroxisomas A oxidação do álcool processa se sobretudo mediante a intervenção do primeiro sistema com formação de acetaldeído molécula altamente reactiva com múltiplos efeitos in vivo hiperlactacidémia hiperuricémia hiperlipidémia e peroxidação lipídica Pela acção da desidrogenase do aldeído este é secundáriamente metabolizado em acetato Estas reacções enzimáticas ao reduzirem o NAD em NADH diminuem a oxidação dos ácidos gordos aumentam a formação de triglicerídeos e favorecem o desenvolvimento de esteatose Propôem alguns autores a existência de polimorfismos das desidrogenases referidas que determinariam um incremento na formação do acetaldeído ou reduzida clearance desta molécula com consequências delatórias para o tecido hepático O sistema microsónico hepático actuaria sobretudo em indivíduos com consumo exagerado e sustentado de etanol ou na vigência de taxas elevadas de alcoolémia Esse sistema cuja enzima chave é o citocromo P 4502E1 CYP 2E1 oxida o etanol em acetaldeído e água e é um potente gerador de radicais livres de oxigénio Este último evento associado a uma redução da síntese do glutatião pelo efeito do álcool induz 513 Doenças do Aparelho Digestivo a inactivação de enzimas e a preoxidação lipídica considerada por alguns grupos a etapa inicial nas lesões hepáticas da DHA Por outro lado tem sido recentemente reportado que o acetaldeído ode ligar se a fracções proteicas com formação de aductos de proteína acetaldeído que interfeririam com actividades enzimáticas específicas com processos intracelulares e com a integridade das membranas dos hepatócitos Estado hipermetabólico A ingestão crónica de etanol induz o consumo aumentado de oxigénio pelo fígado Esta situação hipermetabólica pode conduzir a hipróxia absoluta ou relativa devido a diminuição do gradiente de oxigénio ao longo dos capilares sinusoidais Dado que a região centrolobular zona 3 onde é preponderantemente metabolizado o etanol é relativamente hipróxica em comparação com as áreas periportais com declínio na disponibilidade de oxigénio pode determinar lesões na zona 3 nos indivíduos alcoólicos Mecanismo imunitário Tem sido proposto este mecanismo na patofisiologia da HÁ por vários motivos progressão da doença inicial apesar da abstenção alcoólica ocorrência de um quadro histológico semelhante ao da hepatite crónica associação a hipergamaglobulinémia detecção de imunocomlexos circulantes e de auto anticorpos anti DNA não especificos do órgão No entanto admite se como mais provável a ocorrência de imunidade celular e menos a imunidade humoral designadamente pela detecção de reactividade dos linfócitos periféricos ao tecido hepáico antólogo pela presença de hialina alcoólica e da interleucinas em circulação nos doentes com hepatite alcoólica Não está esclarecido se os mecanismos imunológicos iniciam a agressão hepática ou resultam da lesão hepatocitária Seja como for pensa se que desempenham um papel nas manifestações e sequelas da hepatite alcoólica e da cirrose Metabolitos do leucotrieno B4 e o factor quimiotáctil podem aumentar a infiltração leucocitária nas zonas centrolobulares A secreção da interleucina G pode incrementar a produção de gamaglobulina O factor de necrose tumoral TNF a pode induzir febre e a redução de secreção da interleucina 2 ode amortecera imunidade celular na cirrose hepática 514 FÍGADO Doença Hépatica Alcoólica 4 HISTOPATOLOGIA O espectro histopatológico da doença hepática alcoólica inclui o fígado gordo eseatose hepatocelular a hepatite alcoólica esteatonecrose alcoólica e a cirrose Adicionalmente podem ser detectadas na DHA outras lesões hipogranulomas fibrose perivenular colestase hepatite crónica doença veno oclusiva e carcinoma hepatocelular Esteatose hepática A alteração histopatológica mais comum na DHA é a acumulação macrovesicular de gordura usualmente dentro dos hepatócitos A esteatose pode desenvolver se poucos dias após a ingestão de etanol envolvendo tipicamente as zonas acinares 2 e 3 embora nalguns casos se observe uma infiltração gorda difusa Os hepatócitos estão aumentados pelas gotas adiposas e os núcleos encontram se deslocados Estas alterações de esteatose podem ser observadas em doenças não alcoólicas designadamente na obesidade na desnutrição e na diabetes mellitus A esteatose microvesicular dos hepatócitos é tipidamente centrolobular perivesicular e associa se a colestase e fibrose peri venular Pode coexistir com esteatose macrovescular Estas alteraçoes esteatósicas motivadas pelo álcool são reversíveis com a abstinência Hepatite alcoólica Em 15 20 dos alcoólicos crónicos pode desenvolver se um quadro histopatológico de hepatite alcoólica considerada a lesão precursora mais comum da cirrose hepática É caracterizada por necrose hepatocitária infiltração por polimorfonucleares e frequentemente presença de hialina alcoólica corpos de Mallory na zona acinar 3 centrolobular Outras características histopatológicas podem ser identificadas balonização dos hepatócitos corpos apoptósicos oncocitos hepatócitos carregados de mitocôndrias fibrose perivenular e pericelular proliferação das células de Kupffer inflamação portal e megamitocôndrias Podem ainda ocorrer fenómenos de colangiolite e colestase centrolobular Embora a hialina de Mallory material fibrilhar eosinofílico resultante da formação de adutos de acetaldeído tubulina se encontre frequentemente presente também pode ser detectada noutras hepatopatias designadamente na colangite esclerosante na doença de Wilson na hepatite auto imune na cirrose biliar primária e no carcinoma hepatocelular Existem três tios ultraestruturais de hialina de Mallory O tipo II é o mais frequentemente observado na hepatite alcoólica A fibrose perivenular e a oclusão das vénulas hepáticas terminais podem acompanhar a hepatite alcoólica e induzir hipertensão portal na ausência de cirrose Também pode ocorrer fibrose pericelular com 515 Doenças do Aparelho Digestivo transformação das células estreladas quiescentes células de ITO lipócitos em miofibroblastos produtores de colagénio Cerca de 50 dos doentes com hepatite alcoólica têm cirrose na apresentação clínica Cirrose alcoólica A lesão de cirrose desenvolve se em cerca de 20 dos alcoólicos crónicos É caracterizada pela progressão de septos fibrosos de zonas perivenulares para áreas periportais em associação com um processo regenerativo que culmina na formação de pequenos nódulos de hepatócitos circundados por tecido fibroso Esta cirrose micronodular apresenta tipicamente nódulos com 1 3 mm de diâmetro Com a abstinência alcoólica podem desenvolver se macronódulos surgindo uma cirrose nodular mista ou eventualmente francamente macronodular A ingestão continuada de álcool impede a regeneração e pode induzir inflamação persistente e esteatose hepatocitária Pode ainda detectar se acumulação de cobre e ferro nos hepatócitos assim como glóbulos de a 1 antitripsina A coexistência de infecção por vírus C pode também induzir sobrecarga de ferro O carcinoma hepatocelular desenvolve se em 5 10 dos doentes abstinentes com cirrose alcoólica Parece correlacionar se com a transformação das formas micronodulares para as formas macronodulares de cirrose e desenvolve se em média 4 5 anos após o diagnóstico de cirrose 5 DIAGNÓSTICO O diagnostico da doença hepática alcoólica DHA é efectuado frequentemente no contexto de uma história de ingestão significativa de álcool sinais físicos de doença hepática e exames laboratoriais de suporte É elevada a percentagem dos que negam abuso de bebidas alcoólicas Por outro lado os sinais físicos e a evidência laboratorial de DHA podem não existir ou são inespecíficos sobretudo em doentes com DHA discreta ou cirrose inicial Por isso o clínico pode ter necessidade de se socorrer de evidências indirectas de abuso de álcool por ex questionários informação de membros da família testes laboratoriais não hepáticos para sustentar um diagnóstico preventivo de DHA A CRITÉRIOS PARA O DIAGNÓSTICO DE DEPENDÊNCIA OU ABUSO DE ÁLCOOL Dependência três dos seguintes items são requeridos Bebidas alcoólicas ingeridas frequentemente em consumos elevados ou durante um período superior ao pretendido 516 FÍGADO Doença Hépatica Alcoólica Desejo persistente de ingestão de álcool ou uma ou mais tentativas de desintoxicação não sucedidas Largos períodos de tempo dispendidos na obtenção de álcool na sua ingestão ou na recuperação dos efeitos Ingestão recorrente em momentos em que o álcool é perigoso por ex conduzir embriagado ou frequente intoxicação apesar de compromissos relacionados com trabalho escola ou actividades domésticas Actividades sociais ocupacionais ou recreativas suspensas ou reduzidas por ingestão de álcool Persistente consumo de álcool apesar da ocorrência de problemas fisicos sociais ou psicológicos recorrentes Marcada tolerância necessidade de aumentar a quantidade de álcool pelo menos 50 de aumento para obter o estado de intoxicação ou o efeito desejado ou efeito acentuadamente diminuído com a continuação da ingestão da mesma quantidade de etanol Sintomas característicos de privação Ingestão de álcool para aliviar ou evitar os sintomas de privação Abuso de álcool um item requerido Ingestão continuada apesar do reconhecimento de problemas físicos psicológicos sociais ou profissionais persistentes ou recorrentes causados ou exacerbados pelo consumo de álcool Ingestão recorrente em situações onde o seu consumo é fisicamente perigoso B AVALIAÇÃO DO CONSUMO DE ETANOL Se os critérios indicados podem facultar ao clínico uma informação sobre o diagnóstico de alcoolismo ou de abuso de álcool é muitas vezes difícil ou impossível quantificar o consumo de etanol por dia A quantidade de álcool ingerido exprime se em gramas de álcool por dia ou em gramas por dia e por quilograma de peso Relativamente às bebidas mais consumidas em Portugal podem calcular a quantidade de etanol ingerido por dia utilizando a seguinte metodologia e considerando que um grau 0 8 gr Vinho maduro 12 graus 9 6 gr 100 ml Vinho verde 10 graus 8 gr 100 ml Aguardentes de 50 70 graus 40 56 gr 100 ml Whisky de 40 graus 32 gr 100 ml Cerveja de 7 graus 5 6 gr 100 ml O laboratório pode facultar algumas indicações relativamente ao consumo de álcool O doseamento do etanol no ar expirado no sangue na urina ou na saliva so tem interesse no contexto de uma ingestão recente 517 Doenças do Aparelho Digestivo Na avaliação da ingestão crónica recorre se usualmente a outros estudos designadamente à determinação do volume globular médio e da gama glutamil transferase com limitações na sensibilidade e na especificidade Perfila se actualmente como método promissor o doseamento da transferrina humana deficiente em hidratos de carbono A sensibilidade é de 60 90 e a especificidade ultrapassa os 95 C AVALIAÇÃO CLÍNICA Os doentes com doença hepática alcoólica apresentam tipicamente sintomas não específicos incluindo dor abdominal no hipocôndrio direito febre náuseas vómitos diarreia anorexia e mal estar por vezes com sintomas específicos causados por complicações da hipertensão portal designadamente ascite edemas periféricos confusão mental e hemorragia gastrointestinal ESTEATOSE HEPÁTICA O doente pode não apresentar sintomas mas a hepatomegália é um achado constante Em casos raros pode ocorrer esteatose microvesicular surgindo um quadro de encefalopatia hepática colestase icterícia e hipertensão portal Nos casos não complicados a abstinência alcoólica conduz à normalização do processo A esteatose hepática em situações muito raras pode associar se a morte súbita aparentemente consequência de lipoembolia pulmonar hipoglicémia ou privação alcoólica HEPATITE ALCOÓLICA Os doentes com hepatite alcoólica aguda apresentam na forma típica icterícia dor no hipocôndrio direito febre e insuficiência hepática Em certos casos não ocorrem sintomas Nos doentes com dor abdominal icterícia e febre pode haver confusão clínica com a colecistite aguda É imperioso distinguir as duas situações dada a elevada mortalidade per operatória de doentes com hepatite alcoólica No exame físico detecta se hepatomegália dolorosa icterícia e pode auscultar se um sopro arterial sobre o fígado Podem ainda observar se quadros de má nutrição hipertrofia das parótidas aranhas vasculares e atrofia testicular A febre é usualmente moderada 518 FÍGADO Doença Hépatica Alcoólica Os doentes com hepatite alcoólica aguda podem evidenciar na altura da apresentação clínica a coexistência de cirrose hepática em percentagens que chegam a atingir os 50 A maioria dos restantes acabam por desenvolver cirrose hepática mesmo com abstinência alcoólica Podem surgir sinais de hipertensão portal mesmo na ausência de cirrose devido a inflamação e fibrose perivenular ou a doença veno oclusiva das vénulas hepáticas terminais O prognóstico da hepatite alcoólica depende parcialmente da severidade do processo e pode ser estimado utilizando o index de Maddrey designado de função discriminante FD que se calcula da seguinte forma FD 4 6 x aumento de temo de protrombina em segundos bilirrubinémia mgr dl Se FD 32 ocorre um aumento de cerca de 50 na mortalidade hospitalar Nestas situações propõe se a corticoterápia prednisolona na dose de 40 60 mg por dia com redução progressiva de acordo com a evolução clínica e laboratorial CIRROSE ALCOÓLICA Os doentes com cirrose alcoólica podem apresentar se bem compensados ou evidenciar sintomas e sinais de hipertensão portal incluindo ascite edema periférico icterícia progressiva confusão e hemorragia por varizes esofágicas ou gástricas No exame físico podemos detectar hepatomegália ascite edema achados dermovasculares de eritema palmar aranhas vasculares desnutrição hipertrofia das parótidas atrofia testicular colaterais periumbilicais caput medusa e contracturas de Dupuytren Outros dados físicos incluem unhas esbranquiçadas relacionadas com a hipoalbuminémia perda de pilosidade nas axilas e tronco e distribuição feminina da pilosidade púbica Observa se por vezes um estado hiperdinâmico cardiovascular com aumento do débito cardíaco No leito vascular pulmonar podem ocorrer shunts direito esquerdos originando cianose Esta sindrome hepato pulmonar pode associar se a reduzida saturação de oxigénio e dispneia que melhora com o doente em supinação O doente pode apresentar quadros de encefalopatia desde o grau I ao grau IV e alterações neurológicas de que o sinal mais conspícuo é o asterixis Outras complicações da cirrose hepática podem ocorrer nomeadamente rotura de varizes esofágicas ou gástricas e sindrome hepatorenal que serão tratadas num capítulo especial 519 Doenças do Aparelho Digestivo D AVALIAÇÃO LABORATORIAL IMAGIOLÓGICA E HISTOLÓGICA Já foi atrás sublinhado o interesse da determinação do volume corpuscular méio e da γGT bem como da transferrina humana deficiente em hidratos de carbono Hematologia Uma anemia coexistente pode ser consequência de deficiência em ferro por hemorragia ou deficiência em folato Pode ocorrer hemólise por hiperlipidémia A trombocitopenia pode ser consequência directa do etanol ou secundária a hiperesplenismo que também pode induzir leucopenia Em 50 dos doentes podemos encontrar leucocitose com valores de 12 000 a 14 000 mm3 e raramente quadros leucemóides A hipoprotrombinémia se presente é resultante de doença hepática severa ou de deficiência em vit K Testes no soro As provas hepáticas convencionais podem apresentar se normais Na DHA é comum encontrar se uma elevação preferencial da TGO relativamente à TGP 2 a 3 vezes mais elevada Se essa relação reverte com a abstinência é mais provável que exista um quadro de esteatose hepática Se a relação TGO TGP é inferior a 2 devem ser suspeitadas outras etiologias na hepatopatia do alcoólico A hiperbilirrubinémia não é comum na esteatose hepática excepto em situações de esteatose microvesicular A elevação da bilirrubinémia total acima de 5 mgr dl associa se a aumento da mortalidade A redução da albumina sérica e a elevação do tempo de protrombina indicam usualmente doença avançada quer na hepatite alcoólica ou na cirrose hepática A hipergamaglobulinémia é comum nos estádios avançados da DHA com elevação na IgG e IgA Podem detectar se auto anticorpos não específicos do orgão em baixos títulos Cerca de 10 15 dos doentes com DHA são anti VHC positivos A presença de bilirrubinémia superior a 5 mgr dl associada a elevação do tempo de protrombina e do azoto ureico e a baixa da albuminémia indiciam mau prognóstico no doente com hepatite alcoólica Imagiologia O estudo imagiológico mais útil é a ultra nosografia US Pode evidenciar sinais de esteatose aumento da densidade hepática por fibrose lobulação na cirrose esplenomegália e ascite A litíase biliar aumenta nas doenças hepáticas avançadas inclusivé na DHA A US é também útil para eliminar a hipótese de obstrução biliar e associada ao Doppler possibilita estudar a patência das veias porta e hepáticas e a direcção do fluxo portal A coexistência de um hepatocarcinoma também pode ser evidenciado pela US 520 FÍGADO Doença Hépatica Alcoólica A tomografia computorizada TAC é útil no diagnóstico de tumores cirrose ascite de doença pancreática A ressonância magnética RM está indicada na suspeita de hemocromatose de sobrecarga de ferro no tecido hepático e de tumores hepáticos a venografia hepática utiliza se na vigência da síndrome de Budd Chiari e no estudo da pressão venosa supra hepática Biópsia hepática É o único método de avaliar as lesões histológicas presentes Tem sobretudo interesse na prática clínica como indicador de prognóstico na medida em que faculta informação sobre a reversibilidade ou irreversibilidade do quadro lesional Apesar de algumas limitações é um exame complementar de grande valimento designadamente em doentes abstémios e em que subsistem alterações laboratoriais ou ecográficas 6 TERAPÊUTICA E PROGNÓSTICO A abstenção alcoólica é a terapêutica mais importante nos doentes com DHA na medida em que melhora a sobrevida em todos eles A esteatose hepática não complicada reverte totalmente com a abstinência alcoólica em cerca de 30 a 45 dias A esteatose microvesicular pode associar se a colestase severa e insuficiência hepática Estão indicados o suporte e controlo das complicações relacionadas com eventual encefalopatia hepática a administração de suplementos enterais e a correcção do tempo de protrombina com vit K Os doentes com hepatite alcoólica requerem frequentemente cuidados urgentes com hospitalização A suplementação calórica por via enteral ou parenteral parece melhorar a sobrevida A correcção de deficiências vitamínicas é importante A coexistência de infecção pelo VHC pode determinar tratamento com interferão a Este deve administrar se somente após cessação da ingestão de álcool A terapêutica farmacológica da hepatite alcoólica continua a ser objecto de debate O propiltiouracilo a colchicina a S adenil L metionina os esteróides anabolizantes e os corticóides têm sido extensamente avaliados não existindo ainda dados suficientes para uma afirmação categórica sobre os seus eventuais beneficios A corticoterápia surge como a atitude terapêutica mais promissora Vários autores recomendam a sua utilização sobretudo em formas severas da hepatite alcoólica definidas através do índice de Maddrey Em doentes com cirrose alcoólica os estudos farmacológicos são mais limitados A terapêutica com colchicina tem sido estudada no intuito de reverter o processo fibrótico Os resultados até agora registados são promissores 521 Doenças do Aparelho Digestivo A transplantação hepática tem sido crescentemente utilizada nos doentes com cirrose hepática alcoólica salvaguardando algumas condições abstinência alcoólica durante um período não inferior a seis meses garantia de suporte familiar e social inexistência de outras toxicodependências ou problemas psiquiátricos A sobrevivência dos doentes e dos enxertos é muito boa comparada à observada nos doentes transplantados por outras causas Estima se em cerca de 10 15 dos transplantados a recaída na ingestão de álcool no fim do primeiro ano percentagem que sobe nos anos seguintes O prognóstico da DHA depende de vários factores abstenção total de ingestão de etanol sexo do doente maior gravidade na mulher tipo e severidade das lesões histológicas existentes Enquanto que a esteatose é totalmente reversível a hepatite alcoólica pode evoluir para a cirrose mesmo em indivíduos abstinentes No tocante à cirrose alcoólica a classificação de Child Turcotte continua a revelar se útil na definição do prognóstico não inferior a múltiplos modelos que têm sido propostos 522 FÍGADO Doença Hépatica Alcoólica REFERÊNCIAS McCullough AJ Alcoholic liver disease In Shiff ER Sorrell MF Maddrey WC Schiff s Diseases of the Liver 8th Ed Lippincott Raven 1999 941 972 Olivera Martinez MA Zetterman RK Alcoholic liver disease In Bacon BR Di Bisceglie AM eds Liver Disease Diagnosis and Management Churchill Livingstone 2000 119 126 Mathurin P Poynard T Alcoholic liver disease screening and treatment In McDonald J Burroughs A Feagan B eds Evidence Based Gastroenterology Hepatology BMJ Books 1999 322 332 Sofia CMR O alcoolismo visão do problema no homem e na sociedade Tese de Doutoramento Coimbra 1988 Mendenhall CL Treatment of alcoholic liver disease In Wolfe MM ed Therapy of Digestive Disorders W B Saunders Co 2000 323 333 Objectifs indications et modalités du sevrage du patient alcoolodépendant Conférence de consensus 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Port Gastroenterol 1996 3 222 239 Lieber CS Alcoholic liver disease In Friedman G Jacobson ED McCallum R eds Gastrointestinal Pharmacology Therapeutics Lippincott Raven 1997 465 488 Carvalho A Álcool e vírus das hepatites In Armando Porto ed Álcool e aparelho digestivo Permanyer Portugal 2000 61 77 Alves PS Pinto Correia J Borda A et al Doença hepática alcoólica em Portugal Quadro clínico e laboratorial mortalidade e sobrevivência Rev Port Clin e Terap 1982 7 5 12 Gouveia Monteiro J Sofia C Valor da clínica na hepatopatia alcoólica Coimbra Médica 1980 1 389 393 Sofia C Hepatite aguda alcoólica aspectos patogénicos e importância clínica Arquivos Hepato Gastrenterológicos Portugueses 1993 2 7 14 Perdigoto R Doença hepática alcoólica e transplantação hepática In Armando Porto ed Álcool e aparelho digestivo Permanyer Portugal 2000 147 154 Bellamy CO DiMartini AM Ruppert K Jain A Dodson F Torbenson M Starzl TE Fung JJ Demetris AJ Liver transplantation for alcoholic cirrhosis long term 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Guillet JG Guettier C Clinical and biological relevance of hepatocyte apoptosis in alcoholic hepatitis J Hepatol 2001 Feb 34 2 254 60 Natori S Rust C Stadheim LM Srinivasan A Burgart LJ Gores GJ Hepatocyte apoptosis is a pathologic feature of human alcoholic hepatitis J Hepatol 2001 Feb 34 2 248 53 Urbaschek R McCuskey RS Rudi V Becker KP Stickel F Urbaschek B Seitz HK Endotoxin endotoxin neutralizing capacity sCD14 sICAM 1 and cytokines in patients with various degrees of alcoholic liver disease Alcohol Clin Exp Res 2001 Feb 25 2 261 8 Foody W Heuman DD Mihas AA Schubert ML Nutritional therapy for alcoholic hepatitis new life for an old idea Gastroenterology 2001 Mar 120 4 1053 4 Hagymasi K Blazovics A Lengyel G Kocsis I Feher J Oxidative damage in alcoholic liver disease Eur J Gastroenterol Hepatol 2001 Jan 13 1 49 53 Homann C Benfield TL Graudal NA Garred P Neopterin and interleukin 8 prognosis in alcohol induced cirrhosis Liver 2000 Dec 20 6 442 9 Morgan TR McClain CJ Pentoxifylline and alcoholic hepatitis Gastroenterology 2000 Dec 119 6 1787 91 Akriviadis E Botla R Briggs W Han S Reynolds T Shakil O Pentoxifylline improves short term survival in severe acute alcoholic hepatitis a double blind placebo controlled trial Gastroenterology 2000 Dec 119 6 1637 48 Ljubicic N Spajic D Vrkljan MM Altabas V Doko M Zovak M Gacina P Mihatov S The value of ascitic fluid polymorphonuclear cell count determination during therapy of spontaneous bacterial peritonitis in patients with liver cirrhosis Hepatogastroenterology 2000 SepOct 47 35 1360 3 Tilg H Diehl AM Cytokines in alcoholic and nonalcoholic steatohepatitis N Engl J Med 2000 Nov 16 343 20 1467 76 Duhamel C Mauillon J Berkelmans I Bou rienne A Tranvouez JL Hepatorenal syndrome in cirrhotic patients terlipressine is a safe and efficient treatment propranolol and digitalic treatments precipitating and preventing factors Am J Gastroenterol 2000 Oct 95 10 2984 5 Chao YC Wang LS Hsieh TY Chu CW C hang FY Chu HC Chinese alcoholic patients with esophageal cancer are genetically different from alcoholics with acute pancreatitis and liver cirrhosis Am J Gastroenterol 2000 Oct 95 10 2958 64 Tran A Benzaken S Saint Paul MC Guzman Granier E Hastier P Pradier C Barjoan EM Demuth N Longo F Rampal P Chondrex YKL 40 a potential new serum fibrosis marker in patients with alcoholic liver disease Eur J Gastroenterol Hepatol 2000 Sep 12 9 989 93 Rambaldi A Gluud C Colchicine for alcoholic and non alcoholic liver fibrosis and cirrhosis Liver 2000 Jun 20 3 262 6 McMaster P Transplantation for alcoholic liver disease in an era of organ shortage Lancet 2000 Feb 5 355 9202 424 5 Takamatsu M Yamauchi M Maezawa Y Saito S Maeyama S Uchikoshi T Genetic polymorphisms of interleukin 1beta in association with the development of alcoholic liver disease in Japanese patients Am J Gastroenterol 2000 May 95 5 1305 11 Rosa H Silverio AO Perini RF Arruda CB Bacterial infection in cirrhotic patients and its relationship with 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J Gastroenterol Hepatol 2000 Mar 15 Suppl D26 32 Castera L Hartmann DJ Chapel F Guettier C Mall F Lons T Richardet JP Grimbert S Morassi O Beaugrand M Trinchet JC Serum laminin and type IV collagen are accurate markers of histologically severe alcoholic hepatitis in patients with cirrhosis J Hepatol 2000 Mar 32 3 412 8 Rolla R Vay D Mottaran E Parodi M Traverso N Arico S Sartori M Bellomo G Klassen LW Thiele GM Tuma DJ Albano E Detection of circulating antibodies against malondialdehyde acetaldehyde adducts in patients with alcohol induced liver disease Hepatology 2000 Apr 31 4 878 84 Lieber CS Alcoholic liver disease new insights in pathogenesis lead to new treatments J Hepatol 2000 32 1 Suppl 113 28 Gough SC Think cytokines before you drink Gut 2000 Apr 46 4 448 9 Ganne C arrie N Christidis C Chastang C Ziol M Chapel F Imbert Bismut F Trinchet JC Guettier C Beaugrand M Liver iron is predictive of death in alcoholic cirrhosis a multivariate study of 229 consecutive patients with 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Navarro F Fabre JM Domergue J Blanc P Larrey D Alcoholic cirrhosis is a good indication for liver transplantation even for cases of recidivism Gut 1999 Sep 45 3 421 6 233 Li CP Lee FY Hwang SJ C hang FY Lin HC Lu RH Hou MC Chu CJ Chan CC Luo JC Lee SD Spider angiomas in patients with liver cirrhosis role of alcoholism and impaired liver function Scand J Gastroenterol 1999 May 34 5 520 3 McClain CJ Barve S Deaciuc I Kugelmas M Hill D Cytokines in alcoholic liver disease Semin Liver Dis 1999 19 2 205 19 Bunout D Nutritional and metabolic effects of alcoholism their relationship with alcoholic liver disease Nutrition 1999 Jul Aug 15 7 8 583 9 Hoek JB Endotoxin and alcoholic liver disease tolerance and susceptibility Hepatology 1999 May 29 5 1602 4 Sorbi D Boynton J Lindor KD The ratio of aspartate aminotransferase to alanine aminotransferase potential value in differentiating nonalcoholic steatohepatitis from alcoholic liver disease Am J Gastroenterol 1999 Apr 94 4 1018 22 Fletcher LM Halliday JW Powell LW Interrelationships of alcohol and iron in liver disease with particular reference to the iron binding proteins ferritin and transferrin J Gastroenterol Hepatol 1999 Mar 14 3 202 14 Keshavarzian A Holmes EW Patel M Iber F Fields JZ Pethkar S Leaky gut in alcoholic cirrhosis a possible mechanism for alcohol induced liver damage Am J Gastroenterol 1999 Jan 94 1 200 7 524 FÍGADO Hepatoxicidade por Drogas SECÇÃO IV FÍGADO CAPÍTULO XXV HEPATOXICIDADE POR DROGAS 1 Introdução 2 Avaliação de Causalidade 3 Aspectos Clínicos Gerais 4 Patofisiologia 5 Histopatologia 6 Prevenção 7 Terapêutica 525 Doenças do Aparelho Digestivo FÍGADO Hepatoxicidade por Drogas 1 INTRODUÇÃO A hepatotoxicidade por drogas representa um importante problema clinico por várias razões o fígado é o principal órgão do metabolismo das drogas podendo gerar metabolitos reactivos com potencialidades hepatotóxicas Esta toxicidade pode ocorrer por efeito directo ou por mecanismos imunológicos Entre 500 a 1000 drogas têm sido apontadas como indutoras de anomalias nas provas funcionais hepáticas ou de lesão do fígado Esta lesão pode ser causa de insuficiência hepática fulminante com um prognostico particularmente mau A reacção adversa a drogas é causa de 2 3 de internamentos hospitalares Finalmente a hepatopatia induzida por drogas pode mimetizar virtualmente qualquer doença hepatobiliar e deve por isso ser incluída no diagnóstico diferencial das doenças hepáticas de origem desconhecida 2 AVALIAÇÃO DA CAUSALIDADE Considerando que todos os tipos de doença hepatobiliar podem ser mimetizados por reacções adversas a drogas e dado que não existe um teste diagnóstico específico desta eventualidade a avaliação de uma relação causal entre a administração de uma droga e a lesão hepática é uma tarefa difícil Há vários métodos que tentam definir essa relação de causalidade incorporando a maioria deles os seguintes factores Cronologia da administração da droga analisando designadamente o intervalo entre o início ou o fim do tratamento e o início da reacão adversa A evolução da reacção após suspensão da droga ou durante o tratamento continuado A resposta à readministração da droga Os resultados de testes laboratoriais Conhecimento de que a droga pode causar este particular tipo de agressão hepática Com base nessas informações as probabilidade de que a lesão hepática tenha sido determinado por uma droga pode estimar se da seguinte forma 527 Doenças do Aparelho Digestivo AVALIAÇÃO DA PROBABILIDADE DE LESÃO HEPÁTICA INDUZIDA POR DROGAS Muito provável A reintrodução da droga induz a mesma reacção Provável Foram eliminadas ouras principais causas Sabe se que a droga pode originar este tipo de lesão hepática Possível O aparecimento da reacção é compatível com o timing da administração da droga Outras causas não foram definitivamente excluídas Excluída Incompatibilidade temporal a droga foi administrada após a reacção ou esta surge mais de duas semanas lesão hepatocelular ou mais de quatro semanas lesão colestática após a suspensão da droga Foi evidenciada de forma indiscutível uma outra causa não relacionada com drogas 3 ASPECTOS CLÍNICOS GERAIS O diagnóstico de hepatopatia por drogas é usualmente sustentado em evidências circunstanciais após exclusão de outras causas A reintrodução da droga poderia fornecer na maioria dos casos uma resposta positiva no entanto essa administração intencional é eticamente inaceitável dado que pode induzir uma eventual reacção severa Tipicamente a hepatotoxicidade por drogas inicia se um a dois meses após o início da sua administração mas o período de latência pode ser superior O quadro clínico é muito variável reflectindo o amplo espectro das doenças hepatobiliares Na maioria dos casos a agressão hepática por drogas manifesta se sob a forma de uma hepatite aguda ou crónica ou de uma sindrome colestática com icterícia e prurido Após suspensão da droga ocorre melhoria sintomática rápida dentro de dias em doentes com lesão hepatocelular e mais lenta semanas a meses em doentes com sindrome de colestase A lesão hepática é definida pelo aumento das transaminases oxalacética e pirúvica ou por hiperbilirrubinémia conjugada superior a duas vezes o valor normal ou por um aumento combinado da transaminase pirúvica da fosfatase alcalina e da bilirrubinémia total com um destes valores superior a duas vezes o padrão normal A lesão hepática é considerada hepatocelular quando há aumento isolado das transaminases ou se R 5 R transaminases fosfatase alcalina ambos os valores expressos em múltiplos do padrão normal A lesão hepática é de índole colestática se existe elevação isolada da fosfatase alcalina ou se R 2 é considerada mista quando 2 R 5 528 FÍGADO Hepatoxicidade por Drogas Se a lesão hepática dura mais de três meses considera se crónica A lesão hepática é severa quando o paciente está ictérico com protrombinémia 50 ou se desenvolve um quadro encefalopático Em certos casos pode ocorrer uma situação de insuficiência hepática fulminante ver capítulo respectivo 4 PATOFISIOLOGIA No âmbito da agressão hepática por drogas podem ocorrer dois tipos de reacções tipo A e tipo B A reacção de tipo A acontece de forma previsível é dose dependente e é usualmente bem conhecida a partir de ensaios clínicos ou da experimentação animal Este tipo de reacção ocorre por isso devido a utilização inadequada destes agentes induzindo um quadro histológico específico O tetracloreto de carbono o fósforo e o acetaminoferro são exemplos de drogas que induzem este tipo de agressão A reacção de tipo B é imprevisível e tipicamente acontece com doses terapêuticas Este tipo de toxicidade tem baixa frequência e por isso não é usualmente detectado em ensaios clínicos ou na experimentação animal O quadro histológico não é uniforme e a lesão hepática ode acompanhar se de sintomas sistémicos como febre erupção cutânea eosinofilia e auto anticorpos séricos O mecanismo de toxicidade está bem esclarecido só para algumas hepatotoxinas Básicamente conhecem se dois mecanismos moleculares de hepatotoxicidade toxicidade metabólica e toxicidade mediada por fenómenos imunitários No mecanismo de toxicidade metabólica tipificada na intoxicação pelo paracetamol acetaminofeno a excessiva formação de metabolitos reactivos determina a deplecção do glutatião a ligação covalente a proteínas hepatocelulares a formação de radicais livres de oxigénio e a peroxidação lipídica eventos que comprometem funções específicas celulares levando eventualmente à morte das hepáticas ou de outras linhas celulares A extensão das lesões celulares iniciadas por esses eventos bioquimicos nos hepatócitos pode ser ampliada pelas células de Kupffer or neutrofilos por endotoxinas e por citocinas IL 1 TNF IL 8 Na agressão hepática por certas drogas estariam envolvidos mecanismos imunológicos Os metabolitos gerados nos hepatócitos pelo citocromo P 450 CYP 2E1 e pela UDPglucoroniltransferase formam adutos covalentes com proteínas hepatocitárias presentes como antigénios na membrana plasmática A resposta imunitária traduz se numa hepatite imunoalérgica ou numa hepatite auto imune Os hepatócitos são destruídos por anticorpos ou por mecanismos mediados por linfócitos T 529 Doenças do Aparelho Digestivo 5 HISTOPATOLOGIA Histológicamente as lesões hepáticas induzidas por drogas podem ser classificadas em cinco grandes categorias que abrangem o amplo espectro das doenças epatobiliares e incluem quadros de hepatite colestase fibrose lesões vasculares e neoplasias hepáticas como se resume no quadro seguinte CLASSIFICAÇÃO HISTOPATOLÓGICA DAS LESÕES HEPÁTICAS POR DROGAS Lesão Hepatocelular Hepatite aguda Necrose zonal CCL4 paracetamol fósforo Necrose difusa focal aspirina e muitos outros componentes Lesão tipo hepatite viral halotano diclofenac isoniazida Granuloma alopurinol quimidina fenotoína Hepatite crónica Lesão tipo auto imune α metildopa nitrofurantoína diclofenac Lesão tipo hepatite viral crónica amiodarona aspirina isomiazida Esteatose microvesicular aspirina tetraciclina valproato Esteatohepatite não alcoólica amiodarona bloqueadores de Ca Fosfolipidose amiodarona Colestase Colestase aguda estrogénios esteróides eritromicina piroxicam Colestase crónica clorpromazina haloperidol tolbutamida penicilinas tiobendazole antidepressivos triciclicos Fibrose Perisinusoidal metotrexato vit A Alterações Vasculares Doença veno oclusiva azatioprina agentes alquilantes Trombose da veia porta estrogénios Hipertensão portal não cirrótica azatioprina G tioguamidina Peliose hepática azatioprina estrogénios esteróides anabolizantes Neoplasmas Adenoma estrogénios Hepatocarcinoma estrogénios esteróides anabolizantes ciproterona Angiosarcoma cloreto de vinil torotraste 530 FÍGADO Hepatoxicidade por Drogas 6 PREVENÇÃO A terapêutica mais eficaz na hepatopatia induzida por drogas é a prevenção Neste âmbito o conhecimento dos factores de risco de hepatotoxicidade pode dissuadir o clínico a prescrever determinado fármaco ou levá lo a uma rápida suspensão do agente quando ocorre toxicidade Por outro lado relativamente às drogas com elevado risco de hepatotoxicidade devem ser implementadas medidas de prevenção secundária mediante a monitorização eficiente da terapêutica A FACTORES DE RISCO Doença hepática pré existente Estudos recentes evidenciam que a hepatite viral é um factor de risco na indução de hepatotoxicidade por fármacos anti tuberculosos No doente com hemocromatose genética o suplemento com vit C pode aumentar o risco de desenvolvimento do cacinoma hepatocelular Abuso crónico de álcool No indivíduo alcoólico o acetaminofeno pode induzir lesão hepática em doses consideradas terapêuticas Dois mecanismos justificam essa possibilidade por um lado o álcool activa o metabolismo ao induzir a actividade do citocromo P 450 2EA com consequente aumento de metabolitos tóxicos do paracetamol e por outro lado o abuso de álcool determina a deplecção do glutatião das mitocôndrias Idade Na população geriátrica cerca de 20 de todas as hepatites são induzidas por drogas enquanto que essa percentagem diminui para 2 5 considerando todas as faixas etárias Não se sabe se a idade é um factor de risco independente no entanto existem vários factores que aumentam com a idade os quais podem contribuir para o incremento do risco de hepatotoxicidade Maior consumo de fármacos no idoso Polimedicação A incidência de reacções adversas aumenta exponencialmente com o número de fármacos prescritos Exposição prévia A repetição da exposição a determinado fármaco aumenta com a idade pelo que também aumenta a probabilidade de reacções imunoalérgicas Farmacocinética A biodisponibilidade e o metabolismo dos fármacos altera se com a idade Os níveis da albumina sérica tendem a diminuir e a função renal declina Tudo conjugado poderá aumentar o risco de hepatotoxicidade Vários estudos evidenciaram que no doente idoso é maior o risco de aumento das transaminases quando necessita de terapêutica anti bacilar 531 Doenças do Aparelho Digestivo O valproato pode induzir esteatose microvesicular usualmente acompanhada de necrose com alta taxa de mortalidade Os maiores factores de risco de toxicidade pelo valproato são a idade inferior a 2 anos a polimedicação o atraso psicomotor e a existência de defeitos metabólicos Sexo Os sexos masculino e feminino diferenciam se claramente na farmacocinética das drogas Os dois sexos diferem também na resposta às drogas e na incidência de reacções adversas De facto a partir da idade de vinte anos a incidência destas reacções na mulher é cerca de 1 2 vezes maior do que no homem Aliás esse risco mais acentuado no sexo feminino tem sido avaliado também relativamente a fármacos específicos Por exemplo a hepatotoxicidade ao halotano ocorre 1 5 2 vezes mais na mulher do que no homem Outro exemplo é o da hepatotoxicidade aos AINE s que é cerca de 2 vezes superior no sexo feminino Um tipo particular de lesão hepática que ocorre mais comummente na mulher é uma forma de hepatite crónica que lembra a hepatite auto imune induzida pelos seguintes fármacos metildopa aldomet diclofenac minociclina e nitrofurantoína Drogas que afectam o metabolismo Há várias drogas que podem aumentar o risco de lesão hepática ao alterarem o metabolismo de agentes potencialmente hepatotóxicos Esse aumento de risco pode ser devido a indução da actividade metabólica a inibição das vias de desintoxicação ou a competição com essas vias Vários exemlos podem ser indicados a interacção entre a isoniazida e o acetaminofeno o aumento de risco do valproato quando se administram concomitantemente outros fármacos anti convulsivantes e e maior incidência de hepatotoxicidade à isoniazida quando se associa a rifampicina Nutrição O jejum a má nutrição e certos alimentos podem alterar o metabolismo das drogas e a susceptibilidade à toxicidade O jejum aumenta designadamente a hepatotoxicidade do acetaminofeno porque diminui a capacidade de glucocoronidação aumenta a actividade do sistema CYP 2E1 e promove a depleção dos níveis de glutatião no fígado No animal de experiência a má nutrição proteica predispõe à doença veno oclusiva hepática Esta tendência foi também documentada no homem A deprivação proteica esgota os níveis hepáticos de glutatião o principal mecanismo promotor da doença veno oclusiva O metabolismo das drogas pode ser afectado pela ingestão de certos alimentos e bebidas Por exemplo a couve de bruxelas o repolho e a carne grelhada em carvão aumentam o metabolismo da fenacitina A toranja aumenta a biodisponibilidade de certos fármacos incluíndo a ciclosporina a felodipina a nifedipina e o midazolam 532 FÍGADO Hepatoxicidade por Drogas Insuficiência renal É amplamente referenciado que a insuficiência renal é uma contra indicação relativa da terapêutica com metotrexato A tetraciclina pode induzir um quadro de esteatose microvesicular severa sendo os principais factores de risco o terceiro trimestre da gravidez e a insuficiência renal Certos AINE s diclofenac indometacina sulindac e naproxeno são mais hepatotóxicos em indivíduos com idade superior a 60 anos e que padecem de insuficiência renal Predisposição genética e familiar Parece existir uma predisposição genética para a toxicidade de certos fármacos antiepilépticos fenitoína carbamazepina e fenobarbital Também se postula a existência de um defeito genético nos mecanismos hepáticos de metabolização na toxicidade por sulfonamidas defeitos extensivos aos familiares do doente A hepatite colestática da clorpromazina e as agressões hepáticas da isoniazida seriam explicadas parcialmente por vícios genéticos na metabolização hepática História familiar ou pessoal de colestase intrahepática Cerca de 50 das mulheres com colestase induzida por conraceptivos orais têm história de colestase em gravidez prévia Esta predisposição para colestase induzida por estrogénios parece ser familiar as mães e irmãos das doentes experimentaram mais queixas de prurido durante a gravidez ou a toma de contraceptivos orais B MONITORIZAÇÃO DA TERAPÊUTICA Medicação antituberculosa Segundo recomendações recentes de hepatologistas franceses e ingleses deve realizar se uma monitorização apertada em todos os doentes tratados com fármacos para a tuberculose Essa monitorização consiste na realização de provas laboratoriais hepáticas duas vezes por semana nas duas primeiras semanas cada duas semanas nas seis semanas seguintes e posteriormente com ritmo mensal É essencial recomendar ao doente que procure o seu médico no caso de surgir anorexia mal estar fadiga náusea vómito icterícia ou dor abdominal Se as transaminases séricas aumentam 2 a 3 vezes durante a monitorização as provas hepáticas devem realizar se semanalmente Se essas elevações são superiores a 3 5 vezes o limite superior normal a medicaão deve ser suspensa Metotrexato Existem várias metodologias de monitorização recomendadas para doentes que necessitam de medicação com metotrexato Uma dessas metodologias consiste na realização de biópsia hepática antes de iniciar o tratamento em todos os doentes com ano 533 Doenças do Aparelho Digestivo malias dos testes laboratoriais hepáticos Nos doentes sem anomalias da função hepática deve realizar se biópsia após a administração de 3 4 gr do fármaco Se os achados da biópsia são anormais esta deve ser repetida a intervalos curtos Valproato Este fármaco deve ser evitado nos doentes com defeitos metabólicos conhecidos ou suspeitados A monitorização deve ser clínica e laboratorial provas hepáticas com ritmo mensal durante os primeiros seis meses de tratamento 7 TERAPÊUTICA A DIAGNÓSTICO PRECOCE O diagnóstico precoce é o ponto essencial na terapêutica da hepatopatia por drogas sendo de considerar os seguintes aspectos Diagnóstico diferencial com outras hepatopatias Estabelecer uma relação temporal de causalidade Recorrência da hepatopatia após reintrodução do fármaco Níveis plasmáticos das drogas e testes laboraotiais hepáticos Para toxinas dose dependentes a determinação do nível sanguíneo de uma droga pode auxiliar no diagnóstico Citem se a título de exemplo as mensurações plasmáticas do acetaminofeno ciclosporina e salicilatos Biópsia hepática Embora a biópsia hepática tenha indicações limitadas na formulação do diagnóstico de hepatotoxicidade por drogas pode ser útil em certas situações especificas nomeadamente após a transplantação hepática ou quando é muito importante para o doente a continuação do medicamento Auto anticorpos A presença de auto anticorpos pode sugerir o diagnostico de hepatotoxicidade por drogas Há vários fármacos correntemente associados com a presença de auto anticorpos que no entanto não são específicos de hepatopatia induzida por drogas é o caso da a metildopa da nitrofurantoína da minociclina do diclofenac e da papaverina que podem originar quadros de hepatite crónica Por ouro lado nas hepatites agudas por halotano ou acetaminofeno podemos também detectar auto anticorpos 534 FÍGADO Hepatoxicidade por Drogas B TERAPÊUTICA DA INGESTÃO AGUDA A primeira medida no tratamento de uma ingestão aguda é tentar minimizar a agressão hepática pela droga A lavagem gástrica é uma medida benéfica A administração repetida de carvão activado revelou se benéfica na intoxicação pelo acetaminofeno Na intoxicação por cogumelos dado que a principal toxina implicada a α amanitina é submetida a intensa recirculação entero hepática recomenda se a administração de carvão activado e de catárse salina Têm sido recomendados alguns antídotos específicos após intoxicação aguda O melhor sucedido é a N acetilcisteína na intoxicação pelo paracetamol A desferoxamina é recomendada na ingestão acidental de suplementos de ferro embora ainda não se encontre suficientemente documentado o seu benefício No tocante ao envenenamento por cogumelos propões alguns autores a administração de silibinina 4 5 mgr kg dia e penicilina G 0 5 1 milhão U dia C CORTICOTERÁPIA Existem vários relatos na literatura do benefício clínico após a eliminação da droga e a instituição de corticoterápia No entanto é difícil de estabelecer se nesses casos a adição de corticóides conferiu alguma vantagem Provávelmente as indicações mais aceites para a corticoterápia são os casos de hepatite crónica severa ou de hepatite alérgica D TRANSPLANTAÇÃO HEPÁTICA A apresentação clínica mais letal da hepatotoxicidade por drogas é a insuficiência hepática fulminante Numa revisão de 1993 o National Digestive Diseases Advisory Board dos E U A reportou que 10 das crianças e 16 dos adultos submetidos a transplantação hepática tinha insuficiência hepática fulminante em crianças e 5 em adultos No âmbito da insuficiência hepática tem um timing próprio de realização para a obtenção dos melhores resultados Se os critérios recomendados forem satisfeitos a sobrevida ao fim de um ano no caso de intoxicação pelo paracetamol ultrapassa os 80 É bastante inferior a percentagem de sobrevida pós transplantação nas situações de hepatite fulminante provocadas por outras drogas 535 Doenças do Aparelho Digestivo REFERÊNCIAS Zimmerman HJ Drug induced liver disease In Shiff ER Sorrell MF Maddrey WC Schiff s Diseases of the Liver 8th Ed Lippincott Raven 1999 973 1064 Krähenbühl S Reichen J Drug hepatotoxicity In Bacon BR Di Bisceglie AM eds Liver Disease Diagnosis and Management Churchill Livingstone 2000 294 309 DeLeve LD Kaplowitz N Prevention and therapy of drug induced hepatic injury In Wolfe MM ed Therapy of Digestive Disorders W B Saunders Co 2000 334 348 Kaplowitz N Drug metabolism and hepatotoxicity In Kaplowitz N ed Liver and Biliary Diseases William Wilkins 1992 82 97 Bircher J Criteria for the diagnosis of the adverse drug reactions Baillière s Clin Gastroenterol 1988 2 2 259 262 Larrey D Erlinger S Drug induced cholestasis Baillière s Clin Gastroenterol 1988 2 2 423 452 Zimmerman HJ Ishak KG General aspects of drug induced liver disease Gastroenterol Clin N Am 1995 24 4 739 758 Ishak KG Zimmerman HJ Morphologic spectrum of drug induced hepatic disease Gastroenterol Clin N Am 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Cirrose Hepática 1 CONCEITO Doença hepática crónica caracterizada por fenómenos de destruição e regeneração das células parenquimatosas e em que um aumento difuso do tecido conectivo induziu a desorganização da arquitectura lobular e vascular do fígado De uma forma mais simples a cirrose pode definir se como um processo de fibrose difusa associada a nódulos parenquimatosos A fibrose resulta sobretudo da formação de novas fibras de colagénio sendo geralmente considerada um consequência da necrose hepatocelular A necrose é por isso incluída por alguns autores na definição da cirrose mas não é necessariamente evidente nos estádios mais avançados da doença Os nódulos do fígado cirrótico representam o parênquima sobrevivente mas estruturalmente alterado variando muito nas dimensões e no aspecto Esta definição distingue a cirrose de outras hepatopatias que podem evidenciar a formação de nódulos ou de fibrose mas não simultâneamente os dois padrões lesionais É o caso na primeira hipótese da hiperplasia nodular regenerativa e da esquistossomíase na segunda hipótese 2 CLASSIFICAÇÃO A MORFOLÓGICA Cirrose micronodular caracterizada por nódulos uniformes com menos de 3 mm de diâmetro álcool hemocromatose obstrução biliar bypass jejunoileal Cirrose macronodular caracterizada por apresentar nódulos com dimensões superiores a 3 mm de diâmetro hepatite crónica C e B deficiência em α1 antitripsina cirrose biliar primária Cirrose mista combinação das duas formas anteriores B ETIOLÓGICA Este método de classificação é o mais útil clinicamente na medida em que pode permitir a identificação do agente etiológico mediante a combinação de dados clínicos bioquímicos histológicos e epidemiológicos A classificação etiológica da cirrose hepática é analisada no quadro seguinte 539 Doenças do Aparelho Digestivo CLASSIFICAÇÃO ETIOLÓGICA DA CIRROSE 1 Hepatite viral B C D G 2 Álcool 3 Metabólica Hemocromatose genética Doença de Wilson Deficiência em α1 antitripsina Fibrose quística Galactosémia Porfiria Outros distúrbios metabólicos 4 Doença biliar Obstrução biliar extra hepática Obstrução biliar intra hepática Cirrose biliar primária Colangite esclerosante primária Doenças biliares da infância 5 Obstrução do fluxo venoso Sindroma de Budd Chiari Doença veno oclusiva Insuficiência cardíaca direita 6 Drogas toxinas e químicos 7 Doenças imunológicas Hepatite auto imune 8 Miscelânea Outras infecções sífilis esquistossomíase Sarcoidose Esteatohepatite não alcoólica Bypass jejuno ileal Hipervitaminose A Criptogénica COMENTÁRIOS A cirrose hepática tem uma incidência global de 200 a 300 casos por 100 000 habitantes sendo mais frequente no homem do que na mulher As diferenças geográficas na sua prevalência são motivadas pelos padrões de consumo de álcool e pela incidência de hepatites virais as duas causas mais comuns desta doença Nos países ocidentais industrializados o consumo crónico de álcool é a causa mais frequente de cirrose hepática pelo menos 50 Nos países em desenvolvimento a hepatite viral crónica hepatite B isolada ou associada à hepatite D é a causa mais comum de cirrose A progressão da hepatite B aguda para hepatite crónica ocorre em cerca de 10 dos doentes mas só 2 3 desenvolvem cirrose Quanto à hepatite C evolui muito mais frequentemente para a cronicidade estimando se que 25 50 dos doentes desenvolvem quadros de cirrose ao fim de 7 anos Nos doentes com distúrbios metabólicos do fígado a cirrose desenvolve se frequentemente na infância mas pode surgir também em idade adulta A hepatite auto imune concorre em menos de 10 para todos os casos de cirrose hepática A cirrose biliar pode resultar quer de formas primárias de colangite crónica como sucede na cirrose biliar primária ou na colangite esclerosante quer da obstrução biliar secundária crónica designadamente em situações de atrésia biliar ou de estenoses benignas dos ductos biliares A cirrose hepática pode ser induzida também por drogas por ex metotrexato e amiodarona ou toxinas por ex tetracloreto de carbono ou dimetilnitrosaminas 540 FÍGADO Cirrose Hepática A insuficiência cardíaca direita de longa evolução por ex pericardite constritiva ou insuficiência severa da tricúspida e a obstrução crónica do fluxo hepatovenoso sindrome de Budd Chiari determinam congestão sinusoidal severa com hipóxia tissular e necrose hepatocitária Finalmente pode surgir um processo de cirrose Em 10 30 dos casos de cirrose hepática dependente das zonas geográficas do globo a causa da doença é desconhecida É a chamada cirrose criptogénica 3 PATOMORFOLOGIA A biópsia hepática constitui o melhor método de diagnóstico da cirrose hepática Critérios definitivos de diagnóstico Nódulos parenquimatosos rodeados inteiramente por tecido fibroso Pontes fibrosas centro portais Septos fibrosos entre os espaços porta ou entre vénulas centrais são observados em condições pré cirróticas Critérios sugestivos de cirrose Fragmentação do retalho da biópsia Tecido conectivo rodeando mais de metade da circunferência do fragmento parenquimatoso Septos fibrosos estendendo se dos espaços porta para o parênquima sem atingir as veias centrais Disposição concêntrica das lâminas hepáticas particularmente na periferia dos fragmentos parenquimatosos Variações no grau de actividade regenerativa dos hepatócitos e compressão do tecido hepático adjacente Variações entre os nódulos hepatocitários no tocante ao teor em gordura glicogénio pigmentos ferro cobre bílis ou células inflamatórias Desproporção entre os espaços porta e as veias centrais com redução no número ausência ou hipoplasia daqueles e aumento no número destas Uma vez estabelecido o diagnóstico histológico de cirrose o anatomopatologista procura facultar outros dados de grande importância Sugestões etiológicas Padrão global da fibrose presença do AgHBs ferro cobre glóbulos de α1 antitripsina fibrose concêntrica periductal lesões dos ductos biliares granulomas esteatose esclerose hialina central oclusão venosa agregados linfóides ou folículos redução dos ductos biliares etc 541 Doenças do Aparelho Digestivo Grau de actividade e progressão Severidade da necrose hepatocelular piecemeal necrosis necrose confluente ou multilobular inflamação fibrose progressiva invadindo o parênquima Extensão das alterações hepatocitárias complicações Lesão celular necrose esteatose colestase Lesões pré neoplásicas Nódulos hiperplásicos e adenomatosos nódulos macroregenerativos hepatócitos displásicos 4 PATOFISIOLOGIA A fibrogénese é iniciada pela lesão hepatocitária crónica induzida por vírus tóxicos ou agentes metabólicos induzindo a proliferação de células inflamatórias sanguíneas de células de Kupffer e de plaquetas com subsequente libertação de citocinas e de factores do crescimento Postula se que as células de Ito células estreladas ou lipócitos são o primeiro alvo da estimulação inflamatória As células de Ito proliferam transformam se em miofibroblastos e sintetizam grande quantidade de componentes do tecido conectivo colagénio fibronectina tenascina undulina laminina proteoglicanos etc Pensa se que a TGF β transforming growth factor beta é a principal citocina fibrogénica durante o processo de fibrogénese hepática Esta citocina estimula a síntese da matriz pelas células de Ito e interage com o factor epidérmico do crescimento elaborado nas plaquetas É também de crucial importância para a fibrogénese hepática uma alteração na degradação da matriz mediada por uma complexa interacção de diferentes metaloproteinases Importa também sublinhar que um dos eventos iniciais da fibrogénese é a acumulação subendotelial de colagénio a chamada capilarização dos sinusóides que tem lugar nos espaços de Disse e impede as trocas metabólicas com os hepatócitos O desenvolvimento de septos fibrosos centro portais porto portais e centro centrais induz a formação de nódulos de regeneração que representam tecido normal rodeado de uma carapaça fibrosa 5 CLÍNICA O espectro clínico da cirrose hepática é muito amplo desde situações clinicamente 542 FÍGADO Cirrose Hepática silenciosas até formas muito exuberantes São os seguintes os sintomas que podem ser tradução de uma cirrose hepática Sintomas gerais Fadiga anorexia mal estar emagrecimento febre e atrofia muscular Sintomas gastrointestinais Hipertrofia das parótidas diarreia litíase biliar hemorragia digestiva Achados hematológicos Anemia deficiência em folato hemolítica esplenomegália trombocitopenia leucopenia discrasia sanguínea coagulação vascular disseminada hemosiderose Alterações pulmonares Redução na saturação do oxigénio alteração nas relações ventilação perfusão hiperventilação redução na capacidade de difusão pulmonar hidrotórax hepático usualmente à direita 70 sindrome hepatopulmonar tríade de hepatopatia aumento no gradiente alvéolo arterial durante a respiração do ambiente e evidência de dilatações vasculares intrapulmonares Esta síndrome caracteriza se por dispneia platipneia ortodeoxia dedos em baqueta de tambor e hipoxémia severa Alterações cardíacas Circulação hiperdinâmica Alterações renais Hiperaldosteronismo secundário que induz retenção de sódio e água glomerulosclerose hepática acidose tubular renal sindrome hepatorenal Alterações endócrinas Hipogonadismo no homem perda da líbido atrofia testicular impotência redução na produção de testosterona na mulher infertilidade dismenorreia Feminização por acção dos estrogénios aranhas vasculares eritema palmar ginecomastia rarefacção pilosa e distribuição feminina da pilosidade púbica no homem Diabetes Níveis elevados das hormonas paratiroideias por hipovitaminose D e hiperparatiroidismo secundário Alterações neurológicas Encefalopatia hepática Neuropatia periférica Alterações músculo esqueléticas 543 Doenças do Aparelho Digestivo Redução das massas musculares osteoartropatia hipertrófica sinovite periostite e clubbing osteodistrofia hepática hérnia umbilical espasmos musculares Alterações dermatológicas Aranhas vasculares eritema palmar contractura de Dupuytren alterações ungueais icterícia púrpura circulação venosa colateral língua despapilada anel de Kaiser Fleischer córnea Complicações potenciais ver capítulos respectivos Hipertensão portal Ascite Peritonite bacteriana espontânea Encefalopatia hepática Sindrome hepatorenal Carcinoma hepatocelular 6 DIAGNÓSTICO A EXAME FÍSICO Sinais de doença hepática crónica e ou cirrose Aranhas vasculares spider nevi Eritema palmar Contractura de Dupuytren Ginecomastia Atrofia testicular Sinais de hipertensão portal Ascite Esplenomegália Caput medusae Evidência de circulação hiperdinâmica por ex taquicardia em repouso Sinais de encefalopatia hepática Confusão Fetor hepaticus Asterixis Outros sinais 544 FÍGADO Cirrose Hepática Icterícia Hipertrofia das parótidas Rarefacção pilosa tórax e axilas B AVALIAÇÃO LABORATORIAL Testes de necrose hepática Transaminases oxalacética e pirúvica Desidrogenase láctica LDH Testes de colestase Fosfatase alcalina Bilirrubinémia total e fracionada ΓGT gamaglutamiltranspeptidase 5 nucleotidase Testes da função de síntese Albuminémia Tempo de protrombina Outros testes especiais Serologia da hepatite viral Siderémia saturação da transferina ferritinémia Ceruloplasmina sérica Perfil de a1 antitripsina Imunoglobulinas séricas Auto anticorpos anti nuclear anti músculo liso anti LKM anti mitocondriais a fetoproteína rastreio do hepatocarcinoma C IMAGIOLOGIA Ultrasonografia abdominal Exame não invasivo relativamente barato Pode detectar facilmente ascite dilatação biliar massa hepática A US com Doppler pode avaliar o fluxo nas veias porta e hepáticas Tomografia computorizada TC Exame não invasivo mais caro Os achados na cirrose são inespecíficos Pode ser útil no diagnóstico da hemocromatose aumento na densidade hepática 545 Doenças do Aparelho Digestivo Ressonância magnética RM Exame não invasivo caro Excelente para avaliação de lesões hepáticas suspeitas Provávelmente mais fiável do que a US com Doppler Excelente para avaliar a sobrecarga em ferro A colangiografia por RM é um exame promissor na visualização da árvore biliar D BIÓPSIA HEPÁTICA O exame gold standard para o diagnóstico da cirrose Usualmente realizado por via percutânea Exame de relativamente baixo risco Complicações hemorragia perfuração e pneumotórax 7 TRATAMENTO Em certas situações recomendam se medidas terapêuticas específicas Flebotomias na hemocromatose D penicilamina na doença de Wilson Abstinência alcoólica na cirrose alcoólica Agentes antivirais por ex a interferão nos processos induzidos por certos vírus Na maioria dos casos a abordagem terapêutica incide nas complicações da cirrose hepática ver capítulos respectivos Em doentes seleccionados por ex com hepatite crónica B ou C e hemocromatose recomenda se o rastreio do hepatocarcinoma mediante a realização periódica por ex cada 6 meses de ultra sonografia abdominal associada à mensuração da α fetoproteína Nos estádios avançados de cirrose a transplantação hepática representa a única esperança de sobrevida 8 PROGNÓSTICO Depende do desenvolvimento de complicações relacionadas com a cirrose A classificação actualmente mais utilizada para avaliar a sobrevida é a de Child Pugh a seguir descriminada 546 FÍGADO Cirrose Hepática CLASSIFICAÇÃO DE CHILD PUGH PARA A CIRROSE Parâmetro 1 Ascite Não Encefalopatia Não Bilirrubina mgr dl 2 0 Albumina mgr dl 3 5 Tempo de protrombina 1 3 aumento em segundos Score numérico total 5 6 7 9 10 15 Score numérico 2 Ligeira Ligeira Moderada 2 3 2 8 3 5 4 6 3 Moderada Severa Moderada Severa 3 0 2 8 6 0 Classe de Child Pugh A B C Os doentes com cirrose compensada podem ter uma expectativa de vida relativamente longa se não exibirem evidência de descompensação No doente compensado a estimativa de sobrevida aos 10 anos é de 47 aproximadamente Essa taxa baixa para 16 aos 5 anos se ocorre descompensação 547 Doenças do Aparelho Digestivo REFERÊNCIAS Sherlock S Doodley J eds Diseases of the liver and biliary system 10th Ed Blackwell Science 1997 Thung SN Gerber MA eds Liver disorders 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Sistémicas 3 Avaliação Diagnóstica 4 História Natural e Prognóstico 5 Tratamento 551 Doenças do Aparelho Digestivo FÍGADO Hipertensão Portal A hipertensão portal é uma síndrome clínica frequente caracterizada pela elevação patológica da pressão portal Em condições normais a pressão portal situa se entre 510 mmHg A elevação da pressão na veia porta induz a formação de colaterais porto sistémicas que desviam o sangue portal para a circulação sistémica Este evento ocasiona vários distúrbios hemodinâmicos com consequente aparecimento de complicações da hipertensão portal As principais consequências da hipertensão portal são a rotura de varizes esofágicas ou gástricas a formação de ascite e a encefalopatia hepática 1 ETIOPATOGÉNESE A patogénese da hipertensão portal envolve a interacção de vários mecanismos explicitados no gráfico seguinte PRESSÃO PORTAL FLUXO SANGUÍNEO X RESISTÊNCIA Resistência intra hepática Volémia Débito Cardíaco Fluxo sanguíneo esplâncnico fluxo venoso portal Vasodilatação esplâncnica HIPERTENSÃO PORTAL Resistência nas colaterais COMENTÁRIOS Da análise deste gráfico depreende se que estão identificados três mecanismos que contribuem em grau variável para o desenvolvimento da hipertensão portal A Resistência intra hepática No fígado normal a resistência ao fluxo sanguíneo da porta é mínima pelo que a 553 Doenças do Aparelho Digestivo pressão neste sistema permanece baixa 4 8 mmHg apesar de amplas variações diárias do fluxo Nas sindromes portais hipertensivas o aumento da resistência ao fluxo venoso portal pode ter uma localização pré hepática pós hepática ou intra hepática Nas duas primeiras hipóteses ocorre uma obstrução ao influxo sanguíneo portal ou nas veias hepáticas Quando a resistência é intra hepática podem existir zonas preferenciais de obstrução pré sinusoidal sinusoidal e ou pós sinusoidal de acordo com a localização predominante da resistência ao fluxo sanguíneo é usual aceitar a seguinte classificação etiológica da hipertensão portal ETIOLOGIA DA HIPERTENSÃO PORTAL SINDROMES DE HIPERTENSÃO PORTAL PRÉ HEPÁTICA Trombose da veia porta Trombose da veia esplénica Fístula arterio venosa esplâncnica SINDROMES DE HIPERTENSÃO PORTAL INTRA HEPÁTICA Predominantemente pré sinusoidal Esquistossomíase Cirrose biliar primária Hipertensão portal idiopática Hiperplasia nodular regenerativa Doenças mieloproliferativas Doenças granulomatosas sarcoidose Doença poliquística Predominantemente sinusoidal e ou pós sinusoidal Cirrose hepática Hepatite aguda e fulminante Hepatite aguda alcoólica Peliose hepática Doença veno oclusiva Sindrome de Budd Chiari SINDROMES DE HIPERTENSÃO PORTAL PÓS HEPÁTICA Obstrução da veia cava inferior Insuficiência cardíaca direita Pericardite constritiva Regurgitação na tricúspide As alterações morfológicas que ocorrem nas doenças hepáticas crónicas são indiscutivelmente os factores mais importantes na determinação da resistência intra hepática No entanto além desta obstrução mecânica componente irreversível postula se actualmente a intervenção complementar de factores funcionais que induziriam o aumento do tónus vascular à semelhança do que sucede na hipertensão arterial Este componente reversível depende da actividade das células estreladas estratégicamente localizadas nos sinusóides hepáticos e que constituem a fonte principal da síntese do colagénio Estas células podem adquirir propriedades contrácteis como os mio 554 FÍGADO Hipertensão Portal fibroblastos porque quando activadas contém filamentos semelhantes à actina e expressam o gene da a actina do músculo liso A regulação destas células dependeria da acção de produtos vasoactivos elaborados no endotélio vascular designadamente a endotelina vasocontritor e o óxido nítrico vasodilatador Na cirrose hepática por exemplo existiria um défice de produção do NO e um aumento da resposta às endotelinas fenómeno que induziria uma elevação acentuada do tónus vascular intra hepático que contribuiria para o aumento da resistência ao fluxo sanguíneo B Circulação hiperdinâmica Além da elevação da resistência hepática ocorre na hipertensão portal uma situação circulatória hiperdinâmica traduzida na elevação do débito cardíaco diminuição da resistência vascular sistémica e aumento do fluxo sanguíneo esplâncnico Os dois principais mecanismos que contribuem para a circulação hiperdinâmica são a vasodilatação sistémica e a expansão do volume plasmático A vasodilatação periférica que caracteriza a hipertensão portal é induzida por três mecanismos Aumento de vasodilatadores em circulação designadamente a glucagina Aumento da produção endotelial de vasodilatadores locais nomeadamente o óxido nítrico e prostaglandinas Diminuição da resposta a vasoconstritores Além da vasodilatação periférica a expansão do volume plasmático é outro factor principal na indução do estado de circulação hiperdinâmica Postula se que a dilatação dos vasos sistémicos e esplâncnicos induziria a redução da volémia arterial central com subsequente activação compensatória dos sistemas renina angiotensinaaldosterona do simpático e da vasopressina de que resultaria retenção de sódio e de água e consequente expansão do volume plasmático C Resistência nas colaterais porto sistémicas As colaterais porto sistémicas constituem um mecanismo de descompressão da hipertensão portal Contudo a resistência vascular deste leito colateral é ainda maior do que a resistência no fígado normal Podem contribuir por isso para o desenvolvimento e manutenção da hipertensão portal Pensa se que o óxido nítrico é um dos factores importantes no controlo da resistência vascular porto colateral 555 Doenças do Aparelho Digestivo 2 ZONAS ANATÓMICAS DE FORMAÇÃO DE COLATERAIS E DE HEMORRAGIA Varizes Os principais locais de formação espontânea de colaterais porto sistémicas são Zonas de junção de epitélios escamosos e colunares É nestas zonas que se formam as varizes esofagogástricas junção esofagogástrica e as varizes anorectais junção anorectal Recanalização da veia umbilical que comunica com plexos para umbilicais da parede abdominal Ocasionalmente a irradiação venosa a partir do umbigo assume o aspecto em cabeça de medusa No retroperitoneu as veias das vísceras abdominais contactam a parede abdominal As colaterais retroperitoneais comunicam frequentemente com a veia renal esquerda Locais de cirurgia abdominal prévia ou de trauma intra abdominal por ex varizes em torno de colostomias ou ileostomias Outros locais do tracto gastro intestinal duodeno íleo cego e recto Lesões mucosas não varicosas A gastropatia portal hipertensiva é uma manifestação característica da hipertensão portal caracterizada pela existência de ectasias venosas e capilares na mucosa e submucosa do estômago associadas a discreta actividade inflamatória Esta lesão tem sido descrita mais raramente no cólon e noutras áreas do tubo digestivo Pode apresentar vários graus de severidade contribuindo em percentagens de 8 20 para todos os casos de hemorragia aguda em doentes com hipertensão portal É também uma importante fonte de perdas crónicas de sangue 3 AVALIAÇÃO DIAGNÓSTICA São os seguintes os métodos de avaliação da hipertensão portal MÉTODOS DE AVALIAÇÃO DA HIPERTENSÃO PORTAL Avaliação Avaliação não invasiva Avaliação hemodinâmica Estudos hemodinâmicos farmacológicos 556 Métodos Sinais físicos Endoscopia digestiva Ultra sonografia com Doppler Gradiente de pressão venosa hepática Hemodinâmica sistémica e pulmonar Pressão na variz Fluxo sanguíneo na azigos Fluxo sanguíneo hepático Fluxo sanguíneo renal Ecoendoscopia Outras técnicas de imagem FÍGADO Hipertensão Portal SINAIS FÍSICOS Esplenomegália É frequente mas nem sempre presente A única consequência da esplenomegália é o hiperesplenismo frequentemente com trombocitopenia e neutropenia No contexto da hipertensão com esplenomegália a citopenia pode ter outras causas deficiência em folato hemorragia digestiva hemólise ou toxicidade por fármacos Pode ser fácilmente diagnosticada por ecografia Circulação venosa colateral Pode ser visualizada na zona umbilical caput medusae e entre esta e o apêndice xifóide por vezes com um sopro audível sindrome de Cruveilhier Baumgarten Estigmas de cirrose hepática icterícia aranhas vasculares eritema palmar fetor hepaticus encefalopatia ascite etc Processos hemorroidários AVALIAÇÃO ENDOSCÓPICA Endoscopia digestiva alta É essencial na avaliação da hipertensão portal Pode detectar as três principais lesões responsáveis por hemorragia gastro esofágica na hipertensão portal varizes gastroesofágicas gastropatia hipertensiva e ectasias vasculares antrais A presença de varizes esofágicas é considerada patognomónica de hipertensão portal A dimensão das varizes e a existência de anomalias nas suas paredes são considerados factores predizentes de risco de hemorragia Ecoendoscopia Pode ser útil na definição das varizes gástricas e de veias peri esofágicas e peri gástricas Também pode visualizar veias perfurantes e a veia ázigos Pode constituir um precioso auxiliar na terapêutica endoscópica AVALIAÇÃO HEMODINÂMICA Estudo da pressão venosa portal e hepática A mensuração do gradiente de pressão portal diferença entre a pressão venosa portal e a veia cava inferior é utilizada para definir a presença de hipertensão portal No indivíduo normal em repouso e em jejum a pressão portal situa se entre 5 10 mmHg e o gradiente de pressão está abaixo de 5 mmHg Actualmente o método mais reco 557 Doenças do Aparelho Digestivo mendado é a obtenção do registo de pressões mediante a cateterização da jugular interna da femural ou da humeral com anestesia local Sob controlo fluoroscópico o catéter é avançado até uma veia hepática registando se a pressão após a oclusão de uma pequena vénula hepática pressão venosa hepática bloqueada ou ocluída Retira se seguidamente o catéter cerca de 5 cm para uma posição livre e regista se de novo o valor da pressão A diferença entre esses dois valores tensionais corresponde ao gradiente de pressão venosa hepática que em condições normais se situa entre 1 4 mmHg Em doentes com cirrose esse gradiente encontra se elevado situando se usualmente entre 8 30 mmHg Estudos recentes sublinharam o valor prognóstico da mensuração deste gradiente no doente cirrótico considerando se que é um factor independente de risco de hemorragia e mortalidade Para muitos autores valores desse gradiente inferiores a 12 mmHg indicam que o risco de rotura de varizes é diminuto Estudo da pressão na variz Pode avaliar se por punção directa método agressivo e com risco ou mediante dispositivos pneumáticos adaptados à parede da variz e conectados a um equipamento manométrico Este último é um método promissor se bem que ainda em fase experimental Hemodinâmica sistémica e pulmonar Em certos casos é útil a mensuração do débito cardíaco e das pressões pulmonares mediante a utilização de um catéter de Swan ganz O diagnóstico de hipertensão arterial pulmonar uma possível complicação da hipertensão portal necessita deste estudo hemodinâmico Estudo do fluxo na veia ázigos É o melhor método hemodinâmico para avaliar a circulação colateral porto sistémica superior Utiliza se designadamente na avaliação dos efeitos da terapêutica farmacológica mediante métodos de termodiluição contínua SONOGRAFIA DOPPLER Trata se de um exame de grande valimento no contexto da hipertensão portal sendo utilizado com três finalidades principais Diagnóstico da hipertensão portal Possibilita o estudo do calibre da veia porta direcção do fluxo análise da mesentérica superior e das veias esplénicas detecção de colaterais e respectivo fluxo e avaliação quantitativa da veia porta velocidade média e volume do fluxo portal índice de congestão 558 FÍGADO Hipertensão Portal Definição da causa da hipertensão portal Pode ter um importante papel na identificação da localização e natureza da obstrução extra hepática intra hepática ou supra hepática Estudo das complicações da hipertensão portal Tem sido documentado o seu interesse na avaliação do risco de primeira hemorragia por rotura de varizes e também de recorrência hemorrágica COMENTÁRIOS Actualmente considera se clinicamente significativa a hipertensão portal definida pelo aumento do gradiente de pressão portal acima de 10 mmHg Também se considera clinicamente significativa a hipertensão portal associada a varizes hemorragia por varizes e ou ascite Todos os doentes com cirrose hepática devem ser submetidos a exame endoscópico para pesquisa de varizes São considerados indicadores fiáveis de hipertensão portal clinicamente significativa a mensuração do gradiente tensional portal e a avaliação endoscópica das varizes esofagogástricas No doente compensado sem varizes deve realizar se exame endoscópico com intervalos de 2 3 anos para avaliar o desenvolvimento das varizes No doente compensado com varizes pequenas a endoscopia deve realizar se com intervalos de 1 2 anos para estudar a sua progressão A mensuração do gradiente de pressão venosa hepática é o único parêmetro presentemente fiável para monitorizar tratamentos farmacológicos Consideram se promissores os estudos da medição da pressão na variz e os dados da sonografia Doppler 4 HISTÓRIA NATURAL E PROGNÓSTICO DA HEMORRAGIA POR VARIZES DETERMINANTES DO EPISÓDIO HEMORRÁGICO Não se encontram ainda totalmente esclarecidos os mecanismos que determinam a rotura de varizes esofágicas A hipótese da corrosão pelo refluxo de suco gástrico inicialmente defendida deu lugar à teoria da explosão segundo a qual o evento 559 Doenças do Aparelho Digestivo chave é o aumento na tensão da parede elástica da variz até um nível crítico que condiciona a rotura explosiva do vaso A tensão da parede T numa variz varia em função da pressão transmural PT do raio do vaso r e da espessura da parede e de acordo com a conhecida lei de Laplace T PT x r e A tensão da parede T resiste à força expansora PT x r e mas quando esta excede aquela a rotura ocorre Os estudos até agora realizados indicam que os factores a seguir descriminados são DETERMINANTES DA ROTURA DE VARIZES Factores locais Dimensão e localização das varizes Espessura da parede da variz Presença de sinais vermelhos no rolho varicoso estrias máculas e hematocistos Factores hemodinâmicos Gradiente de pressão venosa portal 12 mmHg Pressão na variz Volémia Fluxo sanguíneo colateral Pressão intra abdominal Severidade da doença grau de Child Outros Salicilatos e AINE s Consumo de álcool com maior ou menor certeza determinantes na rotura da variz Relativamente às varizes gástricas quer isoladas ou em continuidade com as varizes esofágicas evidenciam um risco particularmente elevado de rotura Nos doentes com gastropatia portal hipertensiva a hemorragia ocorre mais frequentemente nas formas severas Apontam se estimativas de 35 de hemorragias crónicas ou discretas em doentes com gastropatia moderada versus 90 nos que padecem de gastropatia severa Nestes a hemorragia pode ser aguda em 60 dos casos 560 FÍGADO Hipertensão Portal HISTÓRIA NATURAL DA HEMORRAGIA POR VARIZES As varizes gastroesofágicas desenvolvem se em 50 60 dos doentes com cirrose e em cerca de 30 destes doentes ocorre um episódio de hemorragia por rotura de varizes dentro de 2 anos após o diagnóstico O maior risco de um episódio hemorrágico inicial acontece dentro de 6 12 meses após a descoberta das varizes Após este período se o doente não sangrou o risco hemorrágico tende a diminuir Após um episódio de rotura de varizes o risco de recorrência hemorrágica é particularmente elevado cerca de 60 70 ao longo de um período de 24 meses O risco de recorrência é maior no entanto dentro de horas ou dias após o episódio index Esse risco de recidiva hemorrágica precoce aumenta com os seguintes factores varizes gástricas trombocitopenia encefalopatia cirrose alcoólica varizes de grandes dimensões hemorragia activa no acto da endoscopia e elevado gradiente de pressão venosa portal A hemorragia por rotura de varizes é a mais séria complicação da hipertensão portal sendo responsável por cerca de um quinto a um terço de todas as mortes dos doentes cirróticos A mortalidade após um episódio agudo situa se entre 40 70 em várias séries com uma média de aproximadamente 50 dentro de 6 semanas O factor mais determinante de sobrevida é o grau de insuficiência hepática O prognóstico associado à hemorragia por varizes é geralmente muito melhor nos doentes com boa função hepática designadamente nos que padecem de trombose da veia porta ou de hipertensão portal idiopática No doente cirrótico o prognóstico é mais reservado na presença de hepatite alcoólica concomitante carcinoma hepatocelular ou trombose da veia porta 5 TRATAMENTO DA HEMORRAGIA POR ROTURA DE VARIZES ESOFÁGICAS A Fundamentos e opções terapêuticas Os fundamentos para os diferentes tratamentos opcionais da hemorragia por varizes encontram se esquematizados no gráfico seguinte 561 Doenças do Aparelho Digestivo CIRROSE TIPS Cirurgia Resistência intra hepática Vasodilatador Esplâncnica Gradiente da pressão portal influxo portal Resistência arteriolar Vasoconstritor esplâncnico Sistémica Hipotensão Volume efectivo Activação de sistemas neurohumorais Varizes e rotura de varizes Laqueação elástica Escleroterápia Retenção de sódio e água Cirurgia Diuréticos COMENTÁRIOS Os objectivos essenciais no tratamento da hipertensão portal são a prevenção primária tendo em vista evitar a rotura de varizes ou mesmo se possível a sua formação prevenção pré primária o tratamento do episódio agudo e a prevenção de recorrência hemorrágica prevenção secundária Para a consecução desses objectivos dispomos actualmente de várias armas terapêuticas que actuam preferencialmente em determinados mecanismos que conduzem à hipertensão portal como se explicita no quadro acima resumido Essas alternativas terapêuticas utilizadas isoladamente ou em associação são as seguintes farmacoterápia terapêutica endoscópica TIPS transjugular intrahepatic portosystemic shunt ou cirurgia 562 FÍGADO Hipertensão Portal Analisemos sumariamente as potencialidades destas opções terapêuticas antes da apresentação das recomendações práticas finais relativamente aos objectivos acima definidos A Farmacoterápia A utilização de fármacos tem em vista a redução da resistência intra hepática e ou a diminuição do influxo venoso portal Redução da resistência intra hepática O componente vascular reversível é sobretudo resultante do défice de óxido nítrico NO na microcirculação hepática No entanto como já foi sublinhado neste texto joga também um papel importante o aumento da sensibilidade a vasoconstritores endógenos Não admira por isso que se tenham experimentado fármacos vasodilatadores que libertam o NO na circulação intra hepática por ex nitratos e drogas que bloqueiam a actividade adrenérgica por ex prazosina clonidina ou que bloqueiam a angiotensina por ex captopril losartan irbesartan no intuito de reduzir a pressão portal Embora os resultados no animal de experiência e mesmo no homem tenham sido promissores existem sérias limitações neste tipo de fármacos Infelizmente os veno dilatadores actuam não só na circulação intra hepática como seria ideal mas exercem também efeito vasodilatador sistémico e na circulação porto colateral com quadros sintomáticos de hipotensão Relativamente aos bloqueadores adrenérgicos podem induzir retenção de sódio ascite e edema Os inibidores da angiotensina podem diminuir a clearance da creatinina Correcção do aumento do influxo portal A terapêutica farmacológica que visa este objectivo baseia se na utilização de vasoconstritores esplâncnicos designadamente os bloqueadores b adrenérgicos a somatostatina e o octreótido que reduzem de forma significativa o gradiente de pressão portal Uns utilizam se no contexto da prevenção e outros no episódio hemorrágico agudo Os bloqueadores b adrenérgicos reduzem o fluxo venoso portal por dois mecanismos diminuição do débito cardíaco mediante o bloqueio dos receptores β1 e vasoconstrição esplâncnica bloqueio dos receptores b2 Os bloqueadores β adrenérgicos não selectivos designadamente o propanolol o nadolol e o timolol utilizam se na prevanção primária ou secundária Estudos recentes apontam ainda a sua eventual utilidade na prevenção pré primária no sentido de evitar o desenvolvimento de varizes A somatostatina e o seu análogo sintético o octreótido induzem vasoconstrição esplâncnica e redução transitória da pressão portal quando administrados por via parenteral Um efeito também comprovado é a redução da hiperémia pós prandial que pode ser induzida também pela existência de sangue no estômago Estes fár 563 Doenças do Aparelho Digestivo macos são utilizados essencialmente no episódio agudo com a finalidade de prevenirem a recidiva hemorrágica precoce muito frequente Tem sido advogada e experimentada a associação de vasodilatadores aos b bloqueantes Foi demonstrado que a adição de nitratos ao propanolol aumenta o efeito deste no tocante à redução do gradiente de pressão portal Um regime pobre em sal associado à espironolactona pode reduzir a pressão portal No entanto esta terapêutica tem sido associada a um incremento da actividade plasmática da renina indicadora de redução no volume sanguíneo efectivo potencialmente deletéria B Terapêutica endoscópica Enquanto que a farmacoterápia tem em vista a redução do gradiente de pressão portal a terapêutica endoscópica visa controlar e obliterar as varizes Dispomos actualmente de duas técnicas endoscópicas de tratamento a escleroterápia e a laqueação A primeira consiste na injecção de um agente esclerosante na variz ou à sua volta com o objectivo de provocar trombose da variz e ou inflamação no tecido circundante A laqueação endoscópica consiste na colocação de anéis elásticos nos cordões varicosos com o intuito de interromper o fluxo venoso e subsequente desenvolvimento de necrose da mucosa e submucosa com cicatrização posterior A terapêutica endoscópica actua localmente não tendo influência nos mecanismos patofisiológicos que conduzem à hipertensão portal e à rotura de varizes Estas podem eventualmente reaparecer após o tratamento C Shunts porto sistémicos Pode corrigir se a hipertensão portal pela criação de uma comunicação entre o sistema porta hipertenso e um sistema venoso de baixa pressão evitando deste modo o fígado o local da resistência aumentada Esta comunicação pode ser criada cirúrgicamente ou pelo colocação de uma prótese intra hepática TIPS Os shunts porto sistémicos são usualmente utilizados em situação de recurso após a falência da farmacoterápia e da terapêutica endoscópica B RECOMENDAÇÕES PRÁTICAS No quadro seguinte estão resumidas as propostas actualmente advogadas no tratamento dos vários cenários da hemorragia por varizes 564 FÍGADO Hipertensão Portal INDICAÇÃO TERAPÊUTICA TERAPÊUTICA TERAPÊUTICA TERAPÊUTICA Profilaxia pré primária 1ª Linha 2ª Linha 3ª Linha Profilaxia primária β bloqueantes não selectivos Laqueação endoscópica Em avaliação β bloqueantes não selectivos β bloqueantes nitratos Laqueação Episódio agudo Terapêutica endoscópica farmacoterápia TIPS cirurgia Prevenção secundária β bloqueantes ou Laqueação laqueação farmacoterápia β bloqueantes nitratos Tamponamento com balão TIPS cirurgia β bloqueantes nitratos COMENTÁRIOS 1 Profilaxia pré primária Encontra se em fase de investigação a terapêutica profiláctica com b bloqueantes Todos os doentes com cirrose devem ser submetidos a exame endoscópico para rastreio de varizes As varizes pequenas sem sinais vermelhos evidenciam um risco de recidiva 10 Este tipo de varizes raramente regride embora possa ocorrer esse evento com abstinência alcoólica e melhoria da função hepática 2 Profilaxia primária Baseia se na administração de propanolol ou nadolol A dose de propanolol deve ser individualizada Inicia se com 20 mgr cada 12 horas aumentando ou diminuíndo a dose cada 3 4 dias até que o ritmo cardíaco se reduza em cerca de 25 não permitindo ritmos abaixo de 55 minuto ou valores de pressão sistólica 90 mmHg A dose média administrada é usualmente de 80 mgr dia 40 mgr 2id A dose do nadolol administrada uma vez por dia é metade da do propanolol O propanolol está contra indicado em doentes com asma doença obstrutiva pulmonar crónica estenose aórtica bloqueio A V claudicação intermitente e psicose Contra indicações relativas diabetes mellitus e bradicardia sinusal Efeitos adversos do propanolol em administração prolongada 15 dispneia de esforço espasmo brônquico insónia fadiga impotência e apatia 565 Doenças do Aparelho Digestivo O tratamento com propanolol ou nadolol reduz em 50 o risco de primeira hemorragia e portanto o risco de morte Todos os doentes cirróticos com varizes são potenciais candidatos ao tratamento profiláctico O tratamento é mandatório em doentes com varizes grandes e com graus B ou C de Child Essa terapêutica deve ser mantida indefinidamente Nos doentes com contra indicações aos b bloqueantes começa a dvogar se o recurso à laqueação endoscópica Não há dados consistentes que suportem a terapêutica combinada na profilaxia primária Não há necessidade de controlos endoscópicos regulares em doentes sob terapêutica farmacológica O shunt cirúrgico ou o TIPS não têm indicação na profilaxia primária 3 Episódio agudo a abordagem inicial A ressuscitação do doente é uma medida crucial envolvendo Estabelecimento de um adequado acesso venoso para reposição de sangue e fluidos Sonda nasogástrica para avaliar a severidade da hemorragia e lavar o estômago para exame endoscópico Tratar deficiências da coagulação com plasma fresco se indicado Administrar sangue para estabilização hemodinâmica Precaução em não induzir hipervolémia que acentua o risco de recidiva hemorrágica Protecção das vias aéreas em doentes com hemorragia maciça ou evidência de encefalopatia hepática Prevenção desta complicação com lactulose Iniciar antibioterápia em doentes potencialmente sépticos após a obtenção de sangue para culturas ou de paracentese diagnóstica O exame endoscópico deve ser realizado logo que o doente se encontre estabilizado idealmente dentro de 6 12 horas após admissão especialmente em doentes com hemorragia significativa e com sinais sugestivos de cirrose hepática Nestes casos aconselha se a administração precoce de fármacos vasoactivos por ex octreótido b terapêutica endoscópica Em cerca de 90 dos episódios agudos a escleroterápia consegue suster a hemorragia Se houver recidiva ou hemorragia persistente deve tentar se uma segunda sessão de escleroterápia Nos doentes que continuam a sangrar após duas sessões de 566 FÍGADO Hipertensão Portal escleroterápia devemos considerar outras alternativas terapêuticas A selecção do agente esclerosante tem escassa influência na eficácia da escleroterápia Em 10 20 dos doentes reportam se complicações sérias deste método com uma mortalidade associada de cerca de 2 Complicações descritas ulceração perfuração mediastinite complicações pulmonares e disfagia A laqueação endoscópica tem uma taxa de sucesso comparável à escleroterápia com menos efeitos secundários Utilização técnicamente mais difícil em doentes com hemorragias intensas c terapêutica farmacológica O uso de fármacos vasoactivos no tratamento do episódio agudo tem várias vantagens Pode ser iniciado na urgência hospitalar Ao contrário da escleroterápia ou laqueação baixam a pressão portal A administração antes do acto endoscópico pode faciliar a inspecção e a terapêutica endoscópica Podem ser praticularmente úteis nas varizes gástricas e na gastropatia hipertensiva Os agentes farmacológicos correntemente disponíveis são a vasopressina a nitroglicerina a terlipressina a somatostatina e o seu análogo o octreótido Este análogo sintético com um tempo de semi vida superior à somatostatina é correntemente utilizado em muitos centros de referência Utiliza se por via endovenosa num bolus inicial de 50 μg seguido de 50 mg hora durante 5 dias Há evidência clínica do benefício da combinação de terapêutica endoscópica com farmacoterápia menor incidência de recidiva precoce e menor consumo de unidades de sangue d tamponamento com balão Pode ser útil como medida temporária após falência das terapêuticas endoscópica e farmacológica enquanto se aguarda uma alternativa terapêutica para controlo da hemorragia TIPS ou cirurgia Pode ser suficiente a insuflação do balão gástrico evitando as complicações adicionais do balão esofágico As complicações ocorridas dependem sobretudo da experiência da equipa que trata este tipo de situações 567 Doenças do Aparelho Digestivo e tratamento da falência da terapêutica médica Numa recente conferência de consenso concluiu se pela validade da utilização do TIPS na hemorragia aguda por rotura de varizes nos 10 20 de casos onde falha a terapêutica endoscópica e farmacológica Em centros experientes a colocação de um TIPS é bem sucedida em 90 95 dos doentes com mortalidade imediata relativamente baixa em comparação com a utilização dos shunts cirúrgicos A recorrência hemorrágica e ou encefalopatia hepática são complicações do processo a médio prazo Embora a experiência cirúrgica seja gratificante nalguns centros a realização de um shunt cirúrgico porto sistémico não é geralmente recomendado num cenário de episódio agudo As intervenções de desvascularização transsecção ou Sugiura são mais aceites O tratamento da hemorragia activa por rotura de varizes pode esquematizar se da seguinte forma HEMORRAGIA ACTIVA POR VARIZES Tratamento endoscópico fármacos vasoactivos Hemorragia cessa Hemorragia persiste ou recorre Child Pugh A Doente de alto risco Doente de risco normal TIPS Veia porta B C Laqueação Laqueação vs farmacoterápia vs shunt cirúrgico Recorrência Ocluída Shunt cirúrgico vs TIPS Transecção Sugiura TIPS Transplantação 568 Permeável FÍGADO Hipertensão Portal 4 Prevenção secundária Dada a elevada recorrência após o controlo da hemorragia inicial recomenda se que o doente seja submetido a medidas de terapêutica preventiva O período de maior risco de recidiva situa se nos primeiros seis meses e especialmente nas primeiras semanas após o episódio index É fundamental que essa terapêutica de prevenção se inicie logo que o episódio hemorrágico agudo tenha sido adequadamente controlado No âmbito da prevenção secundária são quatro as opções possíveis terapêutica endoscópica farmacoterápia TIPS cirurgia a terapêutica endoscópica A laqueação elástica tem substituído paulatinamente a escleroterápia na prevenção de recorrência hemorrágica Propocia menor incidência de recidiva mortalidade e complicações e requer menos sessões para a obliteração das varizes A combinação dos dois métodos não tem aparentemente vantagem b terapêutica farmacológica É indiscutível o benefício da utilização permanente do propanolol ou do nadolol na prevenção secundária na medida em que reduz o risco de recidiva e mortalidade Esta terapêutica está indicada em doentes com boa função hepática graus A e B de Child sem contra indicações e que aderem à prescrição do fármaco As doses receomendadas e a monitorização são idênticas às indicadas na profilaxia primária Estudos recentes evidenciam o benefício da associação da terapêutica endoscópica à farmacoterápia Se a terapêutica com β bloqueantes não surte efeito o melhor indicador da eficácia é a mensuração do gradiente de pressão portal que deve situar se abaixo de 12 mmHg com a medicação instituída deve tentar se uma associação farmacológica com nitratos Na vigência de contra indicações aos β bloqueantes a melhor alternativa é a laqueação elástica Outra alternativa ainda que não suficientemente testada é a administração prolongada de nitratos 569 Doenças do Aparelho Digestivo c TIPS Actualmente está reservado para a falência da terapêutica médica excepto em doentes seleccionados que aguardam transplantação hepática É preferível ao shunt cirúrgico nos doentes de alto risco d cirurgia Nos doentes de baixo risco Child A o shunt cirúrgico continua a ser uma alternativa atractiva na vigência de fal encia do tratamento médico se bem que o TIPS seja igualmente uma opção válida A transplantação hepática deve ser sempre considerada nos doentes com formas avançadas de cirrose Nos doentes candidatos a transplantação a colocação de um TIPS ou um shunt esplenorenal distal são preferíveis à realização de um shunt portosistémico para preservação da anatomia cirúrgica 5 Varizes gástricas e gastropatia hipertensiva portal As varizes gástricas que se estendem mais de 5 cm abaixo da junção gastro esofágica ou se encontram isoladas na zona fúndica apresentam alto risco de sangrar A escleroterápia ou a laqueação elástica são pouco eficazes no controlo da hemorragia aguda por varizes gástricas ou na prevenção da recidiva Trabalhos recentes evidenciam que a injecção de trombina ou de cianoacrilato conferem melhores resultados do que os agentes esclerosantes tradicionais A terapêutica farmacológica está particularmente aconselhada nestas situações seja num cenário de hemorragia aguda seja a título preventivo Nos doentes onde a terapêutica farmacológica falha há que ponderar a colocação de TIPS o shunt cirúrgico ou a transplantação No tocante à gastropatia hipertensiva a única opção terapêutica médica é o tratamento farmacológico A terapêutica endoscópica não tem aqui qualquer benefício Nas situações felizmente pouco comuns onde falha a terapêutica farmacológica colocam se as alternativas do TIPS shunt cirúrgico ou transplantação hepática 570 FÍGADO Hipertensão Portal REFERÊNCIAS Groszmann RJ de Franchis R Portal hypertension In Schiff R Sorrell MF Maddrey WC Eds Schiff s Diseases of the Liver 8ª Ed Lippincott Raven 1999 387 442 Sanyal J Gastroesophageal varices pathophysiology and prevention of bleeding In Bacon BR DiBisceglie AM Eds Liver Disease Diagnosis and Management Churchill Livingstone 2000 229 237 Petruff CA Chopra S Cirrhosis and portal hypertension an overview In Friedman LS Keeffe EB Eds Handbook of Liver Disease Churchill Livingstone 1998 125 138 Jensen JE Groszmann RJ Pathohysiology of portal hypertension In Kaplowitz N Ed Liver 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Digestivo FÍGADO Ascite e Peritonite Bacteriana Espontânea SECÇÃO IV FÍGADO CAPÍTULO XXVIII ASCITE E PERITONITE BACTERIANA ESPONTÂNEA 1 Ascite 2 Peritonite Bacteriana Espôntanea 575 Doenças do Aparelho Digestivo FÍGADO Ascite e Peritonite Bacteriana Espontânea 1 ASCITE A ascite é a acumulação de fluidos na cavidade peritoneal que ocorre quando a formação desses fluidos ultrapassa os mecanismos responsáveis pela sua remoção As fontes usuais do derrame peritoneal são o peritoneu visceral e o fígado podendo também ser produzido em certas circunstâncias pelo pâncreas e por doença nos vasos linfáticos Este fluido é normalmente removido pelo sistema linfático abdominal e pelo peritoneu parietal qualquer enfermidade que afecte estas estruturas pode determinar a disrupção do binómio produção remoção causando ou agravando a ascite 1 ETIOLOGIA Em Portugal a causa mais frequente de ascite é a cirrose hepática 80 dos casos usualmente de origem alcoólica ou viral Em cerca de 20 dos casos há causas não hepáticas de retenção do fluido como se indica no quadro seguinte CAUSAS DE ASCITE Causa Cirrose hepática Miscelânea relacionada com hipertensão portal Origem cardíaca Carcinomatose peritoneal Miscelânea não relacionada com hipertensão portal Peritonite tuberculose Sindrome nefrótico Pancreatite Derrame quiloso maligno Peritonite bacteriana secundária 80 10 3 3 2 1 1 1 1 1 2 PATOGENIA A patofisiologia da formação da ascite no doente cirrótico é complexa A mais recente teoria a hipótese da vasodilatação arterial procura compatibilizar as duas teorias mais clássicas e sustentadas durante longos anos underfill e overflow A teoria da vasodilatação arterial periférica sustenta que nos estádios iniciais antes do desenvolvimento da ascite a insuficiência hepatocelular e as colaterais porto sistémicas induzem o aumento de vasodilatadores endógenos que condicionam a vasodilatação arterial esplâncnica Esta determina uma diminuição do volume sanguíneo arterial efectivo e hipovolémia intravascular Em consequência ocorre retenção transitória de sódio e de água para manter o volume intravascular Nos estádios iniciais não se detecta aumento significativo nos níveis plasmáticos de renina aldosterona 577 Doenças do Aparelho Digestivo noradrenalina ou hormona anti diurética À medida que a doença hepática progride e se desenvolve ascite a retenção transitória de sódio e de água não é suficiente para manter o volume intravascular É então mais consistentemente activado o sistema renina angiotensiva aldosterona por baroreceptores aferentes no rim no sentido de obter a homeostasia vascular Com esse intuito são também libertadas a hormona anti diurética e catecolaminas À medida que a vasodilatação se agrava pode desenvolver se insuficiência renal e a sindrome hepato renal caracterizada por hipovolémia intravascular elevação dos níveis séricos da renina aldosterona e catecolaminas e acentuada vasoconstrição renal com hiponatrémia resultante do aumento da hormona anti diurética Em esquema a patogénese da ascite num cenário de cirrose hepática seria o seguinte de acordo com Runyon Hipertensão Portal Óxido Nítrico Vasodilatação Retenção de sódio e água Actividade simpática renina aldosterona Expansão do volume intravascular Formação de Ascite São diferentes os mecanismos de retenção fluida nos casos de ascite não cirrótica A carcinomatose peritoneal causa ascite por exsudação de um fluido proteico das células tumorais que invadiram o peritoneu Nos casos de metastização hepática maciça acumula se fluido na cavidade peritoneal pela ocorrência de hipertensão portal causada por estenose ou oclusão de veias portais por nódulos ou embolos tumorais A ascite quilosa devida a linfoma maligno parece ser causada por obstrução dos gânglios linfáticos ou por rotura de linfáticos 578 FÍGADO Ascite e Peritonite Bacteriana Espontânea A ascite que complica a insuficiência cardíaca ou a sindrome nefrótica tem um mecanismo de formação parecido ao da cirrose hepática A tuberculose e a infecção por clamídia originam ascite por um mecanismo parecido ao da carcinomatose peritoneal A peritonite bacteriana espontânea parece não originar acumulação de fluido peritoneal desenvolvendo se na vigência de ascite pré existente Nas ascites de origem pancreática ou biliar acumula se fluido por disrupção de canais ou por agressão química do peritoneu 3 CLÍNICA Na história clínica é importante questionar sobre o consumo de álcool e procurar obter informação sobre a hipótese de hepatite viral A dor abdominal é mais referida nas ascites malignas se bem que possa ocorrer no contexto de uma peritonite bacteriana espontânea ou de hepatite alcoólica A história de insuficiência cardíaca pode apontar para ascite cardíaca A tuberculose peritoneal cursa usualmente com febre e dor abdominal O doente com pancreatite aguda ou crónica pode desenvolver ascite Na vigência de ascite anasarca e diabetes deve suspeitar se de síndrome nefrótico O mixedema e as doenças do conectivo podem desenvolver ascite bem como a sindrome Clamidia Fitz Hugh Curtis na mulher sexualmente activa No exame físico encontramos frequentemente um doente pálido magro e desidratado O abdómen encontra se distendido pelo fluido acumulado e por distensão gasosa intestinal O aumento da pressão abdominal favorece a formação de hérnias umbilicais ou inguinais É frequente o edema escrotal A distância entre o umbigo e a sínfise púbica parece encurtada Por vezes evidenciam se veias distendidas na parede abdominal que podem corresponder a colaterais porto sistémicas usualmente irradiando a partir do umbigo ou a um bloqueio funcional da veia cava inferior pela tensão do fluido peritoneal Neste caso localizam se usualmente nas zonas inguinais e nos flancos É importante pesquisar sinais cutâneas de hepatopatia crónica A percussão abdominal evidencia a existência de macicez nos flancos quando o doente se encontra em supinação com timpanismo central Frequentemente também é possível evidenciar o sinal da onda ascítica São necessários cerca de 1 500 cc de fluido para se detectar macicez nos flancos No doente obeso a percussão torna se mais dificil podendo ser requerida a ultra sonografia para autenticar a presença de ascite Este exame consegue identificar derrames peritoneais diminutos na ordem dos 100 cc A percussão torácica pode evidenciar macicez nas bases pulmonares mais frequente à direita traduzindo a presença de derrame pleural 579 Doenças do Aparelho Digestivo Outros sinais eventualmente detectados no exame físico nodulo de Sister Mary Joseph uma massa imóvel no umbigo que traduz carcinomatose peritoneal distensão jugular venosa ascite cardíaca edema periférico e anasarca 4 DIAGNÓSTICO O diagnóstico da causa de ascite baseia se na história clínica exame físico e análise do líquido ascítico Eventualmente pode ser útil a colaboração da imagiologia e da endoscopia PARACENTESE ABDOMINAL INDICAÇÕES É provavelmente o método mais rápido e menos oneroso no diagnóstico da etiologia da ascite Pode detectar além disso a ocorrência de infecção do liquido ascítico cuja prevalência é de 10 30 no momento da admissão hospitalar Esta detecção precoce da infecção pode reduzir a mortalidade Por isso todos os doentes que surgem pela primeira vez com ascite devem ser submetidos a paracentese diagnóstica Esta deve ser repetida em todos os doentes que desenvolvem queixas clínicas ou evidenciam sinais laboratoriais sugestivos de infecção CONTRA INDICAÇÕES São raras as contra indicações da paracentese Só coagulopatias severas com evidente fibrinólise ou coagulação intravascular disseminada contra indicam a paracentese Desde que realizada de acordo com os preceitos técnicos a paracentese tem uma taxa muito reduzida de complicações ANÁLISE DO LÍQUIDO ASCÍTICO Na prática clínica consideram se três tipos de testes testes de rotina testes opcionais e testes de utilização rara EXAME LABORATORIAL DO LÍQUIDO ASCÍTICO Rotina Contagem de células Gradiente da albumina Proteínas totais Cultura 580 Opcional Glicose LDH Amilase Triglicerídeos Bilirrubina Citologia Raro Pesquisa de BK Coloração Gram CEA Adenosina deaminase FÍGADO Ascite e Peritonite Bacteriana Espontânea a TESTES DE ROTINA Contagem de células Na ascite cirrótica não complicada o número de leucócitos não excede 500 células mm3 Contudo durante a diurese em doentes com cirrose estas células podem concentrar atingindo valores de 1 000 mm3 ou mais Por isso tem mais interesse a contagem dos polimorfonucleares que não ultrapassam o limite de 250 mm3 na cirrose não complicada valor que não sofre variações com a diurese Na peritonite bacteriana espontânea encontram se elevados os valores totais dos leucócitos e dos polimorfonucleares representando estes usualmente mais de 75 dos leucócitos Também na tuberculose e na carcinomatose peritoneal ocorre uma elevação na contagem das células mas usualmente com predomínio dos linfócitos Estudo do gradiente da albumina soro ascite O cálculo deste gradiente envolve a mensuração da concentração da albumina no soro e no liquido ascítico e subtraindo o valor do liquido ascítico ao valor do soro que é sempre mais elevado É uma subtracção não uma divisão Se o gradiente é superior a 1 1 gr dl o doente tem quase seguramente 97 hipertensão portal Se o gradiente é inferior a 1 1 gr dl o doente não tem quase seguramente 97 hipertensão portal Quando o gradiente da albumina excede 1 1 gr dl o diagnóstico diferencial da ascite inclui cirrose hepatite alcoólica metástases hepáticas insuficiência hepática fulminante ascite cardíaca mixedema sindrome de Budd Chiari trombose da veia porta doença veno oclusiva esteatose hepática aguda da gravidez e ascite mista Se o gradiente da albumina é inferior a 1 1 gr dl o diagnóstico diferencial inclui a carcinomatose peritoneal a peritonite tuberculose a peritonite por Clamídia a ascite pancreática a ascite biliar a sindrome nefrótica a serosite nas doenças do tecido conectivo e o enfarte ou a perfuração intestinal Um valor elevado 25 gr l das proteínas totais no liquido ascítico suscita a suspeita de carcinomatose peritoneal tuberculose ascite cardíaca sindrome de Buldd Chiari e mixedema Outras hipótese são a ascite pancreática e biliar a perfuração intestinal e a rotura linfática No entanto a estimativa das proteínas totais tem limitações De facto quase 20 dos doentes com ascite cirrótica não complicada apresentam valores 25 gr l A cultura do fluido ascítico tem muito interesse clínico A colheita deve realizar se à cabeceira do doente inoculando 10 20 cc de liquido ascítico em dois frascos de cultura A maioria dos episódios de peritonite bacteriana espontânea são provocados pelo Escherichia coli por estreptococos na maioria pneumococos e pela Klebsiella Só cerca de 1 das infecções são determinadas por agentes anaeróbios 581 Doenças do Aparelho Digestivo b TESTES OPCIONAIS Os testes adicionais incluem a mensuração da glicémia LDH amilase triglicerídeos bilirrubina e o estudo citológico A glicose no fluido ascitico pode ser consumida por bactérias e leucócitos podendo o seu nível descer para O mgr dl na peritonite bacteriana espontânea e na perfuração intestinal A desidrogenase láctica pode subir no liquido ascítico no contexto da peritonite bacteriana espontânea e elevar se várias vezes quando ocorre perfuração intestinal O nível da amilase na ascite não complicada é cerca de 44 do detectado no soro Sobe de forma significativa na vigência de pancreatite ou de perfuração intestinal Na ascite pancreática o nível da amilase atinge valores de 2000 UI l seis vezes mais do que os níveis séricos Se o fluido ascítico é opalescente ou francamente leitoso deve solicitar se a mensuração dos triglicerídeos O fluido ascítico quiloso tem níveis de triglicerídeos de pelo menos 200 mgr dl podendo situar se acima de 1000 mgr dl No liquido claro ou citrino da ascite cirrótica a concentração dos triglicerídeos ronda os 20 mgr dl Se o liquido ascitico tem uma coloração castanha escura deve pesquisar se a concentração de bilirrubina Valores acima de 6 mgr dl e superiores aos correspondentes níveis plasmáticos sugerem perfuração biliar ou do tracto digestivo alto Neste último caso a cultura do liquido ascítico é polimicrobiana O exame citológico é positivo na carcinomatose peritoneal por exfoliação de células tumorais para a cavidade peritoneal Se essa exfoliação não ocorre facto que muitas vezes acontece designadamente no hepatocarcinoma nas metástases hepáticas e no linfoma o exame citológico é negativo Para rentabilizar este estudo devem ser facultados pelo menos 50 cc de liquido ascítico c TESTES DE UTILIZAÇÃO INFREQUENTE Encontram se em fase de validação as determinações do antigénio carcinoembrionário CEA na ascite maligna e da adenosina deaminase na peritonite tuberculosa Testes raramente solicitados incluem a coloração por Gram e a cultura do bacilo da tuberculose O primeiro tem uma sensibilidade muito baixa e a cultura é positiva só em 45 dos casos Na suspeita de peritonite bacilar deve realizar se laparoscopia com estudo histológico e cultura de biópsias peritoneais 582 FÍGADO Ascite e Peritonite Bacteriana Espontânea 5 TRATAMENTO O tratamento da ascite depende da causa de retenção do fluido Além de ter valor diagnóstico o estudo do gradiente da albumina soro ascite pode ser útil na orientaçãoterapêutica A TRATAMENTO DA ASCITE COM GRADIENTE DE ALBUMINA 1 1 gr dl Na carcinomatose peritoneal a paracentese é a medida usualmente utilizada Os diuréticos têm escasso valor pois só actuam no edema periférico A ascite por tumor do ovário é uma excepção pois responde à cirurgia com quimioterápia A peritonite tuberculosa responde aos fármacos específicos Se existe cirrose concomitante os diuréticos são úteis A ascite pancreática ou biliar pode responder à terapêutica endoscópica ou à intervençao cirúrgica É controversa a utilização de somatostatina ou octreótido na ascite pancreática A peritonite por clamídia trata se com tetraciclinas A ascite lúpica é controlada por corticoterápia na maioria dos casos mas 50 dos doentes requerem imunosupressão adicional Na ascite nefrogénica a hemodiálise diária a diálise peritoneal ambulatória continua o shunt peritoneo venoso e a transplantação renal são alternativas terapêuticas com resultados variáveis B TRATAMENTO DA ASCITE COM GRADIENTE DE ALBUMINA 1 1 gr dl Este tópico diz respeito ao tratamento da ascite em doentes com doença hepática que se baseia nas seguintes medidas Identificar e eliminar se possivel factores precipitantes abuso alcoólico e dietético hemorragia gastrointestinal carcinoma hepatocelular AINES causa iatrogénica administração salina não aderência à medicação infecção por ex peritonite bacteriana espontânea e trombose da veia porta A hospitalização está indicada em ascites volumosas no insucesso do tratamento ambulatório e quando é fundamental instruir e disciplinar o doente quanto à restrição dietética e à manipulação de diuréticos Estabilizada a ascite e instruido o doente este pode passar ao regime ambulatório com controlo dentro de 2 4 semanas 583 Doenças do Aparelho Digestivo A restrição em sódio máximo permitido 2 gr dia 88 mmol dia e a terapêutica diurética constituem o tratamento base na ascite cirrótica Em mais de 90 dos casos ocorre uma diurese eficaz Só 10 15 dos doentes têm natriurese espontânea suficiente sem necessidade de diuréticos Os diuréticos mais recomendados são a espironolactona e o furosemido administrados associadamente numa dose única matinal Deve iniciar se o tratamento com 100 mgr de espironolactona e 40 mgr de furosemido respectivamente Estas doses devem ser gradualmente tituladas até à obtenção de uma diurese eficaz não devendo ser ultrapassadas as doses máximas de 400 mgr e 160 mgr respectivamente Se a ascite permanece resistente a esta medicação dupla pode tentar se um terceiro ou mesmo um quarto diurético por exemplo hidroclorotiazida 25 mgr dia ou metolazona 5 mgr dia Não há limite à perda de peso diário nos doentes com ascite e edemas periféricos Logo que os edemas periféricos tenham desaparecido a diurese deve limitar se a 750 ml dia para evitar o desenvolvimento de azotemia e distúrbios electrolíticos Obtida uma diurese substancial deve reduzir se a medicação para manter um peso estável Deve ajustar se a relação espironolactona furosemido se surgem alterações no potássio A espironolactona tem uma semi vida de 24 horas no indivíduo saudável que no entanto se prolonga no cirrótico Pode causar ginecomastia e hipercaliémia eventualmente deletéria no insuficiente renal Em caso de necessidade pode ser substituída pelo amiloride numa relação posológica de 1 10 por miligrama Constituem contra indicações à terapêutica diurética encefalopatia hepática natrémia 120 mmol l e insuficiência renal com valores de creatinina sérica 2 mgr dl A monitorização da excreção do sódio urinário constitui um bom indicador da compliance ao regime dietético As perdas totais de sódio por outras vias além da urinária não excedem 10 mmol dia no doente cirrótico sem febre nem diarreia A mensuração do sódio nas urinas colectadas num período de 24 horas pode facultar informações preciosas Se o peso do doente aumenta apesar de perdas sódicas urinárias superiores ao sódio prescrito na dieta deve suspeitar se de abuso dietético pelo doente Por outro lado deve aumentar se a dose dos diuréticos se a diurese insatisfatória é acompanhada de uma excreção urinária de sódio nas 24 horas 78 mmol A paracentese terapêutica melhora a função cardíaca e está indicada na ascite tensa Uma paracentese de 5 litros pode ser realizada sem infusão de colóides quer em doentes edemaciados ou não A paracentese terapêutica não deve substituir na rotina clínica a restrição de sódio associada a diuréticos no tratamento diário do doente sensível aos fármacos diuréticos 584 FÍGADO Ascite e Peritonite Bacteriana Espontânea Deve evitar se a administração de diuréticos por via endovenosa Os AINES inibem a acção dos diuréticos induzem insuficiência renal e causam hemorragia gastrointestinal pelo que devem ser evitados Não é obrigatório o repouso no leito A restrição de fluidos não é necessária na maioria dos doentes com cirrose excepto nas situações de hiponatrémia significativa ASCITE REFRACTÁRIA Definição Ascite que não pode ser mobilizada ou recorrência precoce da ascite não satisfatoriamente prevenida por terapêutica médica Ausência de resposta à restrição de sódio e tratamento diurético intensivo espironolactona 400 mgr e furosemido 160 mgr dia É a ascite refractária resistente aos diuréticos Impossibilidade de prescrever doses eficazes de diuréticos pelo desenvolvimento de complicações É a ascite refractária intratável A ascite refractária tem mau prognóstico Cerca de um quarto dos doentes sobrevive até um ano Opções Terapêuticas Paracenteses de grande volume É uma medida terapêutica eficaz e relativamente segura podendo ser repetida de acordo com as necessidades A infusão de albumina não é necessária para paracenteses 5 litros Acima deste valor essa infusão é opcional de acordo com as recomendações da Associação Americana para o Estudo das Doenças do Fígado AASLD Shunt peritoneo venoso Embora melhore a abordagem terapêutica da ascite a longo prazo não altera as taxas de hospitalização nem a sobrevida do doente Por outro lado as complicações que pode originar infecções bacterianas insuficiência cardíaca hemorragia digestiva coagulação vascular disseminada e trombose ou mau funcionamento do shunt relegaram este método para casos muito seleccionados TIPS Recentemente recomendado no tratamento da ascite refractária tem a vantagem de incluir a descompressão da hipertensão portal e diminuir o risco de hemorra 585 Doenças do Aparelho Digestivo gia por varizes Desvantagens complicações relacionadas com a técnica e encefalopatia hepática Transplantação hepática Cerca de 50 dos doentes com cirrose compensada desenvolvem ascite dentro de 10 anos A sobrevida aos 2 anos é de 50 após o aparecimento de ascite e diminui para 25 ao fim de um ano se a ascite se volve refractária Após um primeiro episódio de peritonite bacteriana espontânea as chances de sobrevida ao cabo de um ano são de 20 Por estas razões a referência para avaliação no sentido de uma transplantação deve iniciar se no momento da primeira descompensação e não quando surge ascite refractária ou peritonite bacteriana espontânea 2 PERITONITE BACTERIANA ESPONTÂNEA A PATOGÉNESE As duas mais prováveis vias de contaminação bacteriana do liquido ascítico são Translocação Passagem de bactérias através da parede intestinal A favor desta hipótese milita a circunstância de que 70 das infecções da ascite são motivadas por microorganismos entéricos Via hematogénia Esta hipótese é suportada na evidência de que 50 dos episódios de peritonite bacteriana espontânea PBE se acompanham de bacteriémia envolvendo o mesmo agente isolado no liquido ascítico A colonização do fluido ascítico bacterascite pode ter duas consequências clearance por células fagocitárias intraperitoneais ou proliferação bacteriana progressiva com peritonite PBE Um fluido ascítico com proteinas totais 1gr dl comporta um risco aumentado de infecção Abaixo deste nível a actividade opsónica é desprezível A PBE acontece 10 vezes mais em doentes hospitalizadas com baixo teor proteico na ascite A hemorragia gastrointestinal é um factor de elevado risco de infecção do liquido ascítico na medida em que promove a translocação de bactérias O mais importante factor de risco da PBE é ter ocorrido um episódio anterior Dois terços desses doentes desenvolvem recorrência da infecção no prazo de um ano B CLÍNICA Cerca de 10 dos doentes com ascite cirrótica desenvolvem PBE anualmente A infecção do liquido ascitico ocorre em percentagens que vão até 25 nos doentes cirróticos após a admissão hospitalar 586 FÍGADO Ascite e Peritonite Bacteriana Espontânea A mortalidade intra hospitalar dos cirróticos infectados é de cerca de um terço e a mortalidade relacionada com a PBE situa se abaixo dos 10 A apresentação clínica é variável um terço dos doentes não evidencia os sinais e sintomas clássicos de PBE Sintomas de PBE dor abdominal naúsea vómitos calafrios diarreia encefalopatia Sinais de PBE defesa abdominal febre hipotensão taquicardia leucocitose azotémia hiperbilirrubinémia A ocorrência de alguns destes sintomas ou sinais num doente com ascite obriga à execução de paracentese urgente para exclusão de infecção do liquido ascítico C PBE E VARIANTES 1 A PBE é caracterizada pela existência de cultura positiva no liquido ascítico usualmente um único microorganismo e por uma contagem dos neutrófilos poliformonucleares 250 células mm3 na ausência de conhecida ou suspeita fonte cirúrgica de infecção intra abdominal 2 Uma variante é a ascite neutrocítica com cultura negativa A contagem de neutrófilos no líquido ascítico é 250 mm3 a cultura é negativa e não existe aparente fonte de infecção intra abdominal É consequência na maior parte dos casos de técnicas de cultura insatisfatórias Pode resultar da resolução de colonização bacteriana transitória por acção das propriedades antibacterianas do liquido ascítico complemento opsoninas imunoglobulinas etc Uma exposição recente a antibióticos pode suprimir a infecção do liquido ascítico Podem existir outras causas confundíveis com PBE carcinomatose peritoneal pancreatite tuberculose peritoneal doenças do conectivo hemorragia no liquido ascítico Esta variante apresenta a mesma mortalidade da PBE pelo que exige o mesmo tipo de tratamento 3 Uma segunda variante da PBE é a bacterascite monomicrobiana não neutrocítica definida pela positividade da cultura associada a um padrão normal na contagem dos neutrófilos 250 células mm3 Embora estes doentes apresentem usualmente formas menos severas de doença hepática não existe diferença nos níveis das proteínas totais no liquido ascítico em comparação com a PBE 587 Doenças do Aparelho Digestivo A evolução da bacterascite é determinada pela presença ou ausência de sintomas ou sinais clínicos associados Nas formas assintomáticas há tipicamente regressão espontânea sem tratamento antibiótico As formas sintomáticas têm o mesmo tratamento da PBE Algumas destas variantes podem resultar de contaminação exterior staphylococcus aureus staphylococcus epidermidis 4 A bacterascite polimicrobiana indica perfuração inadvertida do intestino pela agulha de paracentese Na cultura evidenciam se múltiplos microorganismos sendo normal a contagem de neutrófilos 250 mm3 Deve repetir se a paracentese para detectar uma resposta neutrofílica que impõe antibioterápia A maioria destas situações regridem espontaneamente sem desenvolvimento de peritonite secundária 5 A peritonite bacteriana secundária diferencia se da PBE pela existência de uma fonte conhecida ou suspeita de infecção intra abdominal por ex víscera perfurada ou abcesso intra abdominal É caracterizada pela existência de neutrófilos 250 mm3 com cultura positiva frequentemente com múltiplos agentes infecciosos intestinais São dados sugestivos de peritonite bacteriana secundária proteínas totais 1 gr dl glicose 50 mgr dl LDH limite superior do padrão normal no soro Os estudos imagiológicos radiografias simples do abdómen e estudos contrastados do tracto gastrointestinal podem fornecer indicações decisivas A intervenção cirúrigica é mandatória D TRATAMENTO O tratamento correcto da PBE impõe a realização de paracentese diagnóstica É fortemente recomendado o tratamento empírico antes do resultado da cultura desde que a contagem de neutrófilos exceda 250 células mm3 O regime terapêutico mais apropriado depende do conhecimento da flora bacteriana responsável Os microorganismos mais comuns incluem a Escherichia coli 43 Klebsiella pneumoniae 11 e espécies de Streptococcus 23 Raramente se detectam organismos anaeróbios excepto na peritonite secundária Os fungos não são causa de PBE Os antibióticos recomendados são as cefalosporinas de 3ª geração Os aminoglicosídeos estão contra indicados na cirrose com ascite A cefotaxima permite uma cobertura antibiótica de mais de 94 da flora responsável pela PBE e é também o antibiótico de escolha no tratamento empírico A dose recomendada é de 2 gr i v cada 8 horas Nenhum outro regime antibiótico estudado revelou superioridade relativamente à 588 FÍGADO Ascite e Peritonite Bacteriana Espontânea cefotaxima A administração deste antibiótico deve fazer se pelo menos durante 5 dias Não se evidenciou benefício com a administração do fármaco durante 10 dias Está indicado repetir a paracentese quando se suspeita de peritonite secundária cirúrgica ou se a resposta à cefotaxima não ocorre Neste caso pode estar em jogo um microorganismo resistente ao antibiótico E PROFILAXIA ANTIBIOTERÁPIA PROFILÁCTICA A norfloxacina uma fluoroquinolona de dificil absorção tem sido utilizada em cirróticos para descontaminação selectiva intestinal Oferece várias vantagens para esse efeito pequena absorção quando administrada por via oral 30 eficácia contra microorganismos Gram negativos a principal flora da PBE ao mesmo tempo que poupa os Gram positivos e os anaeróbios pelo que não ocorre grave desequilibrio do eco sistema intestinal Outros agentes estudados incluem a ciprofloxacina e o trimetoprim sulfametoxazol GRUPOS DE RISCO DE PBE Doentes hospitalizados com ascite de baixo teor proteico proteinas totais no fluido ascítico 1 5 gr dl A profilaxia com norfloxacina oral na dose de 400 mgr dia durante a hospitalização revelou se muito benéfica Doentes cirróticos com hemorragia gastrointestinal Evidenciam alto risco de PBE por aumento da translocação de bactérias para a cavidade peritoneal A profilaxia com 400 mgr de norfloxacina oral duas vezes dia iniciada imediatamente após o exame endoscópico de urgência e continuada durante 7 dias evidenciou uma diminuição da incidência de infecções gerais Os doentes que recuperaram de um episódio de PBE evidenciam uma elevada taxa de recorrência da infecção com considerável mortalidade associada A administração de norfloxacina oral na dose diária de 400 mgr após a recuperação do episódio de PBE evidenciou uma diminuição significativa de probabilidade de PBE recorrente de 68 para 20 ao cabo de 1 ano sem alteração da mortalidade global 589 Doenças do Aparelho Digestivo RESERVAS À ANTIBIOTERÁPIA PROFILÁCTICA DE ROTINA NA PBE A administração profiláctica de norfloxacina durante longos períodos de tempo induz o desenvolvimento de organismos resistentes às quinolonas em cerca de 50 dos doentes tratados Há receio de desenvolvimento de quadros de PBE por Gram positivos incluindo Enterococcus anaeróbios e fungos Apesar de diminuir de forma indiscutível a incidência de episódios infecciosos e de quadros de PBE a profilaxia de rotina com norfloxacina não demonstrou até agora benefício na taxa de mortalidade O custo do tratamento profiláctico é significativo A norfloxacina pode induzir reacções alérgicas disfunção renal nefrite intersticial problemas gastrointestinais candidíase oral e colite pseudomembranosa 590 FÍGADO Ascite e Peritonite Bacteriana Espontânea REFERÊNCIAS Caldwell SH Battle EH Ascites and spontaneous bacterial peritonitis In Schiff E Sorrell MF Maddrey WC Eds Schiff s Diseases of the Liver 8th Ed Lippincott Raven 1999 503 544 Ginès P Arroyo V Rodés J Complications of cirrhosis ascites hyponatremia hepatorenal syndrome and spontaneous bacterial peritonitis In Bacon BR Di Bisceglie AM Eds Liver Disease Diagnosis and Management Churchill Livingstone 2000 238 250 Ginès P Arroyo V Rodés J Pathopysiology complications and treatment of ascites Clin Liver Dis 1997 1 1 129 156 Wong F Blendis L The physiologic basis of treatment of ascites Clin Liver Dis 2001 5 3 819 832 Wongcharatrawee S Garcia Tsao G Clinical management of ascites and its complications Clin Liver Dis 2001 5 3 833 850 Moreau R Lebrec D Prise en charge des malades atteints de cirrhose ayant une ascite Gastroenterol Clin Biol 1999 23 379 387 Runyon BA Management of adult patients with ascites caused by cirrhosis Hepatology 1998 27 264 272 Cadranel JF Infections bactériennes chez le cirrhotique Hepato Gastro 1999 6 2 87 90 Moreau R L infection spontanée du liquide d ascite une nouvelle indication de l albumine intraveineuse Gastroenterol Clin Biol 2000 24 335 336 Freitas D Ascite In Freitas D Ed Temas de Medicina 2º Vol Coimbra 67 90 Pedro AJ Cortez Pinto H Almeida JC et al Peritonite bacteriana espontânea Prevalência clinica e factores predizentes do primeiro episódio GE J Port Gastrenterol 1998 5 1 20 27 Suzuki H Stanley AJ Current management and novel therapeutic strategies for refractory ascites and hepatorenal syndrome QJM 2001 Jun 94 6 293 300 Yu AS Hu KQ Management of ascites Clin Liver Dis 2001 May 5 2 541 68 Jeffery J Murphy MJ Ascitic fluid analysis the role of biochemistry and haematology Hosp Med 2001 May 62 5 282 6 Zervos EE Rosemurgy AS Management of medically refractory ascites Am J Surg 2001 Mar 181 3 256 64 Gentilini P Vizzutti F Gentilini A La Villa G 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Liver Dis 2000 Feb 4 1 151 68 Fernandez Esparrach G Sanchez Fu eyo A Gines P Uriz J Quinto L Ventura PJ Cardenas A Guevara M Sort P Jimenez W Bataller R Arroyo V Rodes J A prognostic model for predicting survival in cirrhosis with ascites J Hepatol 2001 Jan 34 1 46 52 Zucker SD Management of refractory ascites are tips or taps tops Gastroenterology 2001 Jan 120 1 311 2 Garcia Tsao G Current management of the complications of cirrhosis and portal hypertension variceal hemorrhage ascites and spontaneous bacterial peritonitis Gastroenterology 2001 Feb 120 3 726 48 Inadomi JM Kapur S Kin khabwala M Cello JP The laparoscopic evaluation of ascites Gastrointest Endosc Clin N Am 2001 Jan 11 1 79 91 Garcia Tsao G Treatment of refractory ascites tips or taps Hepatology 2001 Feb 33 2 477 9 Cabrera J Falcon L Gorriz E Pardo MD Granados R Quinones A Maynar M Abdominal decompression plays a major role in early postparacentesis haemodynamic changes in cirrhotic patients with tense ascites Gut 2001 Mar 48 3 384 9 Pascual S Such J Perez Mateo M Spontaneous bacterial peritonitis and refractory ascites Am J Gastroenterol 2000 Dec 95 12 3686 7 Uriz J Cardenas A Arroyo V Pathophysiology diagnosis and treatment of ascites in cirrhosis Baillieres Best Pract Res Clin Gastroenterol 2000 Dec 14 6 927 43 Spahr L Villeneuve JP Tran HK Pomier Layrargues G Furosemide induced natriuresis as a test to identify cirrhotic patients with refractory ascites Hepatology 2001 Jan 33 1 28 31 Tueche SG Pector JC Peritoneovenous shunt in malignant ascites The Bordet Institute experience from 1975 1998 Hepatogastroenterology 2000 Sep Oct 47 35 1322 4 Kravetz D Bildozola M Argon z J Romero G Korula J Munoz A Suarez A Terg R Patients with ascites have higher variceal pressure and wall tension than patients without ascites Am J Gastroenterol 2000 Jul 95 7 1770 5 Lee JK Hsieh JF Tsai SC Ho YJ Kao CH Effects of single dose of 50mg captopril in patients with liver cirrhosis and ascites Hepatogastroenterology 2000 May Jun 47 33 767 70 Michl P Gulberg V Bilzer M Waggershauser T Reiser M Gerbes AL Transjugular intrahepatic portosystemic shunt for cirrhosis and ascites Effects in patients with organic or functional renal failure Scand J Gastroenterol 2000 Jun 35 6 654 8 Lake JR The role of transjugular shunting in patients with ascites N Engl J Med 2000 Jun 8 342 23 1745 7 Rossle M Och s A Gulberg V Siegerstetter V Holl J Deibert P Olschewski M Reiser M Gerbes AL A comparison of paracentesis and transjugular intrahepatic portosystemicshunting in patients with ascites N Engl J Med 2000 Jun 8 342 23 1701 7 Gentilini P Laffi G La Villa G Romanelli RG Blendis LM Ascites and hepatorenal syndrome during cirrhosis two entities or thecontinuation of the same complication J Hepatol 1999 Dec 31 6 1088 97 Salerno F Angeli P Bernardi M Laffi G Riggio O Salvagnini M Clinical practice guidelines for the management of cirrhotic patients with ascites Committee on Ascites of the Italian Association for the Study of the Liver Ital J Gastroenterol Hepatol 1999 Oct 31 7 626 34 Blendis L Wong F Does repeated paracentesis prevent spontaneous bacterial peritonitis Am J Gastroenterol 1999 Oct 94 10 2798 800 Zuckerman E Lanir A Sabo E Rosenvald Zuckerman T M atter I Yeshurun D Eldar S Cancer antigen 125 a sensitive marker of ascites in patients with liver cirrhosis Am J Gastroenterol 1999 Jun 94 6 1613 8 Gonzalez Abraldes J Sanchez Fueyo A Arroyo V The treatment of ascites Acta Gastroenterol Belg 1999 Jan Mar 62 1 41 6 Bernardi M Blendis L Burroughs AK Laffi G Rodes J Gentilini P Hepatorenal syndrome and ascites questions and answers Liver 1999 19 1 Suppl 15 74 Gentilini P Hepatorenal syndrome and ascites an introduction Liver 1999 19 1 Suppl 5 14 Blendis L Wong F Intravenous albumin with diuretics protean lessons to be learnt J Hepatol 1999 Apr 30 4 727 30 Gentilini P Casini Raggi V Di Fiore G Romanelli RG Buzzelli G Pinzani M La Villa G Laffi G Albumin improves the response to diuretics in patients with cirrhosis and ascites results of a randomized controlled trial J Hepatol 1999 Apr 30 4 639 45 591 Doenças do Aparelho Digestivo Rodriguez Ramos C Galan F Diaz F Elvira J Martin Herrera L Giron Gonzalez JA Expression of proinflammatory cytokines and their inhibitors during the course of spontaneous bacterial peritonitis Dig Dis Sci 2001 Aug 46 8 1668 76 Thuluvath PJ Morss S Thompson R Spontaneous bacterial peritonitis in hospital mortality predictors of survival and health care costs from 1988 to 1998 Am J Gastroenterol 2001 Apr 96 4 1232 6 Wu SS Lin OS Chen YY Hwang KL Soon M S Keeffe EB Ascitic fluid carcinoembryonic antigen and alkaline phosphatase levels for the differentiation of primary from secondary bacterial peritonitis with intestinal perforation J Hepatol 2001 Feb 34 2 215 21 Chang CS Yang SS Kao CH Yeh HZ Chen GH Small intestinal bacterial overgrowth versus antimicrobial capacity in patients with spontaneous bacterial peritonitis Scand J Gastroenterol 2001 Jan 36 1 92 6 Garcia Tsao G Current management of the complications of cirrhosis and portal hypertension variceal hemorrhage ascites and spontaneous bacterial peritonitis Gastroenterology 2001 Feb 120 3 726 48 Fernandez J Bauer TM Navasa M Rodes J Diagnosis treatment and prevention of spontaneous bacterial peritonitis Baillieres Best Pract Res Clin Gastroenterol 2000 Dec 14 6 975 990 Ljubicic N Spajic D Vrkljan MM Altabas V Doko M Zovak M Gacina P Mihatov S The value of ascitic fluid polymorphonuclear cell count determination during therapy of spontaneous bacterial peritonitis in patients with liver cirrhosis Hepatogastroenterology 2000 Sep Oct 47 35 1360 3 Llovet JM Moitinho E Sala M et al Prevalence and prognostic value of hepatocellular carcinoma in cirrhotic patients presenting with spontaneous bacterial peritonitis J Hepatol 2000 Sep 33 3 423 9 Am Chu CM Spontaneous bacterial peritonitis and bacteremia in fulminant hepatic failure J Gastroenterol 2000 Aug 95 8 2126 8 No abstract available Rimola A Garcia Tsao G Navasa M Piddock LJ Planas R Bernard B Inadomi JM Diagnosis treatment and prophylaxis of spontaneous bacterial peritonitis a consensus document International Ascites Club J Hepatol 2000 Jan 32 1 142 53 Dhiman RK Makharia GK Jain S Chawla Y Ascites and spontaneous bacterial peritonitis in fulminant hepatic failure Am J Gastroenterol 2000 Jan 95 1 233 8 Brand RE Intravenous albumin in patients with cirrhosis and spontaneous bacterial peritonitis is it worth the cost Am J Gastroenterol 1999 Dec 94 12 3404 Runyon BA Albumin infusion for spontaneous bacterial peritonitis Lancet 1999 Nov 27 354 9193 1838 9 Martinez Bru C Gomez C Cortes M Soriano G Guarner C Planella T Gonzalez Sastre F Ascitic fluid interleukin 8 to distinguish spontaneous bacterial peritonitis and sterile ascites in cirrhotic patients Clin Chem 1999 Nov 45 11 2027 8 Campillo B Pernet P Bories PN Richardet JP Devanlay M Aussel C Intestinal permeability in liver cirrhosis relationship with severe septic complications Eur J Gastroenterol Hepatol 1999 Jul 11 7 755 9 Sort P Navasa M Arroyo V Aldeguer X Planas R Ruiz del Arbol L Castells L Vargas V Soriano G Guevara M Gin es P Rodes J Effect of intravenous albumin on renal impairment and mortality in patients with cirrhosis and spontaneous bacterial peritonitis N Engl J Med 1999 Aug 5 341 6 403 9 Bass NM Intravenous albumin for spontaneous bacterial peritonitis in patients with cirrhosis N Engl J Med 1999 Aug 5 341 6 443 4 Garcia TSAO G Identifying new risk factors for spontaneous bacterial peritonitis how important is it Gastroenterology 1999 Aug 117 2 495 9 592 FÍGADO Complicações Sistémicas da Doença Hepática SECÇÃO IV FÍGADO CAPÍTULO XXIX COMPLICAÇÕES SISTÉMICAS DA DOENÇA HEPÁTICA 1 Síndrome Hepato Renal 2 Encefalopatia Hepática 3 Síndromes Hepato Pulmonares 4 Disfunção Endócrina 5 Distúrbios da Coagulação 593 Doenças do Aparelho Digestivo FÍGADO Complicações Sistémicas da Doença Hepática 1 SINDROME HEPATO RENAL 1 DEFINIÇÃO Trata se de uma situação clínica que ocorre em doentes com hepatopatia crónica avançada insuficiência hepática e hipertensão portal caracterizada por insuficiência renal e distúrbios marcados na circulação arterial e na actividade dos sistemas endógenos vasoactivos No rim ocorre acentuada vasoconstrição de que resulta redução no ritmo de filtração glomerular enquanto que na circulação extra renal há predomínio de vasodilatação arterial que induz diminuição na resistência vascular periférica e hipotensão arterial A sindrome hepato renal SHR acontece sobretudo no contexto da cirrose hepática avançada mas pode desenvolver se também noutras doenças hepáticas crónicas associadas a insuficiência hepática severa e hipertensão portal designadamente na hepatite alcoólica e na insuficiência hepática aguda 2 PATOFISIOLOGIA A característica patofisiológica essencial da SHR é a vasoconstrição da circulação renal Os rins estão estruturalmente intactos O mecanismo dessa vasoconstrição não se encontra ainda esclarecido postulando se a intervenção de múltiplos factores que actuariam na circulação renal uns aumentando a vasoconstrição e outros diminuindo a vasodilatação No tocante aos factores vasoconstritores reclama se a intervenção dos seguintes angiotensina II noradrenalina neuropeptídeo Y endotelina adenosina e leucotrienos Quanto aos factores vasodilatadores apontam se os seguintes prostaglandinas óxido nítrico peptídeos natriuréticos e sistema calicraína quinina A teoria actualmente mais aceite na patogénese da SHR é a teoria da vasodilatação arterial esquematizada no quadro seguinte 595 Doenças do Aparelho Digestivo CIRROSE Vasodilatação arterial esplâncnica Contracção do volume arterial Activação de factores de vasoconstrição Vasoconstrição renal Síntese renal de vasoconstritores Síntese renal de vasodilatadores SHR Segundo esta teoria a contracção do volume arterial resultante da vasodilatação esplâncnica induziria uma progressiva activação de sistemas vasoconstritores por ex renina angiotensina sistema venoso simpático que determinariam vasoconstrição não só a nível renal mas também noutros leitos vasculares membros superiores e inferiores A área esplâncnica escaparia ao efeito dos vasoconstritores nela persistindo uma acentuada vasodilatação provavelmente em consequência da libertação local de potentes estímulos vasodilatadores O desenvolvimento de hipoperfusão renal que culminaria na SHR resultaria de uma activação máxima de sistemas vasoconstritores renais não equilibrados por factores vasodilatadores da diminuição na síntese destes ou do incremento na produção de factores vasoconstritores 3 CLINICA E LABORATÓRIO As manifestações clínicas e laboratoriais da SHR incluem uma combinação de sinais e sintomas relacionados com a insuficiência renal circulatória e hepática a Insuficiência renal O início pode ser rápido ou insidioso associando se a marcada retenção de sódio e de água de que resultam ascite edema e hiponatrémia de diluição Descrevem se dois tipos de SHR Tipo I SHR aguda 596 FÍGADO Complicações Sistémicas da Doença Hepática Aumento rápido e progressivo do azoto ureico e da creatinina num período de 1 14 dias com valores de azoto ureico entre 60 120 mgr dl e de creatinina entre 2 8 mgr dl Anúria ou oligúria e hiponatrémia Icterícia encefalopatia coagulopatia Tipicamente observada em doentes com hepatite alcoólica ou insuficiência hepática fulminante Doentes frequentemente admitidos com valores normais de creatinina a insuficiência renal desenvolve se durante a hospitalização Prognóstico mau tempo de sobrevida média inferior a duas semanas Tipo II SHR crónica Insuficiência hepática lentamente progressiva com aumento da ureia e da creatinina ao longo de semanas ou meses Associada a doença hepática crónica avançada ainda que relativamente estável Responde temporariamente à expansão do volume plasmático Associada a ascite diurético resistente Sobrevida mais longa do que no tipo agudo embora mais curta do que em doentes com ascite sem insuficiência renal Dado que a SHR é uma forma de insuficiência renal funcional as características da urina são as da azotémia pré renal com oligúria baixa concentração de sódio na urina e aumento da osmolaridade urinária e da relação urina plasma Actualmente os índices urinários não são considerados essenciais para o diagnóstico da SHR b Insuficiência circulatória A insuficiência circulatória dos quadros de SHR é caracterizada por Aumento do débito cardíaco Hipotensão arterial Diminuição da resistência vascular sistémica Aumento do volume sanguíneo total Aumento da actividade dos sistemas vasoconstritores Aumento da pressão portal Shunts porto sistémicos Diminuição da resistência vascular esplâncnica Aumento da resistência vascular renal Aumento da resistência nas artérias braquial e femural Aumento da resistência vascular cerebral 597 Doenças do Aparelho Digestivo c Insuficiência hepática A maioria dos doentes evidenciam sinais de insuficiência hepática avançada particularmente icterícia coagulopatia deficiente estado nutricional e encefalopatia Em certos casos a insuficiência hepática é moderada Em geral os doentes com SHR tipo I evidenciam graus mais avançados de insuficiência hepática 4 FACTORES PRECIPITANTES Nalguns doentes a SHR desenvolve se na ausência de factores precipitantes aparentes As infecções bacterianas particularmente a peritonite bacteriana espontânea são considerados factores precipitantes Em cerca de um terço dos doentes com PBE desenvolve se um quadro de insuficiência renal na ausência de choque e apesar da antibioterápia Em aproximadamente um terço destes doentes a insuficiência renal é reversível mas nos restantes o processo é irrecuperável mesmo que jugulada a infecção na maioria dos casos trata se de SHR tipo I com elevada mortalidade intra hospitalar Embora raramente descrevem se casos de SHR após paracenteses terapêuticas sem expansão plasmática razão porque alguns autores preconizam a administração de albumina i v quando se realizam paracenteses de grande volume A hemorragia gastrointestinal tem sido classicamente considerada um factor precipitante de SHR Contudo esta é rara em doentes com cirrose 10 e ocorre usualmente em doentes que desenvolvem choque hipovolémico na maior parte dos casos associado a hepatite isquémica pelo que se postula que a insuficiência renal neste contexto estará provávelmente relacionada com o desenvolvimento de necrose tubular aguda não sendo de origem funcional 5 DIAGNÓSTICO A CRITÉRIOS DE DIAGNÓSTICO O diagnóstico de SHR baseia se nos critérios apontados no quadro seguinte 598 FÍGADO Complicações Sistémicas da Doença Hepática Critérios Major Baixa filtração glomerular renal traduzida em niveis séricos de creatinina 1 5 mgr dl ou clearance da creatinina nas 24 horas inferior a 40 ml minuto Ausência de choque infecção bacteriana perdas fluidas e tratamento com fármacos nefrotóxicos Ausência de recuperação sustentada da função renal após suspensão de diuréticos e expansão do volume plasmático com 1 5 L de um expansor do plasma Proteinúria inferior a 500 mgr dia e ausência de uropatia obstrutiva ou doença do parênquima renal no exame ecográfico Critérios Adicionais Volume urinário inferior a 500 ml dia Sódio urinário inferior a 10 mEq l Osmolaridade urinária osmolaridade plasmática Glóbulos vermelhos na urina 50 por campo Natrémia 130 mEq l Todos presentes para o diagnóstico de SHR Não necessários para o diagnóstico no entanto suportam a evidência de SHR B DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL O diagnóstico diferencial da SHR deve estabelecer se com as seguintes entidades a Necrose tubular aguda Ocorre com relativa frequência em doentes com cirrose e ascite porque são amiúde expostos a hipotensão por ex hemorragia sepsis ou fármacos nefrotóxicos Pode ser difícil estabelecer a diferença entre necrose tubular aguda NTA e SHR Os doentes com NTA apresentam usualmente um sedimento urinário activo cilindros granulosos e uma excreção urinaria de sódio 10 mEq l No entanto há excepções pelo que este parâmetro não é fidedigno O prognóstico é reservado mas menos grave do que o da SHR b Insuficiência renal induzida por fármacos Os AINE s porque bloqueiam a síntese de prostaglandinas vasodilatadores podem induzir um quadro de insuficiência renal Os aminoglicosídeos estão relativamente contra indicados em doentes com ascite Podem induzir insuficiência renal e nomeadamente NTA Agentes de contraste radiológico i v Diuréticos Devem ser suspensos em todos os doentes com suspeita de SHR 599 Doenças do Aparelho Digestivo c Glomerulopatias A crioglobulinémia e a nefropatia IgA podem induzir quadros confundíveis com a SHR d Azotémia pré renal A deplecção do volume intravascular pode induzir azotémia pré renal É o que pode suceder com a utilização de diuréticos com o vómito a diarreia e paracenteses terapêuticas sem reposição do volume intravascular É difícil distinguir entre azotémia pré renal e SHR com base no sódio urinário na diurese ou na clearance da creatinina A existência de um evento precipitante por ex vómito e a evidência clínica de deplecção de volume por ex alterações ortostáticas na pressão arterial ou ritmo cardíaco aumento do hematócrito e das proteínas plasmáticas sugerem o diagnóstico de azotémia pré renal que melhora com a reposição do volume plasmático Na tabela que segue comparam se os achados urinários em várias destas situações ACHADOS URINÁRIOS EM VÁRIAS SITUAÇÕES CLÍNICAS Azotémia pré natal 10 Normal soro 1 30 1 SHR NTA 10 Normal soro 1 30 1 30 Variável Cilindros soro 1 20 1 Variável Na urinário mEq l Débito urinário Sedimento urinário Osmolaridade urina FENa Creatinina urina plasma Resposta à expansão do volume Cirrose com ascite Usualmente 40 Normal Normal Usualmente soro 1 FENa excreção fraccionada de Na C METODOLOGIA DE DIAGNÓSTICO História e exame físico hemorragia gastrointestinal sepsis hemocultura urocultura liquido ascítico vómito diarreia choque insuficiência cardíaca coagulação vascular disseminada Fármacos revisão de ingestão corrente ou recente Suspender diuréticos Testes laboratoriais creatinémia azotémia natrémia osmolaridade sumária de urinas recolhas das urinas das 24 horas para medir débito sódio creatinina proteínas e osmolaridade Ecografia renal para exclusão de uropatia obstrutiva Expansão do volume plasmático com 1 5 litros de fluidos Rever causas específicas de insuficiência renal envolvendo o fígado 600 FÍGADO Complicações Sistémicas da Doença Hepática Fígado previamente normal Insuficiência cardíaca Choque Sindrome HELLP hemolise testes hepáticos plaquetas Infecção leptospirose tuberculose malária Doenças do conectivo Sindrome de Reye Doenças afectando fígado e rins Rim poliquístico doença de Caroli Amiloidose Sarcoidose Crioglobulinémia por hepatite C Poliarterite nodosa por hepatite B Nefropatia IgA na doença hepática alcoólica Insuficiência renal na doença hepática crónica Induzida por fármacos Toxinas Deplecção do volume intravascular Sindrome hepato renal aguda crónica 6 TRATAMENTO A TRATAMENTO STANDARD Restrição sódica até 2 gr dia Se natrémia 125 mEq l restrição de fluidos até 1500 cc dia Tratar infecções e hemorragia digestiva Expansão com pelo menos 1 5 litros de fluidos intravasculares Avisar o doente e ou família do mau prognóstico Considerar a hipótese de transplantação hepática B TRATAMENTOS ESPECÍFICOS Considerar as seguintes hipóteses Ornipressina análogo da vasopressina 601 Doenças do Aparelho Digestivo Aprotidina i v melhora a natriurese TIPS pode melhorar a função renal Tratamentos ineficazes Hemodiálise diálise peritoneal problemas de hipotensão hemorragia e infecção A primeira pode ser útil na fase pré transplante Simpatectomia lombar Expansão do volume plasmático Vasodilatadores intra renais prostaglandinas A1 e E1 misoprostol agonistas β adrenérgicos acetilcolina papaverina Vasodilatadores ou vasoconstritores sistémicos bloqueadores dos canais de cálcio dopamina Shunts de LeVeen ou de Denver Paracentese Head out water immersion 7 PROGNÓSTICO O prognóstico da SHR é mau Sobrevida média 10 14 dias 75 dos doentes morrem ao cabo de 3 semanas e 90 às 8 semanas A sobrevida é mais longa nos doentes com SHR tipo II Cerca de 4 10 dos doentes podem recuperar de insuficiência renal severa com sobrevida prolongada 2 ENCEFALOPATIA HEPÁTICA 1 DEFINIÇÃO A encefalopatia hepática EH compreende um amplo espectro de alterações neuropsiquiátricas que ocorrem em doentes com disfunção hepática significativa relacionada com uma das seguintes situações Insuficiência hepática aguda Cirrose com ou sem shunts porto sistémicos Shunts porto sistémicos sem cirrose A EH associada a insuficiência hepática aguda é designada de ALFA HE acute liver failure associated hepatic encephalopathy na recente nomenclatura internacional 602 FÍGADO Complicações Sistémicas da Doença Hepática As formas de EH associadas a doença hepática crónica e ou shunt porto sistémico podem ter uma variegada apresentação clínica EH subclínica Episódios simples ou recorrentes de EH EH crónica Degenerescência hepatocerebral adquirida muito rara 2 PATOFISIOLOGIA É ainda desconhecida a patofisiologia da EH Três conceitos devem ser sublinhados Substrato anatómico na área esplâncnica Debate se desde há longa data a contribuição relativa da disfunção hepatocelular v shunt porto sistémico na patogénese da encefalopatia Postula se actualmente que a posição mais correcta é a que defende que a EH resulta da combinação da disfunção hepática e das colaterais porto sistémicas Toxinas circulantes A natureza das toxinas em circulação responsáveis pela EH continua a ser um tópico controverso desde as primeiras descrições do papel patogénico da amónia Os factores que têm sido implicados na patogénese da EH encontram se explicitados no quadro seguinte FACTORES IMPLICADOS NA PATOGÉNESE DA EH 1 Amónia 2 Toxinas sinérgicas Mercaptanos fenóis ácidos gordos de cadeia curta potenciam o efeito da amónia no cérebro 3 Falsos neurotransmissores Desequilíbrio entre o aumento dos aminoácidos aromáticos e a diminuição dos aminoácidos de cadeia ramificada favorece a entrada dos primeiros no cérebro 4 GABA Benzodiazepinas endógenas A activação do tónus GABA central seria dependente de substâncias endozepinas que interagem com receptores do GABA ácido gama aminobutírico Estudos recentes apontam para a activação de receptores periféricos das benzodiazepinas 5 Citocinas Postulou se recentemente um papel patogénico do TNF α IL 1β e IL 6 603 Doenças do Aparelho Digestivo Natureza das anomalias cerebrais A EH é uma disfunção metabólica cerebral reversível não se detectando destruição neuronal No entanto quer nas formas agudas de EH quer nas formas crónicas há um achado consistentemene detectado a tumefacção dos astrócitos nomeadamente os astrócitos Alzheimer tipo II Esta tumefacção seria devida à acumulação de glutamina um produto de decomposição da amónia Estas anomalias patológicas apontam para o papel importante dos astrócitos na génese da encefalopatia de tal forma que a EH é actualmente considerada uma gliopatia Apesar das várias hipóteses patogénicas postuladas a neurotoxicidade pela amónia continua a ser a teoria com melhor suporte experimental 3 DIAGNÓSTICO O diagnóstico da encefalopatia hepática apoia se nos seguintes critérios A Dados sugestivos de doença hepática oculta e ou shunt porto sistémico História passada de toxicodependência hepatite B ou C História familiar de cirrose hemocromatose Residência em zonas endémicas de esquistossomiase Sepsis umbilical trombose de veia esplâncnica História de pancreatite trombose da veia esplénica História passada de hepatite hepatite B ou C hepatite alcoólica Tratamento com drogas hepatotóxicas B Sinais físicos sugestivos de hepatopatia Fetor hepaticus Aranhas vasculares Ginecomastia Rarefacção pilosa no homem Atrofia testicular Atrofia muscular Icterícia e equimoses Anel de Kaiser Fleischer Esplenomegália e ou hepatomegália Ascite e ou edema Circulação colateral Amenorreia C Anomalias nos testes laboratoriais Amoniémia Hipergamaglobulinemia Leucopenia trombocitopenia pancitopenia Níveis de glutamina no liquido cefalo raquidiano 604 FÍGADO Complicações Sistémicas da Doença Hepática Diminuição na relação aminoácidos de cadeia ramificada aminoácidos aromáticos Testes serológicos das hepatites D Perturbações do estado mental e neuro musculares O espectro destas perturbações poderá ser esquematizado da seguinte forma Grau de Estado de encefalopatia consciência Função intelectual Personalidade comportamento Distúrbios neuro musculares GRAU I Hipersónia Insónia Inversão no ritmo do sono Resposta lenta Limitação nos cálculos ligeira Capacidade de atenção Euforia ou depressão Verbosidade Irritabilidade Tremor metabólico Incoordenação muscular Perturbação na escrita Asterixis GRAU II Letargia Sonolência Desorientação temporal Grave limitação nos cálculos Amnénia para eventos passados Perda da inibição Alterações óbvias da personalidade Ansiedade apatia Comportamentos inapropriados ou bizarros Fala pouco clara Reflexos hipoactivos Ataxia GRAU III Confusão Semi estupor Paranóia ou medo Fúria GRAU IV Estupor Inconsciência Desorientação espacial Amnésia progressiva Incapacidade de cálculo Perda da identidade própria Função intelectual inexistente Reflexos hiperactivos Nistagmo Babinski Clonus Rigidez Pupilas dilatadas Opistotonus Coma 4 TRATAMENTO No tratamento da EH é fundamental distinguir três objectivos Excluir outras causas de encefalopatia Identificar factores precipitantes Tratar a encefalopatia hepática a Excluir outras causas de encefalopatia Os doentes com disfunção significativa hepática podem apresentar quadros encefalopáticos distintos da encefalopatia hepática que temos vindo a descrever ditados pelas seguintes causas Sepsis Hipoxémia Hipercapnia Acidose 605 Doenças do Aparelho Digestivo Urémia Sensibilidade do sistema nervoso central a drogas Alterações electrolíticas profundas Delirium tremens Sindrome de Wernicke Korsakoff Hemorragia intracerebral Sepsis do sistema nervoso central Edema cerebral hipertensão intracraneana Hipoglicémia Encefalopatia pancreática Intoxicação por fármacos b Identificar factores precipitantes A maioria dos doentes com doença hepática severa exceptuando o caso da ALFA HE apresentam um factor precipitante identificável responsável pela indução de um episódio de EH A correcção desses factores é fundamental no tratamento da EH Foram identificados os seguintes factores potencialmente precipitantes de quadros de EH Hemorragia gastrointestinal Sepsis Obstipação Sobrecarga proteica na dieta Desidratação Fármacos activos sobre o sistema nervoso central Hipocaliémia alcalose Pós anestesia Má adesão à terapêutica com lactulose Métodos de descompressão portal por ex TIPS Obstrução intestinal ou íleo Urémia Desenvolvimento de hepatocarcinoma c Tratar a encefalopatia I Episódio agudo A terapêutica actual da encefalopatia hepática baseia se nos seguintes princípios a Diminuir o teor nitrogenado do intestino b Induzir a eliminação extra intestinal de amónia c Neutralizar as anomalias da neuro transmissão central 606 FÍGADO Complicações Sistémicas da Doença Hepática a Diminuir o teor nitrogenado do intestino Proteínas na dieta Recomenda se restrição protídica não ultrapassando a dose de 1 1 5 gr kilo de peso corporal distribuída fraccionadamente ao longo do dia Recomendam se proteínas de vegetais e cereais Catarse A limpeza intestinal diminui a amoniémia no doente cirrótico porque reduz a flora bacteriana no cólon e o conteúdo intestinal de amónia A irrigação via sonda nasogástrica com uma solução isotónica de manitol 1 gr kg tem efeito benéfico Provávelmente terão o mesmo efeito as soluções de limpeza do cólon para realização de colonoscopia Dissacarídeos não absorvíveis A lactulose e o lactitol continuam a posicionar se como fármacos de 1ª linha no tratamento da EH Como não são desdobrados no intestino delgado por falta das respectivas dissacaridases estes produtos atingem o cólon sendo aí metabolizados pela flora intestinal com formação de ácidos acético e láctico A acidificação do cólon induz catarse e favorece a passagem de NH3 para o lume do cólon onde as bactérias utilizam a amónia como substrato metabólico Os níveis da amoniémia baixam bem como o pool total da ureia do organismo O objectivo da terapêutica é conseguir dois ou três movimentos de fezes pastosas por dia o que usualmente se consegue com 15 45 cc destes produtos duas vezes por dia O lactitol tem um sabor mais agradável do que a lactulose Ambos os produtos podem ser também aplicados em enema provavelmente com resultados mais rápidos sobretudo em situações encefalopáticas de grau avançado Utiliza se um clister de 1000 cc 300 cc de lactulose 700 c de água tépida Antibióticos Antes do advento da lactulose a neomicina era rotineiramente utilizada Actualmente preferem se os dissacarídeos No entanto os clisteres de neomicina têm efeito similar aos da lactulose nas formas agudas de EH quando ministrados durante 5 dias A neomicina também evidencia eficácia na encefalopatia aguda se ministrada per os na dose de 3 6 gr dia dividida ao longo do dia O tratamento crónico com neomicina evidenciou riscos de nefro e ototoxicidade Em alternativa tem sido utilizado também o metronidazol que deve ser manipulado com prudência dado que a eliminação hepática é reduzida podendo desenvolver neurotoxicidade A dose inicial deve ser de 500 mgr dia 607 Doenças do Aparelho Digestivo b Induzir a eliminação extra intestinal de amónia Zinco oral O zinco é um co facor de todas as enzimas do ciclo da ureia pelo que a sua administração melhora a ureogénese O acetato de zinco 220 mgr duas vezes por dia está especialmente indicado nos doentes com má nutrição Aspartato de ornitina Alguns estudos têm evidenciado o seu benefício quer por via i v quer per os Esta combinação de aminoácidos fornece substrato para o ciclo da ureia e promove a síntese de glutamina a partir da amónia A infusão e v de ornitina aspartato na dose de 20 gr dia durante 7 dias tem revelado utilidade Benzoato de sódio Num estudo controlado apurou se que 10 gr de benzoato de sódio tinha efeito similar à lactulose num contexto de encefalopatia aguda c Neutralizar anomalias da neurotransmissão Flumazenil Em administração e v este antagonista dos receptores das benzodiazepinas revelou benefício no tratamento de casos de EH aguda Aminoácidos de cadeia ramificada bromocriptina Estudos recentes revelaram benefício na utilização deste tipo de aminoácidos nos estádios iniciais da EH A bromocriptina na dose de 30 mgr dia revelou benefício clinico no tocante à sintomatologia extra piramidal II Formas crónicas de EH tratamento de manutenção Lactulose 30 cc 2x 4x dia lactitol 12 gr 4x dia ou lactose 15 20 gr 4x dia Dieta proteica baseada em vegetais Dieta oral enriquecida com aminoácidos de cadeia ramificada Zinco oral Outras hipóteses terapêuticas benzoato de sódio 5 gr per os 2x dia aspartato de ornitina 6 gr per os 3x dia III Outras opções para EH intratável ou recorrente Transplantação hepática Modificação de shunts cirúrgicos ou TIPS existentes TIPS na sindrome de Budd Chiari Exclusão do cólon virtualmente abandonada Trombólise radiológica da veia porta TIPS 608 FÍGADO Complicações Sistémicas da Doença Hepática 3 SINDROMES HEPATO PULMONARES As doenças hepáticas com hipertensão portal podem induzir aumento do fluxo circulação hiperdinâmica e desequilíbrio entre vasoconstritores vasodilatadores e outros mediadores metabolizados ou sintetizados pelo fígado As consequências pulmonares da disfunção hepática podem ter relevância clínica significativa distinguindo se as seguintes entidades CONSEQUÊNCIAS PULMONARES DA DOENÇA HEPÁTICA AVANÇADA Entidade Sindrome hepato pulmonar Achado Clinicopatológico Predominante Dilatações vasculares pulmonares induzindo vários graus de hipoxémia Hipertensão porto pulmonar Vasoconstrição pulmonar obliteração com ev insuficiência cardíaca direita Deficiência em α1 antitripsina Enfisema panacinar com obstrução ao fluxo expiratório Hidrotórax hepático Efusão pleural transudato com subsequente atelectasia pulmonar 1 SINDROME HEPATO PULMONAR É caracterizada pela tríade doença hepática hipoxémia arterial e dilatações vasculares intrapulmonares Estas dilatações são pré capilares e capilares ocorrendo ainda comunicações arterio venosas A hipoxémia resulta de um abaixamento da relação ventilação perfusão ventilação com excesso de perfusão e dos shunts anatómicos perfusão sem ventilação A doença hepática crónica acompanha se de hipertensão portal na maioria dos casos e a hipoxémia traduz se em valores de PaO2 70 mmHg ou em gradiente alveolo arterial de oxigénio 20 mmHg As dilatações vasculares pulmonares podem ser evidenciadas de forma não invasiva por ecocardiografia contrastada ou mediante perfusão pulmonar com tecnécio marcado com macroagregados de albumina 99mTcMAA A perfusão pulmonar radioisotópica permite a quantificação do grau de dilatação vascular e assiste na distinção entre causas vasculares e não vasculares da hipoxémia Em 2030 dos doentes coexistem outros problemas pulmonares A angiografia deve reservar se para doentes com hipoxémia severa e resposta precária ao oxigénio inspirado a 100 nos quais poderá tentar se a emboloterápia para obliteração das comunicações arterio venosas A transplantação hepática pode resultar na completa resolução desta sindrome que aliás é em muitos centros uma indicação para essa intervenção sobretudo na idade 609 Doenças do Aparelho Digestivo pediátrica A resolução da sindrome pode requerer até 15 meses após o transplante Até ao momento não foram identificados os mediadores específicos vasculares que estão na base da sindrome hepato pulmonar Alguns estudos postulam um aumento da actividade da síntese do óxido nítrico no leito endotelial pulmonar 2 HIPERTENSÃO PORTO PULMONAR Está actualmente reconhecido que em cerca de 20 dos doentes com doença hepática avançada e hipertensão portal pode ocorrer um quadro de hipertensão arterial pulmonar pressão média na artéria pulmonar 25 mmHg A etiologia desta situação prende se com uma associação complexa entre o estado hiperdinâmico com elevado fluxo circulatório um excessivo volume plasmático central e fenómenos pulmonares de vasoconstrição obliteração não embólica A designação de hipertensão porto pulmonar deve ser reservada para este último processo que é raro 4 Os critérios de diagnóstico da hipertensão porto pulmonar baseiam se nos seguintes achados Hipertensão portal Pressão arterial pulmonar média 25 mmHg Resistência vascular pulmonar 120 dines s cm 5 O rastreio da hipertensão porto pulmonar é feito por Rx do tórax ECG e sobretudo ecocardiografia Doppler transtorácica para estimar a pressão arterial sistólica pulmonar Em certos casos há necessidade de realizar cateterismo cardíaco direito para caracterizar adequadamente o perfil hemodinâmico do doente Ao contrário das limitadas opções terapêuticas médicas na sindrome hepato pulmonar tem sido promissora no âmbito da hipertensão porto pulmonar a utilização de epoprostenol i v um análogo da prostaglandina PGI2 que evidencia potentes efeitos de vasodilatação arterial pulmonar Efeitos secundários eventuais trombocitopenia e esplenomegália progressiva Os resultados da transplantação hepática em doentes portadores de hipertensão porto pulmonar são bastante inferiores aos obtidos na sindrome hepato pulmonar A mortalidade pós transplante é superior a 40 Uma investigação imunopatológica recente evidenciou uma deficiência relativa na prostaciclina sintase em retalhos vasculares pulmonares de doentes com hipertensão pulmonar severa e hipertensão portal 610 FÍGADO Complicações Sistémicas da Doença Hepática 3 DEFICIÊNCIA EM α1 ANTITRIPSINA A disfunção pulmonar enfisema panacinar bronquiectasias e inflamação das vias aéreas induzida por deficiência em α1 antitripsina 800 mgr l normal 1200 2200 representa em essência uma consequência vascular pulmonar de uma afecção hepática A síntese anormal da proteína α resulta de uma mutação genética localizada no cromossoma 14 que é co dominantemente expresso no hepatócito A proteína anómala acumula se nas células hepáticas não sendo libertada na circulação venosa adequadamente A disfunção pulmonar correlaciona se com a severidade dessa deficiência que por sua vez se correlaciona com a combinação de certos alelos As manifestações pulmonares mais comuns e significativas relacionam se com os alelos Z ou S especialmente nos fenótipos ZZ e SZ A expressão clínica mais dramática é o enfisema bolhoso com severa obstrução expiratória Em certos casos raros pode ocorrer a combinação de manifestações hepáticas e pulmonares severas Se a sobrevida é prolongada deve ser considerado o risco de desenvolvimento de carcinoma hepatocelular Em teoria a transplantação hepática com normalização da concentração da proteína α no soro deveria estabilizar a progressão da disfunção pulmonar 4 HIDROTÓRAX HEPÁTICO Em menos de 10 de pacientes com cirrose hepática desenvolve se um derrame pleural unilateral ou bilateral cuja patogenia é idêntica à da ascite donde a designação de hidrotórax hepático Essas efusões pleurais são transudatos e raramente aparecem na ausência de ascite A pressão negativa no espaço pleural condicionada pela inspiração e a pressão peritoneal facilita a penetração de fluido através de pequenos hiatos diafragmáticos Pode ocorrer dispneia e hipoxémia por atelectasia pulmonar e estabelecimento de shunts fisiológicos O fluido pleural deve ser puncionado e analisado se existe hepatocarcinoma dor ou febre O tratamento médico inclui terapêutica diurética agressiva No doente com ascite refractária e toracocenteses repetidas a colocação de um TIPS pode ser a medida mais adequada A obliteração do espaço pleural tem sido reportada em casos seleccionados O hidrotórax hepático refractário induzido por ascite incontrolável é uma indicação para transplantação hepática 611 Doenças do Aparelho Digestivo 4 DISFUNÇÃO ENDÓCRINA A presença de cirrose hepática avançada condiciona invariavelmente desregulação na função de múltiplos sistemas endócrinos Essa disfunção endócrina inclui as seguintes sindromes SINDROMES ENDÓCRINAS ASSOCIADAS À CIRROSE MANIFESTAÇÃO ENDÓCRINA Hemocromatose Cirrose Biliar Primária Cirrose alcoólica Feminização e hipogonadismo Hipotiroidismo Diabetes CARACTERÍSTICAS DIAGNÓSTICAS Insuficiência das gónadas Disfunção hipotalâmica Diabetes Doença tiroideia auto imune Osteopatia Insuficiência das gónadas Disfunção hipotalâmica Estrogénio Testosterona livre e total Disfunção hipotalâmica Atrofia testicular Triodotironina Globulina tiroxina Glicémia em jejum Resistência à insulina COMENTÁRIOS Os efeitos da cirrose sobre as hormonas sexuais e tiroideias são os mais frequentes e os que evidenciam mais impacto clínico Estas anomalias endócrinas são frequentemente subvalorizadas no entanto cerca de 60 dos doentes com cirrose apresentam história de diminuição da líbido e impotência A feminização e o hipogonadismo no homem com cirrose resultam da diminuição em testosterona e aumento relativo nos estrogénios em circulação As características clínicas da feminização incluem perda de líbido diminuição na contagem dos espermatozóides redução nas massas musculares atrofia testicular aranhas vasculares rarefacção pilosa A ginecomastia é também frequente embora se pense que não resulta somente do excesso de estrogénios Na mulher as anomalias endócrinas conduzem a amenorreia alterações menstruais e perda de líbido O hipotiroidismo é relativamente comum na cirrose hepática embora as suas manifestações clínicas não sejam específicas confundindo se com as da cirrose Todos os doentes com esta enfermidade devem ser explorados no tocante à função tiroideia determinação dos níveis das hormonas da tiróide e da TSH 612 FÍGADO Complicações Sistémicas da Doença Hepática O tratamento do hipotiroidismo melhora a fadiga as anomalias metabólicas e outras manifestações sistémicas da diminuição na produção da hormona tiroideia Vários ensaios clínicos avaliaram o papel da testosterona no tratamento da cirrose no homem com feminização e hipogonadismo Não se confirmaram as expectativas inicialmente criadas 5 DISTÚRBIOS DA COAGULAÇÃO 1 INTRODUÇÃO Dado que o fígado desempenha um papel complexo e central na hemostase não surpreende a frequência de hemorragias epistaxis gengivorragias equimoses hemorragias do tracto digestivo nos doentes com cirrose avançada No gráfico seguinte apontam se as anomalias hemostáticas que podem acontecer na cirrose hepática VII II XIII Fibrinogénio Disfibrinogenemia Factor VIII C Fibrinólise coagulação Antitrombina III Proteína C Proteína S Plasminogénio Inibidores da intrínseca Fibrinólise extrínseca 2 Antiplasmina Plaquetas Função das plaquetas Factores XI IX X PAI 1 Trombose Defeito na hemostase primária Formação de fibrina Dissolução da fibrina Coagulação vascular disseminada HEMORRAGIA 613 Doenças do Aparelho Digestivo 2 PATOFISIOLOGIA Esquematicamente são os seguintes os mecanismos patofisiológicos das anomalias da coagulação Trombocitopenia Esplenomegália hiperesplenismo Destruição imunológica IgG Produção diminuída de trombopoietina pelo fígado Deficiência em ácido fólico e efeito tóxico directo do álcool na cirrose alcoólica Disfunção plaquetar Efeito inibitório dos FDP na agregação plaquetar Dislipidémia adquirida Etanol Defeito intrínseco das plaquetas Anomalias nos factores de coagulação Diminuição da síntese hepática dos factores vit K dependentes VII X IX e II Síntese hepática de factor V Fibrinogénio redução da síntese hepática perda em espaços extravasculares ascite consumo acelerado mediado pela trombina catabolismo aumentado Disfibrinogenémia polimerização anormal da fibrina excessivo teor em ácido siálico Coagulopatia de consumo coagulação vascular disseminada Libertação de substâncias pró coagulantes a partir de hepatócitos necrosados Endotoxinas de origem intestinal Deficiência em antitrombina III Fibrinólise anormal acelerada Activação do plasminogénio no plasma TPA Antiplasmina a2 Fibrinólise endógena Coagulação vascular disseminada 3 AVALIAÇÃO LABORATORIAL Em doentes com suspeita de cirrose sobretudo em presença de discrasia sanguínea ou se o doente vai ser submetido a métodos invasivos ou cirurgia é fundamental estudar o perfil hemostático integrado usualmente pela contagem de plaquetas 614 FÍGADO Complicações Sistémicas da Doença Hepática tempo de protrombina TP e tempo de tromboplastina parcial TTP Alguns autores propõem também a mensuração do tempo de sangria para estudo da função das plaquetas se bem que não seja um teste muito fiável Em situações mais severas é importante solicitar outros testes fibrinogénio tempo de trombina TT factor V factor VII e os FDP produtos de degradação do fibrinogénio fibrina ANOMALIAS HEMOSTÁTICAS NA DOENÇA HEPÁTICA E NA DEFICIÊNCIA EM VIT K Condição Plaquetas TP TTP Cirrose estável Cirrose descompen Deficiência em Vit K N ou N N ou ou N ou N ou N N Factor V Factor VII TT Fibrinogénio FDP ou N ou N N N ou ou N N N ou N ou N 4 TRATAMENTO A abordagem terapêutica da insuficiência hemostática deve ser individualizada em função da natureza local e extensão da hemorragia Além disso a correcção do distúrbio hemostático deve estar intimamente ligado e coordenado com outras medidas terapêuticas fundamentais No âmbito da correcção da hemostase devemos recordar a eventual necessidade de Transfusão de plaquetas Pode ser útil em doentes com trombocitopenia marcada e hemorragia severa A aplicação de TIPS pode corrigir parcialmente a trombocitopenia assim como a embolização esplénica parcial complicações significativas Na preparação para cirurgia é importante fornecer concentrado de plaquetas para atingir valores em torno de 100 000 μl A endoscopia a paracentese a toracocentese e a punção lombar podem ser realizadas em segurança com valores acima de 50 000 μl Ainda não se encontra suficientemente testado o interesse clínico da trombopoietina recombinante Terapêutica com heparina Proposta inicialmente para situações de coagulação vascular disseminada é uma atitude terapêutica actualmente não recomendada Concentrados de antitrombina III Benefício clínico ainda não suficientemente testado Produto caro com risco de transmissão de vírus Inibidores de fibrinólise ácido aminocapróico ácido tranexámico Actualmente não recomendados na rotina 615 Doenças do Aparelho Digestivo Plasma fresco Contém todos os factores da coagulação e inibidores presentes na circulação sendo por isso teoricamente o agente mais indicado para a correcção das anomalias da hemostase Na prática contudo a substituição efectiva é difícil dada a grande quantidade de plasma requerida para corrigir um tempo de protrombina muito alongado Além disso a semi vida dos factores V e VII é curta pelo que são necessárias infusões continuadas ou intermitentes de plasma Por outro lado deve considerar se a hipótese ainda que remota de transmissão de vírus ou de outros agentes patogénicos Crioprecipitados de proteínas Úteis nas situações com marcada hipofibrinogenémia ou disfibrinogenémia Factor VIIa recombinante Evidencia eficácia na normalização do tempo de protrombina moderadamente prolongado em indivíduos com cirrose sem hemorragia activa Estão em curso ensaios terapêuticos do produto no âmbito das hemorragias na cirrose hepática com coagulopatia 616 FÍGADO Complicações Sistémicas da Doença Hepática REFERÊNCIAS Korula J Hepatorenal syndrome In Kaplowitz N Ed Liver and Biliary Diseases Williams Wilkins 1992 542 551 Blei AT Hepatic encephalopathy In Kaplovitz N Ed Liver and Biliary Diseases Williams Wilkins 1992 552 565 Ferenci P Müller C Hepatic encephalopathy treatment In McDonald J Burroughs A Feagan B Eds Evidence based Gastroenterology and Hepatology BMJ Books 1999 443 455 Mullen KD Hepatic encephalopathy In Friedman LS Keeffe EB Handbook of Liver Disease Churchill Livingstone 1998 185 196 Pyne J Morgan TR Hepatorenal 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à presença de auto anticorpos séricos específicos do fígado e ou de auto anticorpos não específicos de órgão A hipergamaglobulinémia é um achado típico sendo também característica a resposta favorável à corticoterápia O quadro histológico é usualmente caracterizado por infiltrado portal linfoplasmacitário e necrose periportal piecemeal necrosis ou necrose marginal podendo evoluir para necrose focal do parênquima formação activa de septos fibrosos e cirrose hepática O diagnóstico de HAI exige a exclusão de outras hepatopatias com apresentação clínica similar hepatite crónica viral hepatite tóxica hemocromatose doença de Wilson esteatohepatite não alcoólica deficiência em 1 antitripsina cirrose biliar primária colangite esclerosante primária e colangite auto imune A prevalência estimada é de 50 e 200 casos por milhão de habitantes respectivamente na Europa Ocidental e na América do Norte Esta taxa de prevalência compara se à de outras doenças auto imunes como a cirrose biliar primária o lúpus eritematoso sistémico e a miastenia grave Nestas áreas do globo a HAI compreende até 20 das situações de hepatite crónica A prevalência é mais elevada em indivíduos europeus e norte americanos de raça branca portadores dos haplotipos HLA DR3 e DR4 Nas zonas de elevada endemicidade de hepatite viral África e Ásia a prevalência de HAI é mais baixa No Japão associa se usualmente ao HLA DR4 É importante sublinhar que a maioria dos dados epidemiológicos actualmente disponíveis reportam se ao período que precedeu a detecção do vírus da hepatite C 2 ETIOPATOGENIA Múltiplos agentes têm sido postulados como eventuais indutores da auto perpetuação do processo imunitário da HAI vírus bactérias químicos drogas genética com enfase recente nos vírus Todos os principais vírus hepatotrópicos foram incriminados na origem da HAI vírus do sarampo VHB VHC VHD VHG vírus do herpes simplex e vírus Epstein Barr Embora existam várias observações que sugerem o desenvolvimento de processos de 621 Doenças do Aparelho Digestivo HAI após infecções agudas por esses vírus não está ainda indiscutivelmente comprovado o papel etiológico destes agentes infecciosos Tão pouco foi identificada até ao momento uma droga específica como verdadeiro agente etiológico da HAI A existência de um fundo imunogenético especifico parece constituir um importante requisito para o desenvolvimento da HAI Esta resultaria de múltiplos factores postulando se a contribuição de dois mecanismos fundamentais uma base genética específica e um agente específico que desencadearia o processo auto imunitário eventualmente um vírus ou um agente químico Outros cofactores poderiam ser necessários por exemplo as hormonas femininas auto antigénios ou factores ambientais designadamente o álcool a nicotina e nutrientes Postula se que a perda de tolerância contra o próprio fígado num contexto de predisposição genética é o mecanismo patogénico primário Não está esclarecido se o processo mórbido auto agressivo se desenvolve espontaneamente ou se agentes ambientais específicos desencadeiam a HAI em indivíduos geneticamente susceptíveis Auto anticorpos contra o tecido hepático são indicadores desse processo autoimune No entanto nenhum dos auto auticorpos até ao momento identificados evidencia efeito patogénico Têm no entanto grande valor como meio de diagnóstico laboratorial da HAI Vários estudos sugerem um papel central desempenhado pelos linfócitos T helper CD4 hiperactivos como mediadores da doença no modelo animal da HAI as células T e não o soro transferem a doença na imunohistologia os linfócitos CD4 activados predominam no infiltrado inflamatório e in vitro a resposta das células T aos auto antigénios hepáticos correlaciona se com a actividade da doença Como se referiu está comprovada a susceptibilidade individual para a HAI Com efeito existe associação entre esta doença auto imune e a existência do haplotipo HLA A1 B8 DR3 ou DR4 Recentes avanços em biologia molecular identificaram que nos doentes com HAI tipo 1 ocorre uma elevada do haplotipo HLA DRB1 0301 DRB3 0101 DQA1 0501 DQB1 0201 e uma forte associação secundária com um dos alelos DR4 DRB1 0401 O nosso conhecimento da susceptibilidade imunogenética para a HAI é ainda incompleto Prevê se que futuros trabalhos de pesquisa poderão clarificar melhor este magno problema nomeadamente no que respeita à identificação de doentes em risco de desenvolverem um curso severo da doença ou síndromes extra hepáticos concomitantes 3 ESPECTRO CLÍNICO A hepatite auto imune pode surgir em qualquer idade e em qualquer sexo embora ocorra mais frequentemente no sexo feminino com um pico entre os 10 e 30 anos e um segundo pico na meia idade tardia 622 FÍGADO Doenças Hepáticas Auto Imunes Em cerca de 30 dos casos a apresentação é aguda podendo mimetizar uma hepatite aguda viral Por isso não deve ser utilizada nesta doença a designação de hepatite crónica activa auto imune Nos restantes casos o início é insidioso e a doença pode não ser reconhecida senão numa fase avançada da lesão hepática Uma percentagem significativa de doentes apresentam icterícia São comuns a anorexia a fadiga e a amenorreia A dor abdominal ocorre em 10 a 40 e a febre acontece em percentagens que chegam a atingir os 20 A maioria dos doentes apresentam hepatomegália no exame físico e em 50 dos casos existe esplenomegália Entre 30 a 80 dos doentes houve progressão para um estádio de cirrose no momento da apresentação e 10 a 20 evidenciam sinais de descompensação com ascite e menos frequentemente encefalopatia Cerca de 20 dos doentes apresentam varizes esofágicas Ocorrem frequentemente manifestações extra hepáticas artropatias e edema periarticular 16 36 erupções cutâneas maculopapulares ou acneiformes 20 capilarite alérgica lichen planus e úlceras nos membros inferiores Pode observar se também associação com colite ulcerosa colangite primária esclerosante particularmente em crianças tiroidite auto imune sindrome de Sjögren acidose tubular renal alveolite fibrosante glomerulonefrite neuropatia periférica doença de Gaves anemia perniciosa anemia hemolítica 4 DIAGNÓSTICO Perante a suspeita clínica de HAI devem ser solicitados os seguintes estudos Testes laboratoriais hepáticos Imunoglobulinas séricas Testes serológicos e eventualmente virológicos das hepatites virais Ceruloplasmina sérica fenotipo da 1 antitripsina e níveis séricos do ferro transferrina e ferritina Biópsia hepática Pesquisa de auto anticorpos podem estar ausentar no início 10 20 ou serem intermitentes no decurso da doença Anticorpo antinuclear ANA Anticorpo antimúsculo liso ASMA Anticorpos LKM 1 Liver Kidney microsome Além destes auto anticorpos correntemente utilizados na rotina clínica foram 623 Doenças do Aparelho Digestivo identificados outros auto anticorpos específicos do figado ocorrendo isoladamente em associação entre si ou com os acima descritos Estes auto anticorpos ainda em fase de estudo no âmbito da aplicação clínica são os seguintes LSP liver specific membrane lipoprotein SLA soluble liver antigen LC liver cytosolic antigen LP liver pancreas antigen ASGP R hepatocyte specific asialoglycoprotein receptor antigen Efectuados os estudos acima indicados estabelece se um diagnóstico definitivo de HAI desde que sejam satisfeitos os seguintes requisitos Ausência de exposição a drogas ou químicos hepatotóxicos Consumo limitado de álcool Testes serológicos ou virológicos negativos VHA VHB VHC VHD Epstein Barr citomegalovirus Transaminases elevadas Hipergamaglobulinémia α1 antitripsina cobre sérico ceruloplasmina e metabolismo do ferro normais Na biópsia hepática moderada a severa necrose marginal piecemeal necrosis com ou sem hepatite lobular ou necrose confluente centro portal Titulos dos auto anticorpos ANA ASMA ou LKM 1 1 80 no adulto e 1 20 na criança No caso de não serem satisfeitos todos estes critérios o diagnóstico não pode ser considerado definito A presença de alterações histológicas de colestase na biópsia incluindo lesões dos ductos biliares e ductopenia ou alterações sugestivas de outras doenças esteatose cobre sobrecarga em ferro agregados linfóides portais depõem contra o diagnóstico de HAI A evidência de infecção por vírus impede o diagnóstico definitivo de HAI Os doentes com auto anticorpos convencionais negativos mas que satisfazem outros critérios e são seropositivos para o anti SLA anti LP anti LC ou anti ASGPR justificam um diagnóstico provável de HAI 5 SUBTIPOS DA HAI A Hepatite Auto Imune Tipo 1 Presença no soro de ANA e ou ASMA Os anticorpos anti actina ASMA são específicos mas apresentam baixa sensibilidade 38 74 Ocorre em qualquer idade mas tipicamente apresenta uma distribuição etária bimodal 624 FÍGADO Doenças Hepáticas Auto Imunes A maioria dos doentes são do sexo feminino relação mulher homem 3 6 1 Em cerca de 40 dos doentes ocorrem manifestações extra hepáticas A existência de colite ulcerosa obriga à realização de colangiografia para exclusão de colangite esclerosante primária Início agudo em 40 dos casos por vezes sob a forma de hepatite fulminante Dentre os novos auto anticorpos em estudo o anti ASGPR é o mais promissor pelo seu valor no diagnóstico e no prognóstico Os haplotipos HLA DR3 e DR4 são factores de risco de susceptibilidade independentes sugerindo uma anomalia proligénica B Hepatite Auto Imune Tipo 2 Presença no soro de auto anticorpos LKM1 Afecta sobretudo crianças 2 14 anos 20 dos doentes europeus são adultos e só 4 dos pacientes norte americanos são adultos Pode ter uma apresentação aguda ou fulminante Comummente associada a doenças imunológicas concomitante vitiligo diabetes mellitus tiroidite Ocorrência frequente de auto anticorpos específicos de orgão designadamente contra as células parietais a tiróide e os ilhéus de Langerhans Concentrações de imunoglobulinas menos elevadas do que no tipo 1 Progressão mais frequente para cirrose do que no tipo 1 Pior prognóstico Possíveis factores de susceptibilidade HLA B14 DR3 e CA4 QO C Hepatite Auto Imune 3 Discutível como subgrupo distinto Presença de auto anticorpos anti SLA dirigidos contra citoqueratinas 8 e 18 ANA e anti KLM 1 ausentes Comummente presentes ASMA 35 anticorpos antimitocondriais 22 factor reumatóide 22 e anti LSP 26 Anticorpos anti SLA ausentes na hepatite crónica viral mas presentes em 11 das HAI tipo 1 sugerindo que o tipo 3 é uma variante e não uma entidade separada 625 Doenças do Aparelho Digestivo 6 VARIANTES DA HAI A Sindrome de Sobreposição com Cirrose Biliar Primário CBP Definida por aspectos de hepatite auto imune associada a anticorpos antimitocondriais AAM e ou achados histológicos de lesão ou perda dos ductos biliares A maioria tem títulos de AAM 1 160 e rara seropositividade para anticorpos contra auto antigénios M2 Acumulação de cobre hepático em 20 dos casos sugerindo CBP A terapêutica empírica com corticóides durante 3 6 meses melhora a hepatite autoimune arguindo contra o diagnóstico de CBP B Sindrome de Sobreposição com Colangite Esclerosante Primária CEP Definida por aspectos de hepatite auto imune associada a doença inflamatória intestinal padrão bioquímico de colestase evidência histológica de lesão dos ductos biliares e ou resistência à corticoterápia No exame colangiográfico evidenciam se alterações radiográficas dos canais biliares intra e ou extra hepáticos diagnósticas de sobreposição no contexto clínico da HAI Aspectos histológicos de colangite fibrótica ou de colangite obliterativa com colangiograma normal indicam uma variante dos pequenos ductos As chaves do diagnóstico são a doença inflamatória intestinal a resposta deficiente à corticoterápia e ou elevação sérica da fosfatase alcalina Os achados histológicos vão desde a hepatite periportal exclusiva até hepatite periportal associada a lesão ou obstrução dos ductos biliares É típica a resistência à corticoterápia justificando se o cancelamento deste tipo de tratamento logo que se comprove a sua ineficácia C Sindrome de Sobreposição com Hepatite Viral A presença concomitante de infecção viral e de auto anticorpos define a síndrome de sobreposição de HAI e hepatite crónica viral Só em cerca de 4 de situações de HAI se detectam verdadeiras reacções positivas anti VHC e anti VHB Em 10 das HAI que não respondem à corticoterápia detecta se a presença do ARN VHC Em cerca de 20 das hepatites crónicas virais detectam se auto anticorpos ASMA 10 ANA 28 e outros anticorpos e concomitante doença imunológica Os títulos de ASMA e de ANA habitualmente são baixos O tratamento é seleccionado em função do quadro clínico dominante doença auto imune predominante Definida por títulos de ASMA ou ANA 1 320 ou positi 626 FÍGADO Doenças Hepáticas Auto Imunes vidade simultânea para o ASMA e o ANA quaisquer que sejam os títulos ou doença viral predominante definida por indiscutível infecção viral anti LKM1 ou infecção viral seropositividade com títulos baixos 1 320 para o ASMA ou ANA As alterações histológicas podem definir o predomínio auto imune ou viral mas a sensibilidade é incerta O tratamento deve ser adequado à condição mais prevalente corticoterápia para as situações de predomínio auto imune e interferão para os casos de predomínio viral Os resultados devem ser avaliados aos 3 meses considerando se uma terapêutica alternativa se a resposta é fraca D Colangite Auto Imune Apresenta aspectos comuns à HAI e à cirrose biliar primária sem evidência de anticorpos antimitocondriais É característica desta entidade a coexistência de ANA e ou ASMA colangiograma normal padrão bioquímico de colestase e achados histológicos de lesão dos ductos biliares Resposta variável à corticoterápia ou ao ácido ursodesoxicólico Melhoria do quadro clínico e laboratorial sem alteração no padrão histológico E Hepatite Crónica Criptogénica Apresenta todos os critérios da hepatite auto imune contudo sem os característicos auto anticorpos Responde também à corticoterápia como acontece na HAI Provavelmente representa uma forma de HAI que escapou à detecção pelos testes imunoserológicos convencionais A utilização de testes mais sofisticados designadamente o anti SLA e o anti LP e a repetição da pesquisa de auto anticorpos tradicionais recolocará muitas destas formas de hepatite criptogénica no contexto da HAI 7 TRATAMENTO A INDICAÇÕES São indicações absolutas para tratamento da hepatite auto imune sintomas incapacitantes progressão clínica inexorável transaminases 10 vezes o normal transaminases 5 vezes o normal gamaglobulina 2 vezes o normal necrose hepática confluente necrose multilobular São indicações relativas sintomas ligeiros ou ausentes transaminases 3 9 vezes o 627 Doenças do Aparelho Digestivo normal transaminases 5 vezes o normal e gamaglobulina 2 vezes o normal hepatite periportal Não justificam tratamento as situações caracterizadas por ausência de sintomas com dados laboratoriais discretos prévia intolerância à prednisona e ou azatioprina transminases 3 vezes o normal citopenia severa cirrose inactiva hepatite portal e cirrose descompensada com hemorragia por varizes B FÁRMACOS A prednisona isolada ou em combinação com azatioprina são as propostas actuais de tratamento farmacológico O regime da associação medicamentosa é preferível na medida em que se utilizam menores doses de corticóides Posologia iniciar com 30 mgr dia durante a 1ª semana reduzir para 20 mgr dia na 2ª semana reduzir para 15 mgr dia na 3ª e 4ª semanas reduzir para 10 mgr até final do tratamento Associar desde o início azatioprina 50 mgr dia Utilizando este último fármaco é importante contar os leucócitos e as plaquetas durante o tratamento com intervalos de 6 semanas para monitorizar a toxicidade medular O doente deve ser submetido a controlos clínicos e laboratoriais cada seis meses durante o tratamento ou mais cedo no caso de surgir insuficiência hepática ou intolerância aos fármacos A ascite e a encefalopatia não contra indicam esta terapêutica O doente com necrose multilobular no exame histológico onde um tratamento de duas semanas não normaliza pelo menos um parâmetro laboratorial ou melhora a hiperbilirrubinémia têm elevado risco de mortalidade devendo ser avaliados para transplantação hepática caso existam sinais de descompensação O tratamento deve ser prosseguido até obtenção de remissão definida por ausência de sintomas transaminases 2 vezes o valor normal normalização dos outros testes bioquímicos e histologia hepática inactiva ou minimamente activa A remissão ocorre em cerca de 65 dos doentes dentro de 2 anos Obtida a remissão deve reduzir se paulatinamente a dose de corticóides e de azatioprina durante um período de seis semanas Após o tratamento cerca de 50 dos doentes mantêm a remissão mas nos restantes acontece uma recidiva dentro de 6 meses Neste caso deve reinstituir se o tratamento inicial Se acontecer nova recidiva deve prescrever se terapêutica indefinida 628 FÍGADO Doenças Hepáticas Auto Imunes com prednisona ou azatioprina ou ponderar a transplantação hepática Em cerca de 10 dos doentes a associação corticóides azatioprina nas doses indicadas não induz remissão Nesses casos deve ponderar se o aumento das doses por ex 30 mgr dia de prednisona 150 mgr dia de azatioprina Neste subgrupo de doentes há usualmente necessidade de terapêutica de manutenção durante anos ou indefinidamente Uma alternativa será a transplantação hepática Em cerca de 15 dos doentes ocorre toxicidade aos fármacos obesidade intolerável compressão vertebral citopenia severa psicose erupções cutâneas náuseas e vómitos Nesses casos há necessidade de reduzir ou interromper os fármacos Outras propostas farmacológicas têm sido aventadas encontrando se ainda em fase experimental ciclosporina tacrolimus budesonido ácido ursodesoxicólico extratos de hormona do timo 6 mercaptopurina C TRANSPLANTAÇÃO HEPÁTICA Eficaz no doente descompensado onde falhou a corticoterápia Outra indicação é a forma aguda fulminante A sobrevida aos 5 anos é de cerca de 96 É rara a recorrência da doença no enxerto Acontece sobretudo em doentes inadequadamente tratados com imunosupressão ou em receptores HLA DR3 positivos de dadores HLA DR3 negativos 2 CIRROSE BILIAR PRIMÁRIA A cirrose biliar primária CBP é uma doença crónica colestática de etiologia desconhecida que afecta predominantemente a mulher na idade média de vida Morfologicamente a CBP é caracterizada por inflamação portal e necrose das células que tapetam os ductos biliares de pequeno e médio calibre A doença é caracterizada bioquimicamente por um quadro de colestase e imunologicamente pela presença quase constante de anticorpos antimitocondriais e menos frequentemente por anticorpos antinucleares Embora a CBP seja uma doença progressiva o ritmo de progressão é muito variável 629 Doenças do Aparelho Digestivo A fase terminal é caracterizada por hiperbilirrubinémia e morfologicamente por cirrose 1 EPIDEMIOLOGIA As estimativas de prevalência indicam 100 200 casos por milhão de habitantes com muito forte prevalência feminina 10 1 e uma idade média de diagnóstico na faixa dos 50 55 anos A doença nunca foi descrita na infância ou na adolescência A prevalência da CBP em famílias com um membro afectado é de cerca de 4 bastante mais elevada do que na população global Similarmente é comum a ocorrência de outras afecções de base imunológica nos parentes em 1º grau de doentes com CBP Existe uma fraca associação entre a doença e o antigénio HLA DR8 Também foi reportado um excesso de frequência do haplotipo C4AQO 2 ANOMALIAS IMUNOLÓGICAS E PATOGÉNESE A Anomalias Imunulógicas O grande número de anomalias imunológicas da CBP sugere que a doença é causada por alterações nos mecanismos da imunoregulação Contudo não há evidência directa desta hipótese As principais anomalias evidenciadas na CBP são Anticorpos Antimitocondriais AAM Detectados em cerca de 95 dos doentes com CBP Não são específicos para esta doença e não afectam a sua evolução Podem surgir em pequena percentagem na hepatite auto imune e nas hepatopatias por drogas Dentre os vários anticorpos antimitocondriais destacam se os anti M2 dirigidos sobretudo contra o componente E2 de complexos de desidrogenases cetoácidas localizadas na membrana interna das mitocôndrias Além dos anti M2 descrevem se outros anticorpos antimitocondriais na CBP Anti M4 anti M8 e anti M9 A sua existência tem sido impugnada em estudos recentes Os alvos principais da reacção imunológica são os colangiócitos Vários argumentos sugerem que os anti M2 não são citotóxicas De facto não se encontram sistematicamente presentes na CBP e a severidade desta não se correlaciona com os titulos dos anticorpos Estes podem estar presentes aliás na ausência de lesões sugestivas de necrose biliar 630 FÍGADO Doenças Hepáticas Auto Imunes Outros Auto Anticorpos Anticorpos antinucleares em percentagem que pode atingir 70 Anticorpos anti músculo liso Anticorpos anti tiroideus Anticorpos linfocitóxicos Anticorpos anti plaquetares Factor reumatóide Elevação Sérica de Imunoglobulinas Encontram se níveis aumentados da IgM no soro altamente imunoreactivas Podem induzir falsos positivos em ensaios de detecção de imuno complexos Associação com Doenças Auto Imunes Tiroidite hipotiroidismo Artrite reumatóide Sindrome CREST calcinose fenómenos de Raynaud dismotilidade esofágica esclerodactilia e telangiectasias Sindrome de Sjögren Esclerodermia Anomalias na Imunidade Celular Diminuição na regulação das células T Redução no número de linfócitos T circulantes Sequestração de linfócitos T nos espaços porta Testes cutâneos de hipersensibilidade retardada negativos B PATOGÉNESE Postulam se dois mecanismos na indução da lesão hepática e dos síntomas clínicos da CBP O processo inicial é a destruição crónica dos pequenos ductos biliares presumivelmente mediada por linfócitos T activados Admite se que a lesão destrutiva inicial dos ductos biliares seja causada por linfócitos T citotóxicos porque Em doentes com CBP os colangiócitos expressam quantidades excessivas de complexos antigénicos de histocompatibilidade da classe I HLA A HLA B e HLAC e antigénios HLA DR da classe II As lesões biliares lembram as produzidas por linfócitos T citotóxicos como sucede na rejeição de enxertos hepáticos Como noutras doenças auto imunes factores ambientais têm sido incriminados na patogénese das lesões em hospedeiros geneticamente susceptíveis Um desses factores é a infecção bacteriana Há dados que indicam a existência de reacção cru 631 Doenças do Aparelho Digestivo zada entre os anti M2 e antigénios do Escherichia coli ou de outras bactérias Mycobacterium gordonii Esses dados indicam que essas bactérias expressam o componente E2 da piruvato desidrogenase que os colangiócitos de doentes com CBP exibem em quantidades superiores ao normal O segundo mecanismo é a agressão química dos hepatócitos em áreas hepáticas onde a drenagem biliar está comprometida pela destruição dos pequenos ductos biliares resultando uma rarefacção destas estruturas no parênquima hepático Há retenção de ácido biliares bilirrubina cobre e outras substâncias que são normalmente segregadas ou excretadas para a bilis O aumento da concentração de alguns desses produtos designadamente os ácidos biliares pode originar lesão dos hepatócitos Os sinais e sintomas da CBP são devidos ao quadro prolongado de colestase A destruição dos canalículas biliares conduz eventualmente a inflamação portal e fibrose e finalmente a cirrose e insuficiência hepática 3 HISTOPATOLOGIA A biópsia hepática é um exame essencial no diagnóstico da CBP É importante sublinhar no entanto que o fígado pode não se encontrar uniformemente afectado pelo que a biópsia hepática está sujeita a variações de amostragem Por outro lado vários estádios lesionais podem ser observados num fragmentos de biópsia tendo se convencionado que a lesão mais avançada define o estadiamento da doença São quatro os estádios histopatológicos descritos na CBP ESTÁDIO I Ductos biliares lesados e usualmente rodeados de densos infiltrados de células mononucleares a maioria delas linfócitos Estas lesões destrutivas flóridas e assimétricas dos canais biliares interlobulares estão irregularmente distribuídas pelos espaços porta A inflamação confina se a esses espaços ESTÁDIO II As lesões são mais disseminadas mas menos específicas Pode observar se redução do número de ductos biliares nos espaços porta e proliferação de neo ductos atípicos com irregularidades na conformação do lume Há fibrose portal difusa com densos infiltrados mononucleares Essa inflamação pode invadir as áreas limítrofes periportais piecemeal necrosis A rarefacção no número dos ductos biliares num fragmento de biópsia que não revela outras alterações significativas deve alertar para a possibilidade de CBP 632 FÍGADO Doenças Hepáticas Auto Imunes ESTÁDIO III Similar ao estádio II no entanto observam se septos fibrosos formando pontes porta portais ESTÁDIO IV Representa o estádio final da lesão com cirrose marcada e nódulos de regeneração Os achados são indistinguíveis de outros tipos de cirrose no entanto a pobreza de ductos biliares normais em áreas de fibrose alerta para a possibilidade de CBP 4 CLÍNICA A Sintomas Cerca de 50 60 dos doentes são assintomáticos no momento do diagnóstico Os sintomas e os sinais de CBP são motivados por colestase prolongada Os sintomas mais eloquentes são FADIGA É o sintoma mais comum identificado até 80 dos doentes que consultam PRURIDO A mais precoce queixa específica da CBP Caracteristicamente mais pronunciado no leito o prurido tem origem desconhecida Não é devido à retenção de ácidos biliares primários ou secundários Recentemente apontou se um aumento do tonus opioidérgico na colestase crónica como potencial indutor do prurido Este pode iniciar se no terceiro trimestre da gravidez e persistir depois do parto Raramente desaparece espontaneamente até ao estádio final de cirrose sendo a transplantação hepática eventualmente o único recurso terapêutico MÁ ABSORÇÃO Essencialmente motivada pela diminuição da concentração de ácidos biliares no lume intestinal pelo que ocorre deficiente digestão e absorção dos triglicerídeos neutros da dieta O doente queixa se de diarreia nocturna as fezes são volumosas e lustrosas e há perda de peso ainda que o apetite esteja conservado Pode ocorrer má absorção de vitaminas liposolúveis vit A D E e K e de cálcio A insuficiência pancreática pode contribuir para a má absorção OSTEOPOROSE A doença óssea osteopénica ocorre em cerca de 25 dos doentes com CBP 633 Doenças do Aparelho Digestivo A patogénese não está ainda esclarecida A osteomalácia é rara Síntomas clínicos da osteoporose dores ósseas colapso espontâneo dos corpos vertebrais e microfracturas das costelas São menos comuns as fracturas dos ossos longos B Sinais Detecta se hepatomegália em cerca de 70 dos doentes com CBP Esplenomegália em 35 Manifestações cutâneas Pigmentação da pele por melanina Excoriações por prurido intratável Icterícia usualmente em fases avançadas da doença Xantelasmas e xantomas correlacionados com hipercolesterolémia Pode detectar se o anel de Kayser Fleisher no exame ocular ainda que raramente por depósitos de cobre Estádio final da CBP sinais características de cirrose hepática C História Natural A expectativa de vida é maior nos doentes sem sintomas variando entre 10 16 anos A sobrevida média nos doentes sintomáticos varia entre 7 10 anos sendo de cerca de 7 anos para os estádios III e IV A maioria dos doentes assintomáticos desenvolve sintomas usualmente dentro de 2 4 anos A presença ou título dos AAM não influencia a sobrevida 5 DIAGNÓSTICO O diagnóstico da CBP baseia se na clínica em testes laboratoriais na biópsia hepática e em exames imagiológicos Os dados clínicos já foram explanados Analisemos o interesse dos restantes métodos A Testes Laboratoriais Provas funcionais hepáticas Padrão de colestase As anomalias iniciais consistem na elevação da fosfatase alcalina e da γ GT Nâo têm valor prognóstico Transaminases levemente elevadas com flutuações durante a evolução da doença Sem valor prognóstico 634 FÍGADO Doenças Hepáticas Auto Imunes Bilirrubinémia usualmente normal nos estádios iniciais elevando se com a progressão da doença Anticorpos antimitocondriais positivos em 95 dos doentes Outros achados laboratoriais Albuminémia e protrombinémia normais nos estádios iniciais Níveis séricos baixos com a evolução do processo sinal de mau prognóstico Elevação da IgM no soro Elevação do colesterol em cerca de 50 dos doentes Também pode ocorrer elevação das HDL Ocorre eventualmente subida dos níveis séricos do cobre e da ceruloplasmina bem como da TSH traduzindo hipotiroidismo B Biópsia Hepática Confirma o diagnóstico e estima a duração da doença Útil na avaliação prognóstica e na resposta à terapêutica É um exame indispensável C Exames Imagiológicos Ultra sonografia método não invasivo e usualmente adequado para eliminar a hipótese de obstrução das vias biliares Nos casos onde a ecografia foi tecnicamente insatisfatória deve solicitar se TAC CPRE usualmente não necessária excepto em doentes com anticorpos antimitocondriais negativos onde é de aventar a hipótese de colangite esclerosante primária 6 TERAPÊUTICA O tratamento da cirrose biliar biliar primária desdobra se em dois aspectos tratamento das complicações da colestase crónica e terapêutica específica do processo de base A Tratamento das complicações da Colestase Crónica PRURIDO Nos casos discretos recomendar banhos quentes emolientes e antihistamínicos No prurido moderado ou severo é preferível utilizar resinas fixadoras dos ácidos biliares como a colestiramina e o colestipol que se ligam a uma substância pruritogénica não 635 Doenças do Aparelho Digestivo identificada da bilis A dose de colestiramina varia de 4 gr uma vez por dia até 24 gr dia em doses divididas O colestipol deve usar se nos doentes que não toleram a colestiramina que tem um sabor desagradável origina obstipação e pode interferir com a absorção de outros fármacos A dose usual de colestipol é de 5 gr três vezes por dia Outra opção terapêutica é o ácido ursodesoxicólico que pode aliviar o prurido nalguns doentes No entanto pode levar semanas a evidenciar efeito benéfico Nos casos onde não houve sucesso com os fármacos indicados deve tentar se a administração de fenobarbital 60 90 mgr dia rifampicina 300 600 mgr dia testosterona fototerápia com raios ultra violeta glucocorticóides ondansetron ou naloxona A plasmaferese pode ser eventualmente útil no prurido severo A última opção terapêutica é a transplantação hepática MÁ ABSORÇÃO Os níveis plasmáticos das vitaminas A D E e K devem ser avaliados e tratadas as eventuais carências A esteatorreia sintomática deve tratar se com dieta pobre em gordura suplementada com triglicerídeos de cadeia média 60 ml dia Nalguns doentes pode coexistir insuficiência pancreática que exige terapêutica substitutiva OSTEODISTROFIA Não está ainda esclarecida a patogénese da osteopenia da CBP Não existe terapêutica comprovada para as situações de osteoporose destes doentes A vit D e suplementos de cálcio podem ser prescritos avaliando periodicamente a excreção urinária de cálcio Em avaliação encontram se os seguintes fármacos fluoretos calcitonina e alendronato A transplantação hepática melhora a densidade óssea HIPERTENSÃO PORTAL E INSUFICIÊNCIA HEPÁTICA ver capítulo sobre cirrose hepática e suas complicações B Tratamento da Doença de Base FÁRMACOS INEFICAZES OU TÓXICOS Glucocorticóides Azatioprina D Penicilamina Ciclosporina FÁRMACOS COM EFEITOS PROMISSORES Ácido ursodesoxicólico um ácido biliar com propriedades coleréticas que diminui os níveis séricos dos ácidos biliares É um fármaco inócuo e bem tolerado Na dose de 13 15 mgr kg de peso e por dia este fármaco melhora os testes laboratoriais pode 636 FÍGADO Doenças Hepáticas Auto Imunes aliviar o prurido e prolonga o tempo até à deterioração clínica ou à transplantação hepática Existe um efeito benéfico aditivo se associado à colchicina São menos claros os efeitos deste ácido biliar no tocante ao quadro histológico Colchicina pode melhorar o perfil bioquímico na dose de 0 6 mgr duas vezes por dia Em 10 dos casos ocorre diarreia Não melhora o quadro histológico nem os sintomas No entanto está comprovado que atrasa o desenvolvimento da doença Metotrexato um estudo piloto com doses baixas do fármaco por via oral 15 mgr semana ocorreram melhorias clínicas bioquímicas e histológicas Estudos mais recentes comprovam que a administração deste fármaco isoladamente ou associado ao ácido ursodesoxicólico e eventualmente à colchicina tem evidentes benefícios relativamente ao placebo É importante a titulação do fármaco nos casos individuais e a monitorização da resposta mediante estudos da função hepática e da biópsia hepática A resposta ao fármaco é lenta demorando em regra vários meses Pode registarse um aumento transitório das transaminases entre as duas semanas e oito meses após o início da terapêutica Esse achado parece ser um marcador de boa resposta final ao fármaco Em cerca de 5 15 dos doentes com CBP pode ocorrer pneumonite alérgica A supressão medular acontece raramente Os doentes com formas avançadas de CBP não respondem ao metotrexato ou a qualquer outro fármaco Comentário A CBP é geralmente considerada uma doença progressiva na maioria dos casos Embora a terapêutica médica actualmente disponível não altere a história natural da doença a relação risco benefício dos fármacos analisados supera a alternativa de abstenção farmacológica A maioria dos autores prefere iniciar o tratamento com o ácido ursodesoxicólico advogando outras opções farmacológicas ou combinações terapêuticas em caso de insucesso com esse ácido biliar C Transplantação Hepática Os doentes com CBP em estádio avançado são excelentes candidatos à realização de transplantação hepática A sobrevida ao fim de um ano pós transplantação é de 85 90 É rara a recorrência da doença após transplantação com adequada imunosupressão 637 Doenças do Aparelho Digestivo 3 COLANGITE ESCLEROSANTE PRIMÁRIA A colangite esclerosante primária CEP é uma doença hepática colestática crónica caracterizada por inflamação e fibrose da árvore biliar intra e extra hepática A evolução histopatológica culmina em danos irreversíveis para os canais biliares que acabam por induzir processos de colestase cirrose insuficiência hepática e morte prematura a não ser que se efectue uma transplantação hepática O conceito de colangite esclerosante primária define uma situação idiopática que deve distinguir se dos processos de colangite secundária resultante de causas bem identificadas cirurgia biliar coledocolitíase trauma isquémia quimioterápia agentes infecciosos anomalias congénitas SIDA neoplasias malignas ductopenia idiopática do adulto e amiloidose 1 APRESENTAÇÃO CLÍNICA A CEP atinge predominantemente os indivíduos do sexo masculino de meia idade Cerca de 70 dos doentes são homens com idade média de cerca de 40 anos na altura do diagnóstico São vários os modos de apresentação clínica Doente assintomático com testes laboratoriais hepáticos anormais perfil bioquímico de colestase Prurido astenia icterícia Colangite recorrente Complicações de doença hepática crónica Descoberta fortuita na laparotomia Sintomas da CEP astenia 75 prurido 70 icterícia 65 perda de peso 40 febre 35 Sinais da CEP hepatomegália 55 icterícia 50 esplenomegália 30 hiperpigmentação 25 xantomas 4 Alterações bioquímicas mais frequentes fosfatase alcalina 99 aminotransferases 95 bilirrubinémia 65 albuminémia 20 tempo de protrombina 10 cobre sérico 50 ceruloplasmina 75 cobre urinário 65 Dados histológicos biópsia praticamente todos os doentes evidenciam anomalias As principais consistem em fibrose periductal inflamação e proliferação de ductos biliares alternando com a sua obliteração ou ductopenia 638 FÍGADO Doenças Hepáticas Auto Imunes Achados colangiográficos constituem o meio mais importante de diagnóstico da CEP A colangiografia por via endoscópica ou transhepática representou a causa principal para o aumento de frequência no diagnóstico da CEP Os achados radiológicos mais comummente observados são estenoses anulares multifocais difusamente distribuidas intervalando com segmentos de ductos biliares normais ou levemente ectasiados estenoses curtas e saculações pseudo diverticulares O diagnóstico da CEP assenta nos seguintes critérios Perfil bioquímico de colestase fosfatase alcalina superior a 1 5 vezes o limite superior normal durante 6 meses Achados colangiográficos peculiares Biópsia hepática compatível com CEP e excluindo outras causas de doença hepática Exclusão de colangite esclerosante secundária 2 DOENÇAS ASSOCIADAS A CEP pode associar se a uma grande variedade de doenças doença inflamatória intestinal sprue celíaco sarcoidose pancreatite crónica artrite reumatóide fibrose retroperitoneal tiroidite sindrome de Sjögren hepatite auto imune esclerose sistémica lupus eritematoso vasculite doença de Peyronie nefropatia membranosa bronquiectasias anemia hemolítica auto imune púrpura trombocitopénica imune histiocitose X fibrose quistica eosinofilia Em mais de 75 dos casos a CEP associa se a doença inflamatória intestinal DII O diagnóstico de DII usualmente precede o de CEP no entanto a CEP pode ocorrer antes da DII ou anos após a protocolectomia Além disso a DII pode desenvolver se após transplantação hepática por CEP Não se encontrou diferença na evolução ou severidade da CEP com ou sem DII 3 ETIOPATOGENIA É desconhecida a causa da CEP Apontam se como potenciais factores etiopatogénicos bacteriémia portal toxinas absorvidas no cólon ácidos biliares tóxicos toxicidade pelo cobre infecção viral predisposição genética mecanismos imunológicos e lesão isquémica arteriolar Postula se correntemente que a patogenia da CEP tem a ver com mecanismos imunitários A CEP associa se a outras doenças de filiação provavelmente ou seguramente imunitária 639 Doenças do Aparelho Digestivo A CEP associa se aos antigénios HLA B8 e HLA DR3 frequentemente detectados em doenças imunitárias As anomalias imunológicas encontradas em doentes com CEP incluem elevação sérica da IgM imunocomplexos circulantes aumento do metabolismo do complemento aumento da autoreactividade dos linfócitos T citotóxicos no sangue periférico e expressão de antigénios HLA da classe II nas células epiteliais biliares 4 COMPLICAÇÕES A CEP é usualmente uma doença lentamente progressiva com uma média de sobrevida de cerca de 12 anos desde o início do diagnóstico Os estádios finais da CEP associam se frequentemente com complicações da hipertensão portal hemorragias por varizes esofágicas e por varizes peri estoma em doentes submetidos a proctocolectomia ascite peritonite bacteriana espontânea e encefalopatia portosistémica Dado que se trata de uma doença colestática crónica a CEP pode originar astenia prurido esteatorreia carência em vitaminas liposolúveis e doença metabólica óssea Consideram se complicações específicas da CEP as seguintes Colangite bacteriana Litíase biliar Estenose obstrutiva Colangiocarcinoma pode surgir em cerca de 30 dos doentes com CEP de longa evolução 5 TERAPÊUTICA A Tratamento dos Sintomas da Colestase Crónica ver Cirrose biliar primária B Tratamento das Complicações da Hipertensão Portal ver Cirrose hepática e suas complicações C Tratamento de Complicações Específicas da CEP Colangite bacteriana antibioterápia de largo espectro i v Terapêutica profiláctica com ciprofloxacina recomendada por muitos autores 640 FÍGADO Doenças Hepáticas Auto Imunes Estenose biliar dominante terapêutica endoscópica ou imagiológica com dilatação por balão Em todos os casos realizar citologia dirigida para exclusão de colangiocarcinoma É frequentemente necessária a colocação de uma endoprótese biliar Colangiocarcinoma tem mau prognóstico não respondendo à quimioterápia ou radioterápia Muitos programas de transplante hepático consideram o colangiocarcinoma associada à CEP uma contra indicação absoluta ou relativa para transplantação D Terapêutica Específica visando retardar a progressão da CEP TRATAMENTO MÉDICO Suporte Fármaco cuprurético penicilamina Fármaco antifibrinogénico colchicina Fármacos imunosupressores prednisona azatioprina ciclosporina metotrexato coleréticos ácido ursodesoxicólico TRATAMENTO RADIOLÓGICO ENDOSCÓPICO Colangioplastia TRATAMENTO CIRÚRGICO Cirugia biliar reconstrutiva Protocolectomia Transplantação hepática COMENTÁRIO A terapêutica médica tem sido desapontadora não impedindo a progressão da doença A terapêutica endoscópica radiológica pode melhorar a icterícia e eliminar a colangite bacteriana mas não evita a progressão da doença A cirurgia biliar reconstrutiva alivia os sintomas e tem a vantagem de excluir o colan 641 Doenças do Aparelho Digestivo giocarcinoma No entanto também não impede a progressão da doença A proctocolectomia ainda que indicada no contexto da DII não melhora ou previne a progressão da CEP A transplantação hepática é presentemente o tratamento de escolha para o doente com CEP num estádio avançado Resultados recentes evidenciam taxas de sobrevida pós transplantação de 90 ao fim de 1 ano e de 75 aos 5 anos Após o transplante ocorre recorrência da doença em cerca de 15 20 dos doentes Contudo o diagnóstico de CEP é difícil neste contexto na medida em que outros factores podem estar incriminados nas lesões estenóticas dos ductos biliares rejeição crónica infecção por virus citomegálico e isquémia prolongada 642 FÍGADO Doenças Hepáticas Auto Imunes REFERÊNCIAS Lazaridis CN Wiesner RH Parayko MK et al Primary Sclerosing Cholangitis In Schiff ER Sorrell MF Maddrey WC Eds Schiff s Diseases of the Liver Lipincott Raven 1999 649 670 Lindor KD Dickson ER Primary biliary cirrhosis In Schiff ER Sorrell MF Maddrey WC Eds Schiff s Diseases of the Liver Lipincott Raven 1999 679 692 Manns MP Autoimmune Hepatitis In Schiff ER Sorrell MF Maddrey WC Eds Schiff s Diseases of the Liver Lipincott Raven 1999 919 936 Poupon R Poupon RE Primary biliary cirrhosis In Bacon BR Di Bisceglie AM Eds Liver Disease Diagnosis and 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cholangitis Gastrointest Endosc 2001 Mar 53 3 308 12 Schrumpf E Boberg KM Primary sclerosing cholangitis challenges of a new millenium Dig Liver Dis 2000 Dec 32 9 753 5 Tung BY Emond MJ Haggitt RC et al Ursodiol use is associated with lower prevalence of colonic neoplasia in patients with ulcerative colitis and primary sclerosing cholangitis Ann Intern Med 2001 Jan 16 134 2 89 95 Jayaram H Satsangi J Chapman RW Increased colorectal neoplasia in chronic ulcerative colitis complicated by primary sclerosing cholangitis fact or fiction Gut 2001 Mar 48 3 430 4 Kubicka S Kuhnel F Flemming P et al K ras mutations in the bile of patients with primary sclerosing cholangitis Gut 2001 Mar 48 3 403 8 Bjornsson ES Kilan der AF Olsson RG Bile duct bacterial isolates in primary sclerosing cholangitis and certain other forms of cholestasis a study of bile cultures from ERCP Hepatogastroenterology 2000 Nov Dec 47 36 1504 8 Angulo P Lindor KD Primary sclerosing cholangitis emerging new promising therapies J Clin Gastroenterol 2000 Dec 31 4 271 3 Saarinen S Olerup O Broome U Increased frequency of autoimmune diseases in patients with primary sclerosing cholangitis Am J Gastroenterol 2000 Nov 95 11 3195 9 Talwalkar JA LaRusso NF Lindor KD Defining the relationship between autoimmune disease and primary sclerosing cholangitis Am J Gastroenterol 2000 Nov 95 11 3024 6 van den Hazel SJ Wolfhagen EH van Buuren HR van de Meeberg PC Van Leeuwen DJ Prospective risk assessment of endoscopic retrograde cholangiography in patients with primary sclerosing cholangitis Dutch PSC Study Group Endoscopy 2000 Oct 32 10 779 82 Haider M A Bret PM The role of magnetic resonance cholangiography in primary sclerosing cholangitis J Hepatol 2000 Oct 33 4 659 60 Angulo P Pearce DH Johnson CD et al Magnetic resonance cholangiography in patients with biliary disease its role in primary sclerosing cholangitis J Hepatol 2000 Oct 33 4 520 7 Bharucha AE Jorgensen R Lichtman SN LaRusso NF Lindor KD A pilot study of pentoxifylline for the treatment of primary sclerosing cholangitis Am J Gastroenterol 2000 Sep 95 9 2338 42 Angulo P Batts KP Jorgensen RA LaRusso NA Lindor KD Oral budesonide in the treatment of primary sclerosing cholangitis Am J Gastroenterol 2000 Sep 95 9 2333 7 Angulo P Lindor KD Medical treatment for primary sclerosing cholangitis risk versus benefit Hepatology 2000 Oct 32 4 Pt 1 871 2 Domschke W Klein R Terracciano LM et al Sequential occurrence of primary sclerosing cholangitis and autoimmune hepatitis type III in a patient with ulcerative colitis a follow up study over 14 years Liver 2000 Jul 20 4 340 5 van Hoogstraten HJ Vleggaar FP Boland GJ et al Budesonide or prednisone in combination with ursodeoxycholic acid in primary sclerosing cholangitis a randomized double blind pilot study Belgian Dutch PSC Study Group Am J Gastroenterol 2000 Aug 95 8 2015 22 Fong DG Lindor KD Future directions in the medical treatment of primary sclerosing cholangitis the need for combination drug therapy Am J Gastroenterol 2000 Aug 95 8 1861 2 Chung JP Primary or secondary sclerosing cholangitis Endoscopy 2000 Aug 32 8 664 5 645 Doenças do Aparelho Digestivo Boberg KM Schrumpf E Bergquist A et al Cholangiocarcinoma in primary sclerosing cholangitis K ras mutations and Tp53 dysfunction are implicated in the neoplastic development J Hepatol 2000 Mar 32 3 374 80 Tsun eyama K Saito K Ruebner BH et al Immunological similarities between primary sclerosing cholangitis and chronic sclerosing sialadenitis report of the overlapping of these two autoimmune diseases Dig Dis Sci 2000 Feb 45 2 366 72 Angulo P Peter JB Gershwin ME et al Serum autoantibodies in patients with primary sclerosing cholangitis J Hepatol 2000 Feb 32 2 182 7 Younossi ZM Kiwi ML Boparai N Price LL Guyatt G Cholestatic liver diseases and health related quality of life Am J Gastroenterol 2000 Feb 95 2 497 502 Tillmann HL Jackel E Manns MP Liver transplantation in autoimmune liver disease selection of patients Hepatogastroenterology 1999 Nov Dec 46 30 3053 9 de Groen PC Cholangiocarcinoma in primary sclerosing cholangitis who is at risk and how do we screen Hepatology 2000 Jan 31 1 247 8 Chalasani N Baluyut A Ismail A et al Cholangiocarcinoma in patients with primary sclerosing cholangitis a multicenter case control study Hepatology 2000 Jan 31 1 7 11 Schramm C Schirmacher P Helmreich Becker I et al Combined therapy with azathioprine prednisolone and ursodiol in patients with primary sclerosing cholangitis A case series Ann Intern Med 1999 Dec 21 131 12 943 6 Angulo P Larson DR Therneau TM et al Time course of histological progression in primary sclerosing cholangitis Am J Gastroenterol 1999 Nov 94 11 3310 3 Graziadei IW Wiesner RH Marotta PJ et al Long term results of patients undergoing liver transplantation for primary sclerosing cholangitis Hepatology 1999 Nov 30 5 1121 7 Ponsioen CY Lam K van Milligen de Wit AW Huibregtse K Tytgat GN Four years experience with short term stenting in primary sclerosing cholangitis Am J Gastroenterol 1999 Sep 94 9 2403 7 Al Kawas FH Endoscopic management of primary sclerosing cholangitis less is better Am J Gastroenterol 1999 Sep 94 9 2235 6 Ponsioen CY Kuiper H Ten Kate FJ et al Immunohistochemical analysis of inflammation in primary sclerosing cholangitis Eur J Gastroenterol Hepatol 1999 Jul 11 7 769 74 D Odorico A Melis A Baragiotta A et al Oxygen derived free radical production by peripheral blood neutrophils in chronic cholestatic liver diseases Hepatogastroenterology 1999 May Jun 46 27 1831 5 Angulo P Lindor KD Primary sclerosing cholangitis Hepatology 1999 Jul 30 1 325 32 Stiehl A Value of brush border cytology for dominant strictures in primary sclerosing cholangitis Endoscopy 1999 May 31 4 333 4 Ponsioen CY Vrouenraets SM van Milligen de Wit AW et al Value of brush cytology for dominant strictures in primary sclerosing cholangitis Endoscopy 1999 May 31 4 305 9 Raj V Lichtenstein DR Hepatobiliary manifestations of inflammatory bowel disease Gastroenterol Clin North Am 1999 Jun 28 2 491 513 Shetty K Rybicki L Brzezinski A Carey WD Lashner BA The risk for cancer or dysplasia in ulcerative colitis patients with primary sclerosing cholangitis Am J Gastroenterol 1999 Jun 94 6 1643 9 Kim WR Poterucha JJ Wiesner RH LaRusso NF et al The relative role of the Child Pugh classification and the Mayo natural history model in the assessment of survival in patients with primary sclerosing cholangitis Hepatology 1999 Jun 29 6 1643 8 Olsson R Broome U Danielsson A et al Spontaneous course of symptoms in primary sclerosing cholangitis relationships with biochemical and histological features Hepatogastroenterology 1999 Jan Feb 46 25 136 41 van Milligen de Wit AW Kuiper H Camoglio L et al Does ursodeoxycholic acid mediate immunomodulatory and anti inflammatory effects in patients with primary sclerosing cholangitis Eur J Gastroenterol Hepatol 1999 Feb 11 2 129 36 Graziadei IW Wiesner RH Batts KP et al Recurrence of primary sclerosing cholangitis following liver transplantation Hepatology 1999 Apr 29 4 1050 6 Berr F Wiedmann M Mossner J et al Detection of cholangiocarcinoma in primary sclerosing cholangitis by positron emission tomography Hepatology 1999 Feb 29 2 611 3 646 FÍGADO Doenças Metabólicas e Genéticas SECÇÃO IV FÍGADO CAPÍTULO XXXI DOENÇAS METABÓLICAS E GENÉTICAS 1 Hepatopatias Esteatósicas Não Alcoólicas 2 Hemacromatose Hereditária 3 Doença de Wilson 647 Doenças do Aparelho Digestivo FÍGADO Doenças Metabólicas e Genéticas 1 HEPATOPATIAS ESTEATÓSICAS NÃO ALCOÓLICAS As hepatopatias esteatósicas não alcoólicas HENAs constituem um espectro de entidades que incluem a esteatose simples a esteatose com inflamação não específica a esteatonecrose e a esteatohepatite Todas estas doenças hepáticas esteatósicas não alcoólicas são caracterizadas pela elevação sérica das aminotransferases na ausência de consumo excessivo de álcool ou de outras hepatopatias As HENAs são mais comuns no obeso e nos diabéticos tipo II embora possam ocorrer em doentes magros e não diabéticos Além disso diferentes tipos de HENAs têm sido descritos em múltiplas situações bypass jejunoileal ressecção intestinal abetalipoproteinémia doença de Weber Christian e toma de amiodarona glucocorticóides estrogénios sintéticos e tamoxifeno 1 EPIDEMIOLOGIA A prevalência de HENAs na população global não se encontra ainda bem definida Em séries de autópsia estimou se em 3 a prevalência de esteatose simples Num outro estudo envolvendo autópsia em mais de 250 indivíduos a prevalência de esteatonecrose foi de cerca de 3 em indivíduos magros e de aproximadamente 19 em obesos A prevalência poderá atingir taxas de 20 50 em certos grupos populacionais de alto risco obesidade e diabetes tipo II Na clínica corrente uma das principais causas de elevação das transaminases em indivíduos assintomáticos é a HENA Continua a ser matéria de debate a possibilidade das HENAs evoluírem para doença hepática avançada e cirrose Embora os estudos mais antigos sugerissem uma evolução benigna e não progressiva dados recentes evidenciam que cerca de 8 17 dos doentes com esteatohepatite não alcoólica progridem para a cirrose num período de 1 7 anos Em contraste a esteatose simples não evidencia propensão para cirrose 2 PATOGÉNESE A patogénese das HENAs não está ainda classificada Postula se que o stress oxidativo joga um papel central na patogenia das formas agressivas de HENA Num primeiro tempo ocorre excessiva acumulação de gordura no parênquima hepático que pode resultar de múltiplas causas designadamente da obesidade e da hiperlipidémia Num segundo tempo sobrevem o stress oxidativo hepático que resultaria de anomalias no metabolismo dos ácidos gordos livres de um aumento da resistência à insulina ou de uma actividade anormal de proteínas mitocôndriais O stress oxidativo é usualmente balanceado pelos mecanismos antioxidantes de defesa do organismo Quando esses mecanismos estão ultrapassados ocorre numa cascata de eventos que induz 649 Doenças do Aparelho Digestivo lesão hepatocitária directa activação das células de Ito e geração de citocinas próinflamatórias com consequente progressão da doença Admite se quer o stress oxidativo induz peroxidação lipídica e metabolitos intermediários potencialmente tóxicos responsáveis pela inflamação e desenvolvimento de balonização dos hepatócitos e fibrose Esse tress oxidativo pode ser agravado por vários factores designadamente pela sobrecarga de ferro 3 AVALIAÇÃO CLÍNICA Correntemente o doente com HENA apresenta se assintomático eventualmente com elevação das transaminases séricas ou hepatomegália Pode referir fadiga mal estar sensação dolorosa vaga no hipocôndrio direito e outros sintomas não específicos Embora tipicamente ocorra na quarta década da vida a HENA pode surgir mais precocemente Na avaliação do doente é essencial obter uma história rigorosa quanto ao consumo de álcool Actualmente a maioria dos autores considera excessivo o consumo superior a 20 gr dia na mulher e mais de 30 40 gr dia no homem Devem ser solicitados testes laboratoriais indiciadores de consumo de álcool É importante também nessa avaliação clínica excluir outras hepatopatias pois a HENA é um diagnóstico de exclusão Por outro lado deve investigar se a existência de hiperlipidémia diabetes de tipo II e grau de obesidade No tocante a testes laboratoriais hepáticos as transaminases oxalacética e pirúvica estão tipicamente elevadas em mais de 90 dos doentes com HENA Essas elevações são modestas não excedendo 3 vezes o padrão normal geralmente com a relação TGP TGO 1 ao contrário do que sucede na doença hepática alcoólica A fosfatase alcalina a albumina sérica a bilirrubinémia protrombinémia e a γGT podem encontrarse ocasionalmente alteradas No respeitante a estudos imagiológicos nomeadamente ultra sonografia TAC e RM podem sugerir infiltração esteatósica na vigência de textura hiperecogénica mas não distinguem entre esteatose simples e esteatohepatite A ecografia é o exame mais barato e não é invasivo A biópsia hepática é o exame gold standard para o diagnóstico de HENA na medida em que distingue os seus vários subtipos histológicos Esta informação pode ser especialmente importante para estadiar a doença hepática e prognosticar o curso potencial da enfermidade Embora o estudo histológico seja importante para a definição da HENA ainda não existe consenso quanto às características histológicas exactas para estabelecer o diag 650 FÍGADO Doenças Metabólicas e Genéticas nóstico de esteatohepatite não alcoólica Embora esta designação tenha colhido ampla aceitação é importante relembrar que o termo esteatohepatite significa literalmente esteatose inflamação No entanto o conceito actual de estatohepatite não alcoólica descreve uma entidade caracterizada histológicamente por acumulação progressiva de gordura no fígado balonização hepatocitária necrose e ou fibrose As fronteiras histológicas entre os restantes subtipos da HENA não estão ainda exactamente definidas No intuito de padronizar o diagnóstico anátomo patológico das HENAs uma reunião de consenso recentemente realizada identificou 6 aspectos lesionais entre 19 préviamente seleccionados que concitaram o melhor índice de concordância inter e intra observadores extensão da esteatose grau de fibrose presença de fibrose sinusoidal e perivenular vacúolos nucleares e balonização Concluiu se que a biópsia provê importante informação prognóstica não estando ainda bem esclarecido o seu valor no tocante ao diagnóstico e tratamento das HENAs A biópsia é essencial na investigação clínica desta entidade e joga um papel central no estudo da progressão da doença ao longo do tempo Na prática clínica é controversa a utilização rotineira da biópsia hepática postulando se que deve ser considerada em doentes jovens sobretudo com diabetes tipo II e nos que não evidenciam alterações após a eliminação dos factores de risco e condições associadas 4 TERAPÊUTICA O principal objectivo da terapêutica das HENAs é prevenir que a fibrose evolua para cirrose Não existe presentemente nenhum fármaco que concretize esse objectivo No doente obeso deve reduzir se gradualmente o peso Há indicações de que esta medida é benéfica para a hepatopatia É também importante tratar a hiperlipidémia e a diabetes mellitus Foi proposta recentemente como terapêutica médica das HENAs e designadamente da esteatohepatite não alcoólica a combinação do ácido ursodesoxicólico com antioxidantes Vit E os resultados promissores registados em ensaios preliminares estão a ser presentemente investigados no âmbito de ensaios randomizados e controlados 2 HEMOCROMATOSE HEREDITÁRIA 1 INTRODUÇÃO A recente identificação e clonagem do gene HFE da hemocromatose hereditária HH representa uma descoberta de enorme relevância na compreensão e abordagem da doença 651 Doenças do Aparelho Digestivo Por outro lado foi progressivamente comprovado que o ferro desempenha um importante papel em várias doenças hepáticas além da HH Por exemplo em 40 50 dos doentes com doença hepática alcoólica hepatite crónica C e esteatohepatite não alcoólica existem anomalias em vários marcadores séricos do metabolismo do ferro Além disso comprovou se a existência de elevada prevalência de heterozigotia para o gene da HH em doentes com porfiria cutânea tarda e esteatohepatite não alcoólica O termo hemocromatose deve ser reservado para a doença heredofamiliar ligada ao gene HFE induzida pela absorção inapropriada de ferro pela mucosa gastrointestinal que determina a sua acumulação excessiva nas células parenquimatosas do fígado pâncreas coração e outros orgãos Este depósito de ferro pode induzir lesões celulares e tissulares fibrose e insuficiência funcional Existem vários sindromas de sobrecarga de ferro clinicamente distintos da hemocromatose hereditária com a qual não devem ser confundidos SOBRECARGA SECUNDÁRIA DE FERRO Anemia por eritropoiese ineficaz β talassémia anemia sideroblástica anemia aplásica Doenças hepáticas doença hepática alcoólica hepatite crónicas B e C shunt porto cava porfiria cutânea tarda Miscelânea ingestão excessiva de ferro atransferrinémia congénita SOBRECARGA PARENTERAL DE FERRO Transfusões de glóbulos vermelhos Injecções de dextrano ferroso Hemodiálise de longa evolução SOBRECARGA DE FERRO NEONATAL Doença rara provávelmente resultante de afecção viral durante a gravidez A hemocromatose hereditária HH é uma desordem frequente do metabolismo do ferro que afecta cerca de 1 em 250 300 indivíduos caucasianos Existem actualmente métodos de detecção precoce da HH em indivíduos afectados e seus familiares próximos não sendo mais justificado confinar o diagnóstico exclusivamente aos indivíduos sintomáticos ou que evidenciam patologia de orgão designadamente cirrose diabetes insuficiência cardíaca artrite ou pigmentação cutânea 652 FÍGADO Doenças Metabólicas e Genéticas 2 GENÉTICA O gene HFE codifica uma proteína do complexo de histocompatibilidade major MHC classe I que requer a interacção com a β2 microglobulina β2M para a sua normal apresentação na superfície celular Nos doentes com HH foram identificadas até ao momento duas mutações nesse gene uma resulta da troca de cisteína por tirosina na posição 282 C282Y a Segunda consiste na troca de histidina por aspartato na posição 63 da cadeia de aminoácidos H63D no estudo original de Feder e al 83 dos fenótipos com HH eram homozigotos para a mutação C282Y enquanto que oito doentes com HH 4 eram heterozigotos caracterizados por apresentarem num alelo com a mutação H63D Estudos posteriores confirmaram as observações destes investigadores norte americanos no entanto reportam se ainda cerca de 10 15 de doentes com um sindrome clínico fenotipicamente similar à HH que não evidenciam a presença da mutação C282Y desconhece se ainda o significado destes achados 3 PATOFISIOLOGIA Ainda é desconhecido o mecanismo pelo qual o gene HFE regula a absorção intestinal de ferro bem como a causa que motiva a absorção excessiva de ferro pela mutação C282Y uma hipótese será a existência de deficiência da b2M Estudos recentes evidenciaram que o HFE parece Ter algum tipo de associação física com os receptores da transferrina ao contrário do que sucederia com a mutação C282Y 4 CLÍNICA A HH foi considerada durante longos anos uma afecção rara na medida em que era diagnosticada essencialmente com base nos sintomas e sinais clínicos diabetes e pigmentação da pele diabetes bronzeada e cirrose Com os modernos métodos de detecção apurou se que a HH surgem em 1 por 250 indivíduos caucasianos e a frequência de heterozigotia ocorre aproximadamente em 1 em 10 indivíduos A HH é actualmente considerada a mais frequente doença hereditária na população de raça branca A maioria dos doentes 75 identificados em metodologias de rastreio são assintomáticos mas exibindo nenhuma das manifestações tardias da HH Cerca de 25 desses doentes refere fadiga que melhora com o tratamento É importante por isso sublinhar que sendo tão comum a HH deve ser suspeitada em doentes com elevação da saturação da transferrina ou elevação sérica da ferritina Quando os doentes apresentam sintomatologia as queixas mais típicas são fadiga 653 Doenças do Aparelho Digestivo dor no hipocôndrio direito artralgias impotência diminuição da líbido sintomas de insuficiência cardíaca ou diabetes Relativamente ao exame físico podemos encontrar sinais de hepatomegália cirrose manifestações extra hepáticas de doença hepática crónica atrofia testicular sinais de insuficiência cardíaca congestiva pigmentação bronzeada da pele e artrite Nas séries antigas reportava se que o início da doença na mulher acontecia mais tardiamente do que no homem Mais recentemente dado que uma proporção crescente de doentes é identificada por rastreio esse facto já não é clinicamente sustentado 5 DIAGNÓSTICO Ante a suspeita clínica ou bioquímica de hemocromatose hereditária devem ser solicitados os seguintes exames para confirmação do diagnóstico COMENTÁRIOS Cerca de 30 das mulheres com HH e com idade inferior a 30 anos apresenta valores normais da saturação de transferrina ACHADOS LABORATORIAIS EM DOENTES COM HEMOCROMATOSE HEREDITÁRIA HH Doentes com HH Exame Indivíduos Normais Assintomáticos Sintomáticos Siderémia μg dl Transferrinémia μgr dl 60 180 220 410 150 280 200 280 180 300 200 300 Saturação da transferrina Ferritina sérica ng ml 20 50 45 100 80 100 20 200 15 150 150 1000 120 1000 500 6000 500 6000 Negativo Negativo C282Y C282Y C282Y H63D C282Y C282Y C282Y H63D 300 1500 5 27 2000 10000 35 79 8000 30000 140 550 1 0 1 1 1 9 2 a 4 1 9 3 4 Sangue jejum Homem Mulher Genética análise da mutação do HFE C282Y C282Y C282Y H63D Biópsia hepática Concentração do ferro μg gr peso seco μmole gr peso seco Índice do ferro hepático Histologia hepática perls Prussian Composto heterozigoto Este índice é calculado dividindo a concentração de ferro hepático em mmole gr peso seco pela idade do doente em anos 654 FÍGADO Doenças Metabólicas e Genéticas Na ausência de HH os estudos do ferro sérico e predominantemente da ferritina podem revelar se anormais em cerca de 40 50 dos doentes com hepatite viral crónica esteatohepatite não alcoólica e doença hepática alcoólica Além disso a ferritina pode elevar se em doenças inflamatórias por ex artrite reumatóide e em várias neoplasias por ex linfoma na ausência de sobrecarga de ferro Contudo na ausência de outras doenças a combinação de uma saturação elevada de transferrina e subida dos níveis sanguíneos da ferritina evidencia uma sensibilidade e especificidade de cerca de 90 para o diagnóstico de HH Na mulher jovem basta que esses valores ultrapassem os 55 e 300 ng ml respectivamente Se o coeficiente de saturação da transferrina se encontra elevado ou os níveis da ferritinémia ultrapassam os limites da normalidade deve realizar se biópsia hepática para esclarecer o diagnóstico utilizando métodos histoquímicos de coloração do ferro Perl s Prussian Blue Stain e determinando bioquimicamente a concentração hepática do ferro para calcular o índice hepático deste metal Adicionalmente a biópsia hepática pode indicar o grau de fibrose se existe ou não cirrose e outras anomalias histológicas Do ponto de vista prognóstico é importante investigar na biópsia a presença de fibrose ou de cirrose atendendo a que o risco de hepatocarcinoma é maior neste último contexto 6 TERAPÊUTICA O tratamento é simples barato e inócuo O doente é convidado a realizar flebotomias terapêuticas de 500 cc de sangue total equivalente a cerca de 200 500 mgr de ferro de acordo com a concentração de hemoglobina do sangue removido Alguns doentes toleram duas flebotomias por semana Não é recomendável a realização de flebotomias com ritmo mensal As flebotomias devem continuar até que a saturação de transferrina seja 50 e a ferritinémia 50 ng dl Não há necessidade de alcançar uma situação de anemia hematócrito 30 como alguns autores preconizam A maioria dos doentes toleram bem esta terapêutica com progressiva sensação de bem estar As transaminases se estavam elevadas têm tendência a normalizar Não há reversão nos quadros de cirrose Outros benefícios das flebotomias diminuição da pigmentação cutânea melhoria na função cardíaca redução das necessidades em insulina no doente diabético redução na dor abdominal e aumento de energia Além da cirrose também não revertem com esta terapêutica a atrofia testicular e as artropatias 655 Doenças do Aparelho Digestivo Completada a terapêutica inicial com deplecção dos depósitos ex cessivos de ferro a maioria dos doentes requer flebotomias de manutenção com remoção de 1 unidade de sangue cada 2 3 meses Como o doente com HH absorve cerca de 3 mgr dia de ferro para além das carências diárias ao fim de um período de 3 meses acumula cerca de 270 mgr pelo que uma flebotomia 250 mgr de ferro trimestral é usualmente adequada 7 RASTREIO Recomenda se que os familiares em 1º grau do doente com HH designadamente pais irmãos e filhos sejam submetidos a um plano de rastreio Tios e primos deveriam ser também objecto de estudo O rastreio mínimo a realizar seria o estudo da saturação da transferrina em jejum A detecção da serotipagem HLA tem vindo a ser substituído gradualmente pelo teste genético Continua em debate a questão de saber se o teste genético deverá ser aplicado no rastreio da população global Num estudo norte americano recente defende se que o teste será pertinente em termos de custo benefício se o seu preço não exceder 20 dólares São necessários mais estudos no entanto para uma definição apurada do valor real do teste no âmbito do rastreio No contexto do rastreio familiar uma elevação da saturação da transferrina ou da ferritinémia num familiar de um doente com HH solicita a realização de um teste genético ou provávelmente uma biópsia hepática para avaliações histoquímicas e bioquímicas dos depósitos hepáticos em ferro 3 DOENÇA DE WILSON Trata se de uma doença hereditária autossómica recessiva envolvendo distúrbios no metabolismo do cobre de que resulta a sua acumulação patológica em muitos orgãos e tecidos Os traços essenciais da doença são caracterizados pela existência de lesão hepática sintomas neurológicos e detecção de anéis de Kaiser Fleischer na córnea 656 FÍGADO Doenças Metabólicas e Genéticas 1 EPIDEMIOLOGIA Até recentemente a doença de Wilson era considerada uma entidade rara Computava se a incidência em 1 30 000 a 1 50 000 no entanto estas estimativas baseavam se sobretudo em pacientes com sinais neurológicos Dados mais recentes acentuam que estes sinais podem não existir em cerca de 50 dos doentes A doença de Wilson é seguramente mais frequente do que inicialmente se pensava Cerca de 3 6 dos doentes transplantados por insuficiência hepática aguda têm doença de Wilson Por outro lado cerca de 16 das hepatites crónicas activas do adulto jovem de causa desconhecida são atribuídas à doença de Wilson 2 PATOGÉNESE O defeito básico na doença de Wilson é a deficiente excreção biliar de cobre de que resulta a sua acumulação em vários órgãos incluindo o fígado o cérebro e a córnea com o subsequente desenvolvimento de doença hepática e neurológica severa O excesso de cobre nos tecidos induz produção de radicais livres e cisão do ADN A respiração mitocondrial é particularmente afectada induzindo diminuição da actividade do citocromo C a lesão das mitocôndrias é um dos achados patológicos mais precoces no fígado A lesão hepática induz aumento da peroxidação lipídica e anormal respiração mitocondrial A patogénese da lesão neurológica é menos clara Essa lesão é mediada pela deposição de cobre no cérebro O cobre pode Ter uma acção tóxica directa ou exercer os seus efeitos por inibição selectiva da monoaminoxidade A cerebral A recente descoberta do gene da doença de Wilson poderá ajudar a clarificar a patofisiologia do metabolismo do cobre O gene da doença de Wilson foi identificado por três grupos independentes em 1993 Este gene ATP7B codifica a adenosina trifosfatase tipo P transportadora de cobre Encontra se localizado no cromossoma 13 Até ao momento foram documentadas mais de 60 mutações do gene que determinam uma maior ou menor severidade da doença 3 CLÍNICA O espectro clínico da doença de Wilson é variegado O padrão mais comum integra a doença hepática e perturbações neuropsiquiátricas Nenhum dos sinais clínicos é típico ou patogemónico 657 Doenças do Aparelho Digestivo Doença hepática A maioria dos doentes apresentam doença hepática de grau variável A idade mais comum de manifestação hepática situa se entre os 8 e 18 anos No entanto a doença de Wilson pode diagnosticar se em doentes com hepatopatias avançadas e na faixa etária dos 50 ou 60 anos sem evidência de sinais neurológicos ou do anel de KaiserFleischer A proporção de doentes que apresentam exclusivamente doença hepática varia entre 20 46 A doença hepática pode mimetizar várias formas de hepatopatias comuns desde elevações assintomáticas de transaminases até hepatite aguda quadros de hepatite aguda fulminante cerca de um sexto dos doentes com apresentação hepática hepatite crónica ou cirrose cerca de um em três doentes com as suas complicações Quadro neurológico Os sintomas neurológicos desenvolvem se usualmente na adolescência ou na faixa etária dos 20 anos Nalguns casos surgem mais tardiamente Os sintomas iniciais podem consistir em anomalias subtis com leve tremor e problema de escrita ou da fala O sinal neurológico proeminente é um distúrbio progressivo do movimento Os sintomas mais comuns são disartria disfagia apraxia e o cahamdo parkinsonismo juvenil Nos doentes com hepatopatia avançada os sinais neurológicos podem ser confundidos com encefalopatia hepática Cerca de um terço dos doentes apresentam inicialmente distúrbios psiquiátricos reduzido rendimento na escola e no trabalho depressão labilidade exibicionismo sexual psicose Anéis de Kaiser Fleischer Característicamente o anel inicia se com um pequeno crescente de pigmento granuloso castanho dourado no topo do limbus Segue se o aparecimento de um crescente inferior posteriormente estes crescentes aumentam gradualmente e coalescem formando anéis completos O achado de um anel completo sugere doença de longa evolução e indica um depósito severo de cobre Nem sempre a inspecção ocular detecta estes anéis Em caso de dúvida a córnea deve ser examinada por oftalmologista experimentado utilizando uma lâmpada de fenda Este anel aparece em 95 dos doentes com sintomas neurológicos em 50 60 dos doentes sem patologia neurológica e só em 10 de familiares assintomáticos 658 FÍGADO Doenças Metabólicas e Genéticas Outras manifestações clínicas Na doença de Wilson não são raros os achados de hipercalciúria e nefrocalcinose possivelmente em consequência de uma deficiência tubular na reabsorção do cálcio Podem surgir manifestações cardíacas arritmias cardiomiopatia morte cardíaca e disfunção autonómica Cerca de 34 dos doentes evidenciam alterações electrocardiográficas Eventualmente detectam se processos de condrocalcinose e osteoartrite por acumulação de cobre 4 DIAGNÓSTICO O diagnóstico da doença de Wilson baseia se nos achados clínicos e em dados complementares que podem ser sumariados da seguinte forma DOENÇA DE WILSON EXAMES DE ROTINA Achado Típico Falso Negativo Falso Positivo Ceruloplasmina sérica Teste Valor normal em casos de marcada inflamação hepática Cobre urinário 24 horas 100μg 24 h Valor baixo má absorção insuficiência hepática heterozigotos Aumento necrose hepática contaminação Cobre livre no soro 100μg dl Cobre hepático 250μg gr peso seco Anel de Presente Kaiser Fleischer COMENTÁRIOS Normal colecção incorrecta crianças sem doença hepática Normal se ceruloplasmina é sobreavaliada no teste imunológico Variações regionais doença hepática activa nódulos de regeneração Em cerca de 40 de doentes com forma hepática em familiares assintomáticos Sindromes de colestase Cirrose biliar primária A Em doentes com doença neurológica predominante Em doentes com sintomas neurológicos típicos e anel de Kaiser Fleischer o diagnóstico está praticamente assegurado Os exames laboratoriais confirmam a doen 659 Doenças do Aparelho Digestivo ça A ressonância magnética cerebral é útil para documentar a extensão das alterações no sistema nervoso central Com o tratamento algumas dessas alterações revertem B Doentes com doença hepática predominante Nestes casos o diagnóstico é mais complicado Nenhum dos parâmetros usualmente utilizados possibilita por si só um diagnostico seguro É habitualmente necessário solicitarem a realização de vários estudos complementares parâmetros laboratoriais biópsia hepática RM hepática pesquisa de mutações Parâmetros laboratoriais Ceruloplasmina sérica Detectada por métodos imunológicos encontra se diminuída na maioria dos casos de doença de Wilson neurológica Pode estar normal em cerca de 45 dos doentes com formas predominantemente hepáticas da doença Por ouTro lado a baixa da ceruloplasmina não é diagnóstica na ausência de anel de Kaiser Fleischer Cobre sérico Em geral os valores do cobre sérico acompanham os da ceruloplasmina Por isso os seus níveis estão usualmente baixos na doença de Wilson Contudo cerca de 50 dos doentes apresentam valores séricos normais podendo mesmo acontecer elevação da cuprémia em casos de doença de Wilson fulminante ou em situações de anemia hemolítica Um aumento do cobre sérico livre 10mg dl é considerado um útil teste de diagnóstico da doença de Wilson Excreção urinária de cobre Está acentuadamente aumentado na doença de Wilson contudo a sua utilidade na prática clinica é limitada A estimação do cobre urinário pode ser errónea decido a colecção incorrecta da urina das 24 horas ou por contaminação com cobre Nos doentes assintomáticos a excreção urinária pode ser normal Por outro lado pode encontrar se elevada em situações de necrose hepática extensa Teor hepático de cobre Encontra se elevado na maioria dos doentes com doença de Wilson e usualmente excede 250 μg gr peso seco normal até 50 μg gr Na ausência de outros testes sugestivos de anomalia do metabolismo do cobre o diagnóstico da doença não pode fazer se com base exclusiva no teor do cobre hepático Por exemplo doentes com processos de colestase crónica recém nascidos e crianças apresentam valores de concentração do cobre 250 μg gr Por outro lado esse teor de cobre 660 FÍGADO Doenças Metabólicas e Genéticas pode ser normal em cerca de 10 de pacientes com doença de Wilson inquestionável devido a diferenças regionais na distribuição do cobre hepático Biópsia hepática Os achados da biópsia em microscopia óptica são usualmente inespecíficos A histopatologia pode incluir esteatose severa inflamação hepática infiltrados linfocitários portais e periportais necrose fibrose e cirrose A detecção de depósitos focais de cobre mediante a coloração com rodamina é uma característica patognomónica da doença de Wilson mas só aparece em cerca de 10 dos casos Ressonância magnética hepática Doentes com achados anormais têm cirrose hepática ou fibrose Pelo contrário se os dados da RM são normais as alterações histopatológicas são discretas Análise de mutações O diagnóstico molecular genético directo é difícil dada a ocorrência de muitas mutações Além disso a maioria dos doentes são heterozigotos isto é apresentam duas diferentes mutações Se a mutação ocorre com razoável frequência numa população o diagnóstico directo da mutação é rápido e clinicamente útil Na Áustria por exemplo a mutação His1069Glm encontra se presente em 61 dos pacientes com doença de Wilson Dada a complexidade na identificação das numerosas mutações na doença de Wilson podem utilizar se heplótipos para rastrear mutações e examinar familiares assintomáticos do doente index Têm sido descritos vários marcados microsatélites altamente polimórficos D13S316 D13S314 D13S301 e D13S133 No entanto a identificação de haplótipos não usuais pode fazer presumir mas não assegura o diagnóstico de doença de Wilson 5 TERAPÊUTICA Penicilamina Constitui a terapêutica gold standard da doença de Wilson Actua por quelação redutora reduz a ligação do cobre às proteínas e diminui assim a afinidade destas ao cobre Este mecanismo redutor facilita a ligação do cobre a este fármaco O cobre mobilizado pela penicilamina é então excretado na urina Dentro de semanas a meses a penicilamina baixa os níveis e cobre para valores subtóxicos e permite a reparação dos tecidos A dose usual de penicilamina é de 1 a 1 5 gr dia Uma vez logrado benefício clínico a dose é reduzida para 0 5 a 1 gr dia 661 Doenças do Aparelho Digestivo O principal problema do fármaco é a sua toxicidade Cerca de 20 dos doentes apresentam reacções secundárias sérias que obrigam a alternativas terapêuticas A toxicidade pode ser de dois tipos directa ou imunológicamente induzida A deficiência em piridoxina e a interferência com formação de colagénio e elastina são efeitos directos deste fármaco Efeitos colaterais mediados por mecanismos imunológicos leucopenia rombocitopenia lupus eritematoso sistémico nefrite pênfigo miastenia gravis neurite óptica e sindrome de goodpasture Estes efeitos exigem a suspensão imediata do fármaco Trientina É um quelador do cobre determinando o aumento da sua excreção urinária Parece ser tão eficaz quanto a penicilamina com muito menos efeitos secundários É um fármaco promissor ainda não totalmente testado nesta doença Tetratiomolibdato de amónio A experiência com este fármaco é ainda limitada Parece ser útil nas formas neurológicas É particularmente eficaz na remoção do cobre do fígado Zinco Interfere com a absorção intestinal do cobre É melhor tolerado do que a penicilamina sendo uma possível alternativa quando esta induz efeitos colaterais Parece não haver vantagem na associação destes dois fármacos Transplantação hepática É o tratamento de eleição em doentes com doença de Wilson fulminante ou com cirrose descompensada No entanto é incerto o futuro da doença neurológica após a transplantação 662 FÍGADO Doenças Metabólicas e Genéticas REFERÊNCIAS Reid AE Non alcoholic Steatohepatitis Gastroenterology 2001 121 710 723 Cortez Pinto H Camilo M Baptista A et al Non alcoholic fatty liver another feature of the metabolic syndrome Clin Nutr 1999 18 353 358 Diehl A Non alcoholic steatohepatitis Semin Liver Dis 1999 19 221 229 Cortez Pinto H Baptista A Camilo M et al Non alcoholic steatohepatitis Clinicopathological comparison with alcoholic hepatitis in ambulatory and hospitalized patients Dig Dis Sci 1996 41 172 179 Brunt E Jan nery C Di Bisceglie A et al Non alcoholic steatohepatitis a proposed for grading and staging the histological lesions Am J Gastroenterol 1999 94 2467 74 Sheth S Gordon F Chopra S Non alcoholic steatohepatitis Ann Intern Med 1997 126 137 45 Mezey E Fathy Liver In Schiff E Sorrell M Maddrey W Eds Schiff s Diseases of the Liver 8th ed Philadelphia PA Lippincott Raven 1999 1185 1197 Fong D Nehra V Lindor K et al Metabolic and nutritional considerations in non alcoholic fatty liver Hepatology 2000 32 3 10 Blendis L Oren R Halpern Z NASH can we iron out the pathogenesis Gastroenterology 2000 118 981 985 Day C James O Hepatic steatosis innocent bystander or guilty party Hepatology 1998 27 1463 66 Carneiro de Moura M Non alcoholic steatohepatitis GE J Port Gastroenterol 2001 8 1 63 69 Saibara T Onishi S Ogawa Y et al Non alcoholic steatohepatitis Lancet 1999 Oct 9 354 9186 1299 300 Bonkovsky HL Jawaid Q Tortorelli K et al Non alcoholic steatohepatitis and iron increased prevalence of mutations of the HFE gene in non alcoholic steatohepatitis J Hepat 1999 31 3 421 9 Brunt EM Non alcoholic steatohepatitis NASH further expansion of this clinical entity Liver 1999 1 4 263 4 Cortez Pinto H Filipe P Camilo E et al A preoxidação dos lípidos na esteatohepatite não alcoólica relação com a esteatose GE J Port Gastroenterol 1999 6 234 240 Bacon BR Hereditary hemochromatosis In Bacon BR Di Bisceglie AM Eds Liver Disease Diagnosis and management Churchill Livingstone 2000 140 149 Jeffrey G Adams PC Hemochromatosis and Wilson disease diagnosis and treatment In McDonald J Burroughs A Feagan B Eds Evidence Based Gastroenterology and Hepatology BMJ Books 1999 333 344 Kowdley KV Tavill AS Hemochromatosis In Friedman L Keeffe EB Eds Churchill Livingstone 1998 227 238 Berg CL Jonas MM Gollan JL Treatment of genetic hemochromatosis Wilson disease and other metabolic disorders of the liver In Wolfe MM Ed W B Saunders Co 2000 275 288 Bacon BR Nichols GM Iron metabolism and disorders of iron overload In Kaplowitz N Ed Williams Wilkins 192 309 321 Assy N Adams PC Predictive value of family history in diagnosis of hereditary hemochromatosis Dig Dis Sci 1997 42 6 1312 1315 Niderau C Fisher R Pürschel A et al Long term survival in patients with hereditary hemochromatosis Gastroenterology 1996 110 1107 1119 Lawren ce SP Caminer SJ Yavorski RT et al Correlation of liver density by magnetic resonance imaging and hepatic iron levels J Clin Gastroenterol 1996 23 2 113 117 Moiraud R Brissot P Deugnier Y Prise en charge d une famille atteinte d hémochromatose génétique Gastroenterol Clin Biol 1996 20 B9 B14 Adams PC Gregor JC Kertesz A et al Screening blood donors for hereditary hemochromatosis decision analysis model based on a 30 year database Gastroenterology 1995 109 177 188 Deugnier Y Moiraud R Guyader D et al Surcharges en fer et gène HFE Gastroenterol Clin Biol 1999 23 122 131 Moiraud R Jouanolle AM Brissot P et al Le dépistage de l hémochromatose génétique Hepato Gastro 1999 5 6 351 355 George DK Powell LW Review article the screening diagnosis and optimal management of haemochromatosis Aliment Pharmacol Ther 1997 11 631 39 Moiraud R Hémochromatose Gastroenterol Clin Biol 2000 24 B68 B78 Brissot P Fer Gastroenterol Clin Biol 2000 24 B55 B89 Adams PC Population screening for haemochromatosis Gut 2000 46 301 303 Bacon BR Diagnosis and management of hemochromatosis Gastroenterology 1997 113 995 999 EASL International Consensus Conference on haemochromatosis J Hepatol 2000 33 485 504 Powell LW Subramanian VN Yapp TR 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Pseudotumor inflamatório HIPERPLASIA NODULAR FOCAL HNF Lesão benigna caracterizada por hiperplasia nodular do parênquima hepático Em 80 dos casos lesão única com dimensões médias entre 3 5 cm Três características histológicas peculiares cicatriz central de tecido conectivo fibroso com células inflamatórias e artérias tortuosas ausência de arquitectura lobular normal nos nódulos sem veias centrais e espaços porta abundante proliferação de ductos biliares nos nódulos É a segunda mais comum lesão benigna do fígado após o hemangioma com uma prevalência de cerca de 3 na população grande predomínio na mulher sobretudo jovem 30 50 anos A patogénese da HNF ainda não se encontre esclarecida Má formação congénita vascular Lesão proliferativa hereditária Os dados até agora recolhidos não indicam a existência de relação causal entre a toma de contraceptivos orais e o desenvolvimento ou progressão da HNF A maioria dos doentes são assintomáticos Achado ocasional em exames de rotina As provas hepáticas estão usualmente normais O diagnóstico é feito por imagiologia sendo a tomografia computorizada TC o método mais fidedigno A ressonância magnética RM também faculta diagnósticos precisos A ecografia convencional é menos fiável Dado que os nódulos da hiperplasia focal contém células de Kupffer podem captar o tecnécio 99m A cintigrafia tem 667 Doenças do Aparelho Digestivo sido sugerida como método útil para distinguir a HNF de outras lesões particularmente o adenoma Trata se de uma proposta não consensual A certeza no diagnóstico é essencial para a abordagem terapêutica Em muitos casos não é necessária a biópsia O TC trifásico em mãos experientes possibilita o diagnóstico eventualmente secundado pela cintigrafia Quando o diagnóstico de HNF é seguro o tratamento raramente está indicado Na maioria dos doentes as lesões são completamente benignas e não progridem para determinar sintomas Em casos muito raros de hemorragia ou de sintomas clinicamente relevantes poderá encarar se a hipótese cirúrgica ADENOMA HEPÁTICO AH Trata se de uma proliferação benigna de hepatócitos Tumor raro ocorrendo sobretudo na mulher jóvem A incidência aumentou nos últimos anos provavelmente pela utilização de contraceptivos orais Nos factores etiológicos incluem se hormonas estrogénios sobretudo na forma de contraceptivos orais uso de androgénios e doença hepática do glicogénio Os doentes podem não ter queixas sendo o tumor um achado fortuito Noutros casos exibem dor e desconforto no hipocôndrio direito O adenoma pode romper originando nomeadamente um hemoperitoneu Trata se de uma lesão usualmente única mas podem existir várias raramente mais de cinco A dimensão é variável mas tipicamente superior a 5 cm de diâmetro A histologia hepática evidencia hepatócitos benignos organizados em cordões sem espaços porta nem ductos biliares Também não existem células de Kupffer A presença de uma lesão nodular no fígado pode ser confirmada por TC ou ecografia A cintigrafia com tecnécio 99m evidencia um defeito lacunar no fígado que pode ser útil na distinção entre AD e HNF O diagnóstico deve ser confirmado por biópsia O tratamento inclui a interrupção dos estrogénios Dado que existe o risco potencial de hemorragia ou de cancerização está indicada a ressecção cirúrgica da lesão HEMANGIOMA É o tumor hepático benigno mais comum É tipicamente descoberto acidentalmente durante uma avaliação de queixas abdominais inespecíficas e apresenta se na maio 668 FÍGADO Tumores Hepáticos ria das vezes como uma lesão solitária A prevalência em séries de autópsia vai de 3 20 mas no rastreio ecográfico da população essa taxa baixa para 1 4 São tumores raramente diagnosticados na criança ou no adolescente A idade média nas séries cirúrgicas situa se entre 30 50 anos com preponderância no sexo feminino A apresentação clínica comum é o achado ocasional num exame imagiológico hepático usualmente a ultra sonografia abdominal A lesão é geralmente assintomática e é tipicamente pequena 5 cm de diâmetro O exame físico e os testes hepáticos são normais Cerca de 5 10 dos doentes exibem múltiplos hemangiomas hepáticos e nalguns casos este tipo de tumor também é detectado noutros locais pele pulmão e cérebro Nalguns casos ocorrem sintomas sobretudo dor abdominal limitada ao quadrante superior direito do abdómen A expansão do tumor a hemorragia intralesional a trombose localizada e a torsão de hemangiomas pedunculados explicariam as queixas dolorosas Quando originam dor os hemangiomas usualmente têm dimensões superiores a 5 cm A sindrome de Kasabach Merritt consiste numa situação de coagulação intravascular disseminada num contexto de hemangioma cavernoso gigante do fígado Há dor abdominal e evidência de hemorragia A sindrome responde bem à terapêutica cirúrgica de ressecção ou quanto esta é inviável à transplantação hepática A mais temida apresentação do hemangioma cavernoso é a sua rotura espontânea ou traumática para o abdómen situação que exige cirurgia de emergência ou angiografia com embolização da artéria que irriga a lesão Outras apresentações atípicas e raras hemobilia pseudotumor inflamatório trombose da cava com embolia pulmonar hipertensão portal e degenerescência quística Várias séries que estudaram a história natural destes tumores evidenciaram que na maioria são tipicamente silenciosos clinicamente benignos e raramente aumentam de dimensões até se volverem sintomáticos O diagnóstico de hemangioma cavernoso depende da demonstração de características específicas em exames imagiológicos do fígado A sensibilidade da ultra sonografia varia entre 60 70 e a especificidade entre 60 80 A sensibilidade da TC dinâmica situa se entre 75 85 e a especificidade entre 75 90 A RM evidencia a maior acuidade no diagnóstico do hemangioma com uma sensibilidade de 85 95 e uma especificidade de 85 95 Se os estudos imagiológicos são inconclusivos pode estabelecer se o diagnóstico utilizando aspiração com agulha fina 669 Doenças do Aparelho Digestivo Nas lesões assintomáticas com menos de 5 cm de diâmetro não está indicado realizar tratamento Embora alguns autores recomendem uma vigilância ecográfica anual esse follow up poderá não ser necessário de acordo com dados recentes Hemangiomas assintomáticos de dimensão 10 cm requerem monitorização apertada Alguns autores preconizam cirurgia electiva sobretudo em jóvens para evitar o risco de complicações Lesões que evoluem nas suas dimensões ou se volvem sintomáticas ou ainda as que no exame inicial medem mais de 15 cm devem ser submetidas a sanção cirúrgica enucleação ressecção ou transplantação Em casos seleccionados poderá tentar se a embolização angiográfica HIPERPLASIA NODULAR REGENERATIVA HNR É um processo proliferativo benigno em que a arquitectura normal hepática é inteiramente substituida por nódulos hepatocitários regenerativos difusos Trata se de uma situação relativamente comum referindo se taxas de 2 1 e 2 6 em duas séries de autópsias Não há predomínio de um sexo sobre outro A HNR associa se a múltiplas condições que podem contribuir para a sua formação Afecções linfoproliferativas Mastocitose Transplantação da medula Hepatectomia parcial Cirrose biliar primária Esteróides anabolizantes Transplantação renal Quimioterápia Sindrome de Budd Chiari Artrite reumatóide Idade 80 anos Transplantação hepática Sindrome de Felty Hepatocarcinoma Terapêutica com azatioprina Poliartrite nodosa Amiloidose Doenças vasculares do colagénio A apresentação clínica dos doentes com HNR é variável Em muitos doentes predominam as situações reumatológicas ou linfoproliferativas associadas e a HNR é um achado acidental Os testes da função hepática estão normais ou levemente elevados Os achados físicos mais comuns são a hepatomegália e a esplenomegália Alguns doentes podem desenvolver quadros de hipertensão portal com hemorragia por varizes e ascite Raramente os doentes desenvolvem insuficiência hepática que poderá conduzir a transplante hepático O diagnóstico de HNR pode ser difícil devendo ser suspeitado em doentes com hipertensão portal e provas da função hepática relativamente preservadas O diagnóstico é confirmado pela observação macroscópica ou microscópica do parênquima hepáti 670 FÍGADO Tumores Hepáticos co A aparência do fígado observado designadamente em laparoscopia é similar ao da cirrose micronodular No entanto histologicamente há diferenças importantes uma das quais é a ausência de septos ou bandas fibrosas entre os nódulos Por vezes a biópsia hepática não consegue facultar o diagnóstico histológico sendo necessário obter um retalho maior Quando há sintomas de hipertensão portal e a biópsia hepática é normal ou não evidencia cirrose deve suspeitar se da hipótese de HNR A patogénese ainda não está esclarecida Obliteração ou trombose do sistema venoso portal que resulta em atrofia das áreas centrais zona III mais vulneráveis à isquémia atrofia compensada pela proliferação de hepatócitos da zona porta Distúrbio proliferativo generalizado do fígado sendo a HNR nessa perspectiva uma lesão pré neoplásica O tratamento do doente com HNR depende da apresentação clínica A maioria dos doentes não têm sintomas atribuíveis a esta entidade mas a condições associadas O problema maior é o tratamento das complicações da hipertensão portal quando esta ocorre QUISTO HEPÁTICO SOLITÁRIO São lesões relativamente comuns usualmente assintomáticas na maior parte dos casos descobertas fortuitamente durante uma avaliação clínica de rotina Computa se a prevalência média na população em 3 6 que aumenta com a idade O diâmetro dos quistos varia usualmente entre 1 3 cm só 7 atingem mais de 5 cm Os quistos ocorrem mais frequentemente no lobo direito e são mais prevalentes na mulher Normalmente não originam queixas a não ser quando atingem dimensões superiores a 5 cm Os quistos solitários hepáticos assintomáticos não requerem tratamento Quando originam sintomas a terapêutica preferida é a aspiração percutânea do quisto orientada por ecografia ou TC seguida de escleroterápia com álcool ou doxiciclina Esta medida é eficaz em mais de 90 dos casos A recorrência situa se entre 5 15 671 Doenças do Aparelho Digestivo LESÕES FOCAIS RARAS Lesões Hamartomatosas Angiomiolipomas Extremamente raros Assintomáticos Diagnóstico obtido por biópsia Alguns casos sintomáticos exigem cirurgia Hamartomas dos ductos biliares Lesão focal benigna inicialmente chamada de adenoma dos ductos biliares Lesão pequena 1cm assintomática usualmente localizada no superficie do fígado O estudo histológico estabelece o diagnóstico Não está indicada resseção cirúrgica Cistadenoma biliar Surge tipicamente na mulher de meia idade com desconforto no hipocôndrio direito A imagiologia revela uma massa focal que pode atingir 25 cm de diâmetro com parede espessada componentes quísticos e septações Em cerca de 25 dos casos pode ocorrer malignização Na maioria dos casos está indicada ressecção cirúrgica HEMANGIOENDOTELIOMA EPITELIÓIDE É um tumor maligno raro que é discutido nesta secção porque nas fases iniciais é frequentemente confundido com lesões benignas focais No adulto este tumor apresenta sintomas de dor abdominal hepatomegália febre e testes de função hepática normais Na imagiologia o tumor pode aparecer solitário ou em massas múltiplas O desenvolvimento deste tumor está associado ao uso de contraceptivos orais e à exposição a químicos No entanto na maior dos casos não se identifica um factor de risco A RM dinâmica é o melhor método imagiológico de diagnóstico confirmado por biópsia ou ressecção da massa Nos últimos anos a transplantação hepática tem sido a opção terapêutica mais defendida 672 FÍGADO Tumores Hepáticos 2 TUMORES MALIGNOS PRIMÁRIOS CARCINOMA HEPATO CELULAR 1 EPIDEMIOLOGIA O carcinoma hepato celular CHC é o oitavo cancro mais frequente no mundo sendo a causa directa de morte em cerca de 1 milhão de pessoas anualmente Há grandes variações geográficas na sua incidência Em África ao sul do Saará e na Ásia oriental a incidência é computada em 150 100 000 habitantes compreendendo o CHC cerca de 50 de todos os tumores Na Europa são diagnosticados anualmente cerca de 30 000 casos Nos Estados Unidos a incidência é de 1 4 100 000 habitantes Sendo o sexto tumor maligno mais comum no homem e o décimo primeiro na mulher o CHC tem uma preponderância no sexo masculino chegando a atingir na área do baixo Reno em França a proporção de 6 4 1 Nos Estados Unidos a relação é de 2 1 A incidência de CHC aumenta com a idade A idade média de diagnóstico é de 53 anos na Ásia e de 62 anos nos Estados Unidos da América 2 FACTORES DE RISCO Apontam se como factores de risco reconhecido ou possível os seguintes Factores de risco reconhecido Cirrose hepática de qualquer etiologia Hepatite crónica B Hepatite crónica C Distúrbios metabólicos Hemocromatose Deficiência em α1 antitripsina Tirosinémia hereditária Carcinogénios Aflotoxinas Torotraste Factores de risco possivel Álcool na ausência de cirrose Tabaco 673 Doenças do Aparelho Digestivo Estrogénios ou anabolizantes COMENTÁRIOS A hepatite crónica B é o factor etiológico mais comum em áreas de grande incidência da infecção enquanto que a hepatite crónica C joga o papel mais importante em zonas da incidência intermédia Desconhece se o mecanismo que determina a progressão da hepatite viral crónica para a cancerização postulando se que a presença de cirrose é um factor decisivo Além disso o VHB é um virus ADN cujo genoma pode ficar integrado no genoma dos hepatócitos interferindo desse modo com a acção de oncogenes ou de genes supressores tumorais O virus da hepatite C é um virus ARN que não se integra no genoma Quase todos os casos de CHC relacionados com o virus C estão associados a cirrose O álcool pode ser um importante co factor do virus C no desenvolvimento do CHC Certas doenças metabólicas podem associar se ao desenvolvimento do CHC mas virtualmente todas em presença de cirrose por ex hemocromatose deficiência em α1antitripsina Em certas zonas do globo as toxinas do ambiente desempenham um importante papel na patogénese do CHC As aflotoxinas são substâncias que resultam da contaminação por fungos de alimentos armazenados No homem interagem com o VHB na indução do CHC A cirrose é o mais importante factor de risco do CHC estando presente em cerca de 80 destes tumores A incidência anual do CHC em cirróticos situa se entre 3 5 A autópsia de doentes com cirrose revelou uma prevalência de CHC entre 20 e 80 Enquanto que na Ásia e em África a causa da cirrose de base deve relacionar se com a exposição aos vírus B ou C na Europa e nos Estados Unidos a cirrose associa se mais comummente ao álcool Não sendo um carcinogénio o álcool joga um papel indirecto na hepatocarcinogénese O risco de desenvolvimento do CHC em indivíduos com cirrose alcoólica situa se entre 3 15 O CHC é observado em 60 80 dos doentes com cirrose macronodular e em 3 10 dos que padecem de cirrose micronodular 3 ANATOMIA PATOLÓGICA A Organização Mundial de Saúde perfilha a seguinte classificação histológica do CHC a Trabecular sinusoidal as células tumorais dispõem se em cordões celulares separados por sinusóides A fibrose não existe ou é mínima b Pseudoglandular acinar as células tumorais formam estruturas glandulares sendo comuns os canalículos com ou sem bílis 674 FÍGADO Tumores Hepáticos c Compacto as células malignas formam uma massa sólida não se enxergando sinusóides d Cirrose estroma fibroso significativo separa cordões de células tumorais 4 CLÍNICA A idade média de apresentação do CHC situa se entre os 40 e 50 anos A doença afecta mais o homem 40 dos doentes são assintomáticos na altura do diagnóstico A dor é o sintoma mais frequente 91 aparecendo em fases avançadas e quando a cápsula de Glisson é afectada A dor localiza se normalmente na quadrante superior direito do abdómen A maioria dos doentes apresentam cirrose hepática como doença de base pelo que evidenciam sinais e sintomas de insuficiência hepática Dentre os sintomas destacamse a anorexia o emagrecimento o mal estar e a icterícia Os sinais físicos incluem hepatomegália 90 ascite 52 esplenomegália 65 icterícia 40 febre 38 Nalguns doentes a metastização do tumor é a primeira manifestação da enfermidade ossos pulmões supra renais Outros achados incluem diarreia eritrocitose hipercalcémia precocidade sexual e produção de gonadotrofinas A criofibrinogenémia a disfibrinogenémia a polimiosite e o síndrome carcinóide são achados infrequentes 5 MÉTODOS DE DETECÇÃO DO CHC MARCADORES TUMORAIS Alfa fetoproteina Está aumentada em cerca de 60 70 dos doentes com CHC Os valores normais deste marcador no soro vão de 0 a 20 ng ml e níveis acima de 400 ng ml são diagnósticos de CHC Falsos positivos hepatite aguda ou crónica tumores de células germinais e gravidez Com base em estudos de sensibilidade e especificidade é geralmente aceite que nos doentes com cirrose hepática que apresentam valores deste marcador superiores a 20 ng ml é aconselhável realizar exames ecográficos cada três meses Um segundo marcador bastante utilizado é o estudo da proteina PIVKA 2 uma protrombina anómala induzida pela ausência de vit K que não interage com outros factores de coagulação Esta proteina está aumentada em cerca de 90 dos doen 675 Doenças do Aparelho Digestivo tes com CHC Tal como sucede com a a fetoproteína a sua sensibilidade é baixa nos carcinomas com dimensão inferior a 3 cm 20 50 e também apresenta falsos positivos deficiência em vit K hepatite crónica activa e metástases hepáticas ULTRA SONOGRAFIA US É frequentemente utilizada no diagnóstico do CHC designadamente em programas de vigilância de doentes com doença hepática crónica em risco de desenvolverem o tumor Revelou apresentar maior sensibilidade do que a fetoproteina sobretudo em doentes de alto risco com pequenos tumores A sensibilidade deste exame para o CHC situa se entre 70 80 É útil na distinção entre pequenos tumores e metástases hepáticas A US angiográfica ou acoplada a Doppler tem evidenciado indiscutível utilidade no diagnóstico do CHC TOMOGRAFIA COMPUTORIZADA TC A TC helicoidal bi fásica possibilita o estudo das fases venosa e arterial da circulação hepática Dado que o CHC é um tumor muito vascularizado que recebe fluxo sanguíneo sobretudo através da artéria hepática pode ser detectado com relativa facilidade pela TC Também é útil na distinção entre nódulo displásico irrigado sobretudo pelo fluxo venoso e o CHC Nas lesões tumorais pequenas a sensibilidade baixa RESSONÂNCIA MAGNÉTICA RM Método importante na detecção do CHC distinguindo este tumor de nódulos displásicos regenerativos Estudos suplementares com a injecção de gadolíneum ou outros agentes de contraste em fase experimental permitirão melhorar a acuidade deste exame ANGIOGRAFIA Detecta lesões hipervasculares com menos de 3 cm em percentagens de cerca de 90 É útil em conjugação com a TC no estudo pré operatório dos doentes 6 TRATAMENTO Como se referiu o CHC acompanha se frequentemente de cirrose de tal forma que as opções terapêuticas e o prognóstico estão intimamente ligados à severidade da cirrose hepática Atendendo a esta circunstância é útil proceder ao estadiamento do tumor utilizando critérios que englobem as suas dimensões e o grau de severidade da cirrose Um desses sistemas bastante adoptado é proposto por Okuda e referido no quadro seguinte 676 FÍGADO Tumores Hepáticos SISTEMA DE ESTADIAMENTO DE OKUDA Critério Dimensão do tumor Ascite Albumina Bilirrubina Estádio I II III Positivo 50 Detectável 3 gr dl 3 mgr dl Negativo 50 Ausente 3 gr dl 3 mgr dl Critério Sem parâmetros positivos 1 ou 2 parâmetros positivos 3 ou 4 parâmetros positivos Relação mais elevada entre a área seccionada do tumor e a área seccionada do fígado A CIRURGIA RESSECÇÃO O resultado da cirurgia de ressecção depende essencialmente da situação clínica do doente avaliada designadamente da situação clínica do doente avaliada designadamente pelos critérios de Okuda pelo grau de Child ou pela classificação TNM Deve tentar se a excisão cirúrgica em lesões no estádio I de Okuda mormente em tumores unifocais 5 cm preferentemente encapsulados sem evidência de invasão da veia porta das veias hepáticas da serosa ou da cápsula de Glisson Dado que a abordagem cirúrgica não elimina micrometástases a recorrência é frequente TRANSPLANTAÇÃO É uma opção atractiva para doentes com CHC e cirrose hepática Alguns centros reportam sobrevida até 80 aos 3 anos ao passo que outros registam taxas de apenas 20 aos 5 anos A recorrência é frequente quer no enxerto quer noutras zonas do organismo e é exacerbada pela imunosupressão pós transplante Os tumores com dimensões 3 cm evidenciam melhor prognóstico B TERAPÊUTICA LOCAL Quimioterápia Hepática Intra arterial Dado que o CHC é irrigado sobretudo pela artéria hepática a infusão arterial hepática selectiva permite a administração directa de agentes de quimioterápia no tumor optimizando deste modo a dose do fármaco e minimizando efeitos adversos Só tem interesse em tumores confinados à glândula hepática Pode induzir complicações Agentes utilizados isoladamente ou em associação 5 fluorouracilo floxuridina doxorubicina mitoxantrona epirubicina e cisplatina 677 Doenças do Aparelho Digestivo Quimioembolização A desvascularização do tumor oferece a vantagem potencial de interromper a alimentação e a oxigenação do tumor Agentes utilizados na embolização ou vasoconstrição da artéria hepática gelatina lipiodol e angiotensina II Reportam se respostas positivas até 50 e taxas de sobrevida aos 2 anos até 25 Alguns trabalhos não documentam qualquer benefício em termos de sobrevida média É um método com contra indicações hipertensão portal oclusão da veia porta fluxo hepatófugo cirrose descompensada Injecção Percutânea de Etanol A injecção intratumoral de etanol induz desidratação coagulação intracelular necrose oclusão vascular e fibrose Numa série alargada do Japão regista se uma sobrevida de 53 aos 3 anos em doentes com tumores pequenos 5cm de diâmetro resultados não inferiores aos da ressecção cirúrgica e melhores do que os indicados para a quimioembolização Este método pode beneficiar doentes com tumores pequenos enxertados em quadros de cirrose que limita a ressecabilidade Não tem interesse em lesões multifocais e não elimina micrometástases A via percutânea tem sido utilizada para a destruição focal de pequenos tumores utilizando outros agentes criocirurgia termoterápia ultra sons radiofrequência Laser etc São técnicas promissoras em fase de ensaio Radioterápia A radioterápia convencional tem pouco interesse excepto como tratamento paliativo em lesões dolorosas Recentemente tem sido utilizado um novo método terapêutica com protões com o qual se conseguem reduções de 50 nas dimensões do tumor sem efeitos secundários e com boa qualidade de vida Também recentemente se iniciaram estudos com a administração intra arterial de Yttrium 90 aguardando se os resultados C QUIMIOTERÁPIA SISTÉMICA A maior desvantagem das modalidades de terapêutica cirúrgica e de tratamento local é a ausência de efeito nas lesões multifocais e extra hepáticas e nas micrometástases As terapêuticas sistémicas visam ultrapassar essas limitações 678 FÍGADO Tumores Hepáticos Quimioterápia convencional A utilização isolada do 5 fluorouracilo 5 Fu foi abandonada por ser ineficaz Actualmente utiliza se a associação deste fármaco com outros agentes leucovorin ainterferão doxorubicina amsacrina epirubicina etoposido cisplatina mitoxantrona isofosfamida e outros De todos os agentes convencionais a doxorubicina parece ser o mais activo fármaco com uma taxa de resposta de 25 Uma terapêutica combinada recente associando a cisplatina o interferão alfa 2b a doxorubicina e o 5 Fu forneceu respostas consideradas impressivas Esta combinação é mal tolerada na cirrose avançada dado que a cisplatina exige expansão do volume intravascular para evitar toxicidade renal Por outro lado a doxorubicina não pode ser ministrada a doentes com hiperbilirrubinémia Quimioterápia combinada com interferão A combinação de cisplatina em infusão intra arterial e de interferão a forneceu resultados promissores Também foram encorajadores os resultados dos ensaios que utilizaram a infusão i v contínua de 5 Fu durante cindo dias associada a interferão a 2b por via subcutânea em ciclos intervalados de 14 dias em doentes com valores baixos de a fetoproteina e com tumores ocupando 50 ou menos da área hepática Esta associação parece também ser benéfica nos tumores fibrolamelares Fluropirimidinas orais Dentre estes agentes a capecitabina oral tem sido utilizada com resultados enorajadores justificando a continuação de ensaios terapêuticos Também a combinação de uma outra pró droga do 5 FU tegafur associada ao uracilo revelou propriedades terapêuticas promisoras Agentes antiangiogénicos O CHC é caracterizado por um aumento patológico da angiogénese Por isso a terapêutica antiangiogénica tem suscitado considerável interesse visando o bloqueio da neovascularização tumoral Um dos inibidores da angiogénese mais ensaiados no animal de laboratório com bons resultados é o TNP 470 aguardando se os resultados de ensaios em doentes A talidomida que possui propriedades antiangiogénicas e imunomoduladoras está actualmente a ser avaliada em tumores sólidos nomeadamente no CHC Num estudo recentemente publicado reporta se uma taxa de 45 de estabilização do processo tumoral e aumento da sobrevida A associação destes agentes antiangiogénese com quimioterápia radioterápia imunoterápia ou cirurgia merece ser estudada Tamoxifeno Dado que existem receptores dos estrogénios em cerca de 33 dos CHC estudou se o efeito deste fármaco no tratamento destes tumores Os resultados são pouco animadores Presentemente estuda se o valor terapêutico deste agente em associação com outras modalidades de tratamento 679 Doenças do Aparelho Digestivo Octreótido Trata se de um análogo da somatostatina que evidencia actividade antimitótica nos tumores neuroendócrinos Uma vez que em 41 dos CHC existem receptores da somastostatina com elevada afinidade para o octreótido estudou se o efeito terapêutico deste fármaco em doentes com CHC 250 μg 2x dia apurando se que evidencia uma acção benéfica no tocante à sobrevida média Trata se de um produto que justifica novos ensaios terapêuticos designadamente em doentes com CHC e cirrose avançada OUTROS TUMORES MALIGNOS COLANGIOCARCINOMA Ver Tumores da vesicula e vias biliares HEMANGIOENDOTELIOMA Ver Lesões focais benignas do fígado LINFOMA PRIMÁRIO Podem ocorrer nomeadamente no contexto da infecção HIV Respondem mal à quimioterápia Mau prognóstico ANGIOSARCOMA Factores predisponentes exposição ao cloreto de vinil e ao torotraste Cresce rapidamente responde mal á quimioterápia e tem mau prognóstico 3 TUMORES MALIGNOS SECUNDÁRIOS O fígado é um local frequente de metástases que representam de longe a forma mais comum de malignização deste órgão Os mais frequentes locais de origem de metástases hepáticas são pulmão mama tracto gastro intestinal e tracto génito urinário Na autópsia observam se metástases hepáticas em cerca de 40 dos doentes adultos com tumores malignos primários extra hepáticos Calcula se que até 75 dos tumores primitivos drenados pelo sistema venoso portal pâncreas intestino grosso e estômago invadem o fígado antes da morte Cerca de 50 dos doentes que evidenciam metástases hepáticas sintomáticas sobrevivem em média três meses e menos de 10 conseguem sobreviver mais de um ano 680 FÍGADO Tumores Hepáticos Nas metástases do carcinoma colorectal a ressecção cirúrgica está indicada se estão confinadas a um único lobo hepático As chances de sobrevida aos 2 anos atingem 25 A quimioterápia é bastante utilizada nas metástases do cancro colorectal A combinação do 5 FU com o ácido folínico leucovorin é superior ao 5 FU isolado sendo presentemente o regime terapêutico mais utilizado nestes tumores secundários Constitui actualmente uma prática de rotina a terapêutica adjuvante pós operatória em doentes com cancro colorectal nos estádios B2 ou C A associação mais utilizada integra o 5 FU e o leucovorin As metástases provenientes do estômago pâncreas ou ductos biliares foram tratadas durante anos com o regime FAM 5 FU adriamicina e mitomicina C Dados recentes evidenciam que esta associação não é superior à administração isolada desses fármacos 681 Doenças do Aparelho Digestivo REFERÊNCIAS Molina EG Schiff ER Benign solid lesions of the liver In Schiff ER Sorrell MF Maddrey WC eds Schiff s Diseases of the Liver Lippincott Raven 8th Ed 1999 1245 1268 Wong F Wanless IR Blendis LM Nodular diseases of the liver In Schiff ER Sorrell MF Maddrey WC Eds Schiff s Diseases of th Liver Lippincott Raven 1999 1269 1280 D i Bisceglie AM Malignant neoplasms of the liver In Schiff ER Sorrll MF Maddrey WC Eds Schiff s Diseases of the Liver Lippincott Raven 1999 1281 1304 Langnas AN Shaw BW Surgical therapy for hepatocellular carcinoma In Schiff ER Sorrell MF Maddrey WC Eds Schiff s Diseases of the Liver Lippincott Raven 1999 1305 1318 Choti MA Bulkley GB Management of Metastatic Disease In Schiff ER Sorrell MF Maddrey WC Eds Schiff s Diseases of the Liver LippincottRaven 1999 1319 1336 Di Bisceglie AM Richart JM Management of tumors of the liver In Wolfe MM Ed Therapy of Digestive Disorders W B Saunders Co 2000 421 428 Colombo M Hepatocellular carcinoma screening and treatment In MC Donald J Burroughs A Feagan B Eds Evidence Based Gastroenterology and Hepatology BMJ Books 1999 456 467 Johnson PJ Benign and malignant tumors of the liver In Bacon BR Di Bisceglie AM Eds Churchill Livingstone 2000 310 320 Keeffe EB Liver transplantation current status and novel approaches to liver replacement Gastroenterology 2001 120 39 749 762 Velosa J Marinho R Gouveia A et al Factores de risco para o carcinoma hepatocelular em doentes com cirrose hepática GE J Port Gastroenterol 1994 1 1 1 10 Oliveira J Ferreira P Sá A et al Carcinoma hepatocelular Rev Gastrenterol Cir 2001 XVII 112 122 Pontes J Portela F Leitão M et al Terapêutica do carcinoma hepatocelular por injecção percutânea de etanol Rev Gastrenterol Cir 1996 13 133 142 Bernard PH Le Bail B Lecesne R et al Les lésions précancereuses du foie cirrhotique vers une meilleure définition et de nouvelles stratégies pratiques Hepato gastro 1997 4 3 209 16 Rosmordue O Paterlini P Poupon E et al Virus des hepátites et carcinoma hépatocellulaire Gastroenterol Clin Biol 1999 23 363 375 Scoazec J Y Dysplasie hépatocytaire lésion pré ou péri cancéreuse Gastroenterol Clin Biol 1999 23 433 437 Hui A M Makunchi M Molecular basis of multistep hepatocarcinogenesis genetic and epigenic events Scand J Gastroenterol 1999 8 737 742 Collier J Sherman M Screening for hepatocellular carcinoma Hepatology 1998 27 1 273 278 Lau WY Local ablative therapy for hepatocellular carcinoma Endoscopy 2000 32 8 644 646 Pitot HC Pathways of progression in hepatocarcinogenesis Lancet 2001 Sep 15 358 9285 859 60 Valla DC Degos F Chemoprevention of hepatocellular carcinoma in hepatitis C virus 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liver oncogenesis Hepatogastroenterology 2000 May Jun 47 33 855 61 682 SECÇÃO V VESÍCULA E VIAS BILIARES Doenças do Aparelho Digestivo VESÍCULA E VIAS BILIARES Litíase Biliar SECÇÃO V VESÍCULA E VIAS BILIARES CAPÍTULO XXXIII LITÍASE BILIAR 1 Epidemiologia 2 Morfologia e Composição 3 Factores de Risco 4 Patogénese 5 História Natural 6 Clínica 7 Tratamento 8 Complicações da Colelitíase 685 Doenças do Aparelho Digestivo VESÍCULA E VIAS BILIARES Litíase Biliar 1 EPIDEMIOLOGIA A litíase é a doença mais comum das vias biliares Estudos epidemiológicos com base em rastreios ecográficos ou em dados de necrópsia evidenciam que pelo menos 10 da população tem cálculos biliares Em geral a litíase é duas a três vezes mais comum na mulher do que no homem A maioria das séries aponta taxas de prevalência na mulher entre 5 20 até aos 50 anos e de 25 30 após este limite etário Há grupos étnicos e zonas do globo onde a prevalência da litíase é mais elevada Os índios Pima no Arizona constituem um sub grupo populacional com taxas de prevalência de 70 na mulher com mais de 25 anos Outro grupo de elevada prevalência de litíase é a população da Escandinária 50 aos 50 anos As populações do Canadá dos Estados Unidos da Bolívia e do Chile são outros exemplos de grupos com risco elevado de litíase As populações onde a prevalência de litíase é bastante menor localizam se em África a sul do Saará e na Ásia 2 MORFOLOGIA E COMPOSIÇÃO De acordo com a sua composição os cálculos biliares dividem se em cálculos de colesterol cálculos pigmentares pretos e cálculos pigmentares castanhos Cálculos de colesterol São os mais frequentes no mundo ocidental sendo constituídos por colesterol puro ou tendo esta substância como componente principal Os primeiros são usualmente grandes e branco amarelados Os segundos contêm mais de 50 de colesterol são mais frequentes do que os de colesterol puro tendem a ser mais pequenos e frequentemente são múltiplos Cálculos pigmentares pretos São compostos de bilirrubinato de cálcio puro ou de complexos de cálcio cobre e grande quantidade de glicoproteínas de mucina São mais comuns em doentes com cirrose hepática ou quadros hemolíticos crónicos Cálculos pigmentares castanhos São compostos de bilirrubinato de cálcio com várias quantidades de colesterol e proteínas Estes cálculos associam se usualmente a infecções Microscópicamente evi 687 Doenças do Aparelho Digestivo denciam se citoesqueletos de bactérias testemunhando o papel destes microorganismos na sua génese 3 FACTORES DE RISCO Idade e sexo A prevalência aumenta com a idade uma vez que os cálculos raramente se dissolvem espontâneamente ao mesmo tempo que se acentua a secreção de colesterol e diminui a formação de ácidos biliares com o volver dos anos Já referimos que na mulher a prevalência de litíase é duas a três vezes superior à do homem porque os estrogénios aumentam a secreção de colesterol para a bílis Obesidade perda de peso alimentação parenteral É reconhecida a associação entre a obesidade e a colelitíase A obesidade determina aumento da secreção de colesterol na bílis e também da sua síntese A perda rápida de peso foi recentemente admitida como factor de risco na medida em que induz incremento da secreção hepática de colesterol aumenta a produção de mucina importante factor de conglomeração dos cristais de colesterol e diminui a motilidade da vesícula Por isso os doentes obesos em regime rígido de emagrecimento devem ser medicados com o ácido ursodesoxicólico A alimentação parenteral toral também é um factor litogénico em utilização prolongada semanas Induz hipomotilidade vesicular e estase biliar e diminuição no relaxamento do esfincter de Oddi O tratamento profiláctico com colecistoquinina octapeptídeo tem se revelado benéfico Gravidez e multiparidade A gravidez constitui factor de risco de litogénese por aumentar a secreção de colesterol e diminuir a motilidade da vesícula A incidência de formação de sedimento biliar ou de cálculos durante a gravidez é de 30 e 2 respectivamente Após o parto o sedimento ou lama biliar desaparecem em 60 70 dos casos e os cálculos em 20 30 A multiparidade especialmente na mulher jóvem acentua o risco de litogénese Drogas São considerados litogénicos os seguintes fármacos estrogénios e contraceptivos orais por aumento da secreção de colesterol clofibratos por diminuição da concentração de ácidos biliares octreótido por diminuição da motilidade vesicular e a ceftriaxona uma cefalosporina de 3ª geração por originar a precipitação de sais de cálcio 688 VESÍCULA E VIAS BILIARES Litíase Biliar Dieta e perfil lipídico A hipertrigliceridémia é considerada factor de risco litogénico o mesmo não acontecendo com a hipercolesterolémia Relativamente à dieta os dados existentes são conflituosos sobretudo no tocante ao consumo excessivo de gorduras Doenças sistémicas Discute se se a diabetes é uma enfermidade litogénica A prevalência aumentada de cálculos nalgumas séries estará provávelmente ligada ao facto de muitos diabéticos terem excesso de peso e apresentarem hipertrigliceridémia As doenças do íleo podem contribuir para a litogénese designadamente a doença de Crohn na medida em que induzem uma excreção excessiva de sais biliares com redução do pool de ácidos biliares 4 PATOGÉNESE Cálculos de colesterol Três principais mecanismos são responsabilizados na sua formação supersaturação em colesterol aceleração na conglomeração de cristais de colesterol e hipomotilidade da vesícula biliar Supersaturação em colesterol É considerado o factor chave da litogénese Quando o índice litogénico ou índice de saturação do colesterol é inferior a 1 as capacidades de solubilização micelar dos sais biliares e dos fosfolípidos são suficientes para manter o colesterol em solução quando esse índice é superior a 1 formam se cristais de colesterol mais ou menos rapidamente Embora condição indispensável a supersaturação em colesterol pode não ser factor suficiente de litogénese De facto há indivíduos com bílis supersaturada nos quais não se evidenciam cristais de colesterol Conglomeração dos cristais de colesterol nucleating and antinucleating factors Desde há alguns anos é admitida a existência de factores condicionantes da condensação ou agregação de micelas ou vesículas em cristais de colesterol que acabam por conglomerar em cálculos Os principais factores até agora identificados neste proceso de facilitação da cristalização do colesterol são glicoproteinas da mucina normalmente segregadas pela vesícula biliar carbonato de cálcio bilirrubinato e fosfato de cálcio IgG e IgM aminopeptidase N haptoglobina e glicoproteina ácida α1 689 Doenças do Aparelho Digestivo Hipomotilidade da vesicula É amplamente reconhecido o papel da vesícula na patogénese da litíase Os doentes com colelitíase apresentam deficiências na motilidade vesicular traduzidas em aumento do volume em jejum e do volume residual Evidenciam uma redução da resposta contráctil à colecistoquinina o mais potente estimulante fisiológico da vesícula Desconhece se ainda o mecanismo da hipomotilidade vesicular na litíase Cálculos pigmentares Os cálculos pigmentares pretos resultariam da hipersecreção de conjugados da bilirrubina sobretudo monoglucoronidos na bílis Pela acção da β glucoronidase formarse iam compostos de bilirrubina não conjugados que co precipitariam com sais de cálcio em meio ácido Ocorre também hipersecreção de mucina que facilitaria a litogénese Os cálculos pigmentares castanhos resultam da infecção anaeróbica da bílis A estase facilita a infecção bacteriana bem como a acumulação de muco e de citoesqueletos bacterianos nos ductos biliares Enzimas bacterianas produzem bilirrubina não conjugada ácidos gordos e ácidos biliares não conjugados que formam complexos com o cálcio de que resultam sais de cálcio insolúveis e posteriormente cálculos pigmentares 5 HISTÓRIA NATURAL A história natural deve analisar se em dois grupos separados de doentes os assintomáticos e os que evidenciam sintomas Os dados da autópsia mostram claramente que a grande maioria das situações de litíase biliar são assintomáticas e permanecem assintomáticas A verdadeira incidência de complicações na litíase assintomática ou sintomática é crucial para a definição de recomendações terapêuticas Litíase assintomática O grupo italiano de estudo da epidemiologia e prevenção da colelitíase apresentou um longo estudo prospectivo em doentes assintomáticos apurando se uma incidência de desenvolvimento de cólica biliar aos 2 4 e 10 anos de 12 17 e 26 respectivamente A taxa cumulativa de complicações biliares aos 10 anos foi de 3 Litíase sintomática A história natural da litíase sintomática é mais agressiva Nos Estados Unidos o 690 VESÍCULA E VIAS BILIARES Litíase Biliar National Cooperative Gallstone Study evidenciou que nos doentes com um episódio de cólica biliar antes da entrada no estudo houve recorrência da dor biliar num ritmo de 38 ano Calcula se que o risco de desenvolvimento de complicações é de 1 2 ano 6 CLÍNICA Como já se referiu a maioria das situações de litíase vesicular não dão sintomas sendo o seu achado puramente acidental Noutros casos porém o doente apresenta queixas clínicas desde a típica cólica biliar até complicações mais ou menos severas O espectro clínico da colelitíase pode ilustrar se do seguinte modo Cálculo na vesícula Permanece na vesícula Migração para o colédoco Obstrução do canal cístico Sem sintomas Assintomático Cólica biliar Mucocelo Colecistite Carcinoma da vesícula Colecistite crónica Icterícia obstrutiva Colangite Pancreatite Cólica biliar recorrente Resolução Complicações Perfuração Sepsis Fístula Ileo biliar Com base neste gráfico analisemos a abordagem clínica da colelitíase considerando em primeiro lugar a doença litiásica não complicada e posteriormente as várias complicações possíveis 691 Doenças do Aparelho Digestivo A COLELITÍASE NÃO COMPLICADA 1 Clínica A cólica biliar é o sintoma mais comum de apresentação clínica Cerca de 5 dos doentes com litíase vesicular sintomática procuram assistência clínica por apresentarem dor A síndrome da cólica biliar é determinada pela obstrução intermitente do canal cístico por um ou vários cálculos Pode não ocorrer inflamação da vesícula associada à obstrução pelo que deve ser evitada a designação de colecistite crónica De facto não há correlação entre a severidade e a frequência da cólica biliar e as alterações patológicas na vesícula As alterações histológicas mais comummente observadas na vesícula são discreta fibrose e infiltração inflamatória na parede com mucosa intacta Contudo episódios recorrentes de cólica biliar podem associar se a uma vesícula esclero atrófica com divertículos intramurais seios de Rokintansky Aschoff Na colica biliar pura a infecção bacteriana não intervém na sua génese A dor da cólica biliar tem uma origem visceral apresentando as seguintes características usuais Inicio abrupto acordando o doente durante a noite Localização epigástrica ou no quadrante superior direito Carácter constante Irradiação para o quadrante superior direito ou região infraescapular Duração de duas a seis horas Recorrência semanal a anual Não associada a refeições Embora estas características clínicas sejam as mais comuns podem existir variações neste padrão típico inicio gradual ou lento localização infraescapular torácica ou no quadrante superior esquerdo carácter ondulante ou tipo cólica irradiação ausente ou para o quadrante superior esquerdo duração superior a seis horas ou raramente inferior a uma hora recorrência diária ou mesmo horária início pós prandial ou após ingestão de refeições gordurosas associação da dor com náuseas e vómitos e mais raramente com flatulência enfartamento e diarreia No exame físico não se detectam sinais de toxicidade sistémica febre arrepios hipotensão não existe dor de ressalto à pressão abdominal nem rigidez parietal 692 VESÍCULA E VIAS BILIARES Litíase Biliar 2 Diagnóstico No doente com cólica biliar não complicada os dados laboratoriais estão usualmente normais não existindo nomeadamente leucocitose Elevações na bilirrubinémia fosfatase alcalina ou amilase sugerem a coexistência de coledocolitíase Ultrassonografia É em geral o primeiro e em muitos casos o único exame imagiológico a efectuar em doentes com cólica biliar A US é um exame rápido não invasivo altamente sensível e específico na detecção de colelitíase Pode ser realizada sem preparação prévia se bem que os doentes estejam geralmente em jejum e é capaz de detectar cálculos com dimensões de 3 mm e também sedimento biliar bem como outras alterações por ex dilatação das vias biliares pancreatite massa hepática A acuidade da US é menor no doente obeso ou com muitos gases intestinais além de ser dependente do operador Outros estudos Usualmente a história clínica e a US são suficientes para formular o diagnóstico de litíase vesicular não complicada Em situações de dúvida há estudos que ainda conservam algum valor designadamente Rx simples do abdómen colecistografia oral e prova de Meltzer Lyon Na suspeita de complicações pode haver necessidade de recurso à TC RM CPRE ou Eco endoscopia 3 Diagnóstico diferencial O diagnóstico diferencial da litíase vesicular não complicada deve fazer se sobretudo com as seguintes situações Doença do refluxo gastro esofágico Úlcera peptica Cólon irritável Pancreatite Diverticulite Cólica renal Angina pectoris Radiculopatia 4 Tratamento da colelitíase não complicada Com raras excepções a colecistectomia profiláctica é desnecessária e contra indicada na litíase vesicular assintomática 693 Doenças do Aparelho Digestivo Possíveis excepções para colecistectomia profiláctica na litíase assintomática Doente jóvem com anemia hemolítica Doente com colelitíase aguardando transplantação ou em imunosupressão Doente com vesícula de porcelana para prevenção do carcinoma da vesícula No doente com cólica biliar não complicada é essencial tratar a dor preferentemente com AINE s As manipulações dietéticas não revelaram benefício na prevenção de novos episódios dolorosos A colecistectomia laparoscópica CL é o tratamento de escolha para a litíase sintomática A oportunidade da cirurgia é muito influenciada pela preferência do doente Antes da realização de colecistectomia é essencial investigar a hipótese da existência de coledocolitíase Cerca de 5 10 dos doentes submetidos a colecistectomia apresentam simultâneamente cálculos no colédoco frequentemente assintomáticos São indicações para investigação de litíase do colédoco antes da realizaão de CL Icterícia elevação significativa da fosfatase alcalina e das transaminases Ductos biliares dilatados na ultrassonografia Colangite Cerca de 5 das CL planejadas são convertidas em colecistectomia aberta usualmente pela existência de aderências densas ou por factores técnicos Nos doentes de alto risco cirúrgico ou que recusam a cirurgia pode tentar se o tratamento médico mediante a administração de sais biliares ácido ursodesoxicólico ou ácido chenodesoxicólico por via oral Se esta opção for considerada o cístico deve encontrar se desobstruído verificação mediante realização de colecistografia oral e os cálculos não devem ser radiopacos nem superiores a 20 mm de diâmetro O ácido ursodesoxicólico é o agente de escolha A dose é de 10 mgr kg dia 600 a 900 mgr dia Duração do tratamento 12 24 meses com monitorização por US cada 6 meses Outras opções terapêuticas médicas de utilização rara dissolução por contacto MTBE e litotrícia extra corporal ácido uersodesoxicólico No quadro seguinte indicam se as limitações e as taxas de sucesso das várias opções terapêuticas 694 VESÍCULA E VIAS BILIARES Litíase Biliar TRATAMENTO DA COLELITÍASE NÃO COMPLICADA Opção Colecistectomia laparoscópica Dissolução oral ácido ursodesoxicólico Dissolução por contacto MTBE Litotrícia extra corporal ácido ursodesoxicólico Êxito Doente Tipos de Duração de Recorrência 90 elegível 95 cálculos S limitações tratamento 1 dia após 5 anos 0 Colesterol 12 24 meses 50 ácido 90 10 30 10 mm 70 Colesterol 2 3 dias 50 40 90 7 25 Colesterol 20 30 mm 2 3 dias 12 meses de urso 50 40 90 B COMPLICAÇÕES DA COLELITÍASE 1 Colecistite aguda É a mais comum complicação aguda da colelitíase e a principal indicação para colecistectomia de emergência Patogénese Obstrução do canal cístico por cálculo Inflamação aguda da mucosa da vesícula Infecção bacteriana secundária em 50 dos casos Clínica A maioria dos doentes apresentam dor moderada no epigastro ou quadrante superior direito que pode irradiar para o ombro ou zona escapular Dor presente durante 3 6 horas antes de o doente solicitar assistência médica Muitos doentes têm náuseas e vómitos Dor com duração 6 horas favorece a hipótese de colecistite aguda No doente idoso pode não ocorrer dor ou ser mínima A colecistite aguda deve ser considerada em todos os doentes com bacteriémia ou sepsis inexplicáveis abcesso intra abdominal e peritonite Exame físico Febre normalmente pouco elevada excepto se ocorre perfuração ou gangrena Sinal de Murphy positivo Vesícula palpável em 33 dos casos Icterícia ligeira em 20 Achados laboratoriais É típica a leucocitose de 10 15 000mm3 695 Doenças do Aparelho Digestivo Os níveis das transaminases bilirrubina e fosfatase alcalina estão normais ou levemente aumentados Discreta elevação da amilasémia mesmo na ausência de coledocolitíase Se a bilirrubinémia 4 mgr dl ou amilase 1000 U suspeitar de coledocolitíase Diagnóstico Baseia se na clínica e em exames imagiológicos A US é o exame frequentemente seleccionado na medida em que faculta informações relativas ao fígado ductos biliares pâncreas e outros órgãos É rapidamente realizado de dia ou de noite sendo no entanto mais operador dependente do que o scanning hepatobiliar A sensibilidade da US na colecistite aguda é de 90 95 e a especificidade de 80 O scanning hepatobiliar consiste na injecção de derivados do ácido iminodiacético HIDA ou DISIDA que são captados pelo fígado e eliminados na bílis Na colecistite aguda o radionuclido não penetra na vesícula sendo eliminado no duodeno Um scan positivo lido às 3 4 horas após injecção revela uma vesícula não preenchida com excreção do produto no intestino delgado Sensibilidade do exame para a colecistite aguda 95 Especificidade 90 A estase vesicular pode condicionar o aparecimento de falsos positivos Tratamento Na suspeita de colecistite aguda solicitar leucograma US ou IDA e parecer cirúrgico Medidas iniciais Reequilíbrio hidroelectrolítico sonda nasogástrica se vómitos severos antibioterápia por ex cefalosporina de 3ª geração metronidazol Analgesia sem mascarar os sintomas sinais Evolução após admissão hospitalar A maioria dos doentes melhoram dentro de 24 72 horas sem intervenção cirúrgica Alguns doentes não evidenciam melhoria podendo mesmo piorar Nesse caso providenciar intervenção cirúrgica Timing da cirurgia A decisão de operar depende do julgamento de um clínico cirurgião experiente As opções terapêuticas consistem na realização de colecistectomia aberta ou por via laparoscópica ou de colecistostomia se existe séria descompensação médica designadamente cardíaca ou pulmonar 2 Coledocolitíase Os cálculos formados na vesícula biliar e que migraram para o colédoco são habitualmente ricos em colesterol Os cálculos desenvolvidos nos ductos biliares são usual 696 VESÍCULA E VIAS BILIARES Litíase Biliar mente pigmentares constituídos predominantemente por bilirrubinato de cálcio Clínica A coledocolitíase é muitas vezes assintomática As manifestações clinicas da litíase no colédoco inclem dor febre arrepios icterícia obstrutiva e pancreatite Em geral a icterícia obstrutiva por litíase acompanha se de dor ao passo que a obstrução maligna com icterícia é frequentemente indolor Os cálculos pequenos apresentam um maior risco de originarem pancreatite aguda pela facilidade de migração através do canal cístico A apresentação clínica da coledocolitíase pode ser dominada por sinais de infecção A colangite é muito mais frequente na coledocolitiase do que na obstrução maligna A tríade clássica de Charcot dor abdominal febre e icterícia caracteriza o quadro de colangite embora nem sempre esteja presente Os doentes que foram submetidos a colecistectomia podem apresentar sintomas de colelitíase desde alguns dias até muitos anos após a intervenção cirúrgica Dados laboratoriais A maioria dos doentes com coledocolitíase sintomática apresentam alterações das provas hepáticas As anomalias bioquímicas incluem elevação sérica das transaminases fosfatase alcalina e gama GT A hiperbilirrubinémia pode estar ausente Valores elevados da amilasémia podem traduzir pancreatite aguda Uma característica peculiar da acentuada elevação das transaminases séricas na obstrução biliar aguda é a sua rápida queda mesmo persistindo a obstrução As transaminases baixam enquanto sobem os níveis da fosfatase alcalina e da gamaGT Devem realizar se hemoculturas quando estão presentes sinais de infecção febre calafrios leucocitose etc Diagnóstico Baseia se na clínica no laboratório e em exames imagiológicos A US e a TC podem revelar ductos biliares dilatados embora a ausência de dilatação não exclua a coledocolitíase A acuidade da TC na visualização de cálculos no colédoco é superior à da US Esta tem limitações sobretudo na observação do colédoco distal A colangiopancreatografia por ressonância magnética CPRM é um método de visualização da árvore biliar extremamente promissor que compete com a CPRE no âmbito do diagnóstico A eco endoscopia tem evidenciado uma sensibilidade muito impressiva rivalizando com a CPRE A colangiografia directa continua a ser a modalidade definitiva no diagnóstico da colelitíase claramente definindo o número e as dimensões dos cálculos A CPRE 697 Doenças do Aparelho Digestivo tem ainda a vantaem de ser uma técnica terapêutica Tratamento A esfincterotomia endoscópica introduzida em 1970 tornou se o tratamento de eleição na maioria dos centros relegando para um plano secundário a coledocotomia cirúrgica Antes do advento da colecistectomia laparoscópica CL no final da década de 80 uma prática comum consistia na extracção dos cálculos do colédoco por CPRE após o que se realizava colecistectomia aberta Com a rápida disseminação da CL passou a adoptar se este método após a esfincterotomia endoscópica Esta técnica terapêutica endoscópica possibilita a extracção de cálculos em mais de 90 dos doentes mediante a utilização de metodologias sofisticadas São complicações da CPRE com esfincterotomia Pancreatite aguda 5 Hemorragia 2 3 usualmente jugulada com métodos de hemostase endoscópica Perfuração 1 que frequentemente responde à terapêutica médica Infecção ocorre quando não houve drenagem adequada Quando os cálculos do colédoco são volumosos quem executa a esfincterotomia endoscópica usualmente um gastroenterologista pode socorrer se de metodologias técnicas adjuvantes para a extracção desses cálculos litotrícia mecânica por laser electrohidráulica por ultra sons ou extra corporal Nas situações em que não é possível extrair os cálculos da via biliar principal há o recurso à cirurgia se o doente não apresenta risco operatório Se este existe poderá recorrer se à colocação de uma prótese na via biliar método que apresenta risco de complicações usualmente de colangite entre 10 40 num período de 5 10 anos 3 Colangite Patofisiologia Obstrução da via biliar principal por cálculos induzindo estase biliar Infecção bacteriana da bílis estagnada Bacteriémia precoce Clínica Tríade de Charcot dor icterícia e febre presente em 70 dos doentes A dor pode ser discreta e transitória acompanhando se de arrepios 698 VESÍCULA E VIAS BILIARES Litíase Biliar Confusão mental letargia e delírio sugestivos de bacteriémia Exame físico Febre em 95 dos casos Hipersensibilidade no quadrante superior direito em 90 Icterícia em 80 dos casos Sinais peritoneais em 15 Hipotensão com confusão mental em 15 dos casos sugerindo sepsis por gram negativos Dados laboratoriais Leucocitose em 80 dos casos Bilirrubina 2 mgr dl em 80 das situaçoes Fosfatase alcalina usualmente elevada Hemoculturas usualmente positivas sobretudo nos picos febris Diagnóstico CPRE Colangiograma transhepático Tratamento CPRE com esfincterotomia urgente com extracção dos cálculos ou pelo menos descompressão biliar Antibioterápia para cobertura de microorganismos gram negativos Colecistectomia electiva 4 Pancreatite aguda litiásica Ver tema Pancreatite Aguda 5 Outras complicações da colelitíase a Hidrópsia Distensão não inflamatória da vesícula resultante da oclusão do canal cístico por cálculo ou lama biliar Apresentação clínica variável desde queixas discretas até dor severa b Vesícula de porcelana Calcificação da parede da vesícula podendo ser detectada por radiografia simples do abdómen ou por TC Potencialidade de malignização Indicação para colecistectomia profiláctica 699 Doenças do Aparelho Digestivo c Sindrome de Mirizzi Obstrução do canal hepático comum em consequência de compressão extrínseca por cálculo no canal cístico ou no colo da vesícula A apresentação clínica é usualmente similar à da colangite aguda O tratamento implica a colecistectomia d Fístulas Podem desenvolver se em consequência da erosão da parede vesicular por um cálculo Locais mais comuns de fistulização duodeno e cólon As fístulas colecistoentéricas podem requerer ou não tratamento específico Por exemplo uma fístula assintomática entre a vesícula e o duodeno não necessita de tratamento e Ileo biliar Obstrução intestinal por cálculo volumoso impactado na válvula ileocecal ou em área estenosada intestinal Deve suspeitar se da causa desta obstrução orgânica se existe ar nas vias biliares 700 VESÍCULA E VIAS BILIARES Litíase Biliar REFERÊNCIAS Heuman DM Wassef WY Vlahcevic ZR Gallstones In Schiff ER Sorrell MF Maddrey WC Eds Schiff s Diseases of the Liver Lippincott Raven 1999 631 648 Donovan JM Shields SJ Treatment of gallstones In Wolfe MM Ed Therapy of Digestive Disorders W B Saunders Co 2000 207 218 Berci G Cushieri A Ed Bile ducts and bile duct 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Extracorporal Schock Wave Lithotripsy for large comon bile duct stones an extension of the endoscopic aproach J Lithot St Dis 1989 1 272 281 Leitão M Portela F Pontes J et al Ecoendoscopia que lugar na semiologia da coledocolitíase In Grima N Camilo ME Oliveira AG Santos AA Eds Doenças das Vias Biliares e Pâncreas Ed Bial 1996 109 117 Ponchon T Diagnostic endoscopic retrograde cholangiopancreatography Endoscopy 2000 32 3 200 208 Costamagna G Therapeutic Biliary Endoscopy Endoscopy 2000 32 3 209 216 Freitas D Goulão MH Ramos HV A pancreatocolangiografia endoscopica nos quadros de colestase J do Médico 1978 XCVII 1797 397 402 Carrilho Ribeiro L A litotrícia extra corporal da litíase vesicular Tese de doutoramento Ed do autor Lisboa 1998 Baranda J Ministro P Freitas D et al Litíase biliar na cirrose hepática alcoólica Rev Gastrenterol Cir 1994 XI 216 222 Bilhartz LE Horton JD Gallstone disease and its complications In Feldman M Scharschmidt BF Sleisenger MH Eds Sleisenger Fordtran s 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Aparelho Digestivo VESÍCULA E VIAS BILIARES Tumores SECÇÃO V VESÍCULA E VIAS BILIARES CAPÍTULO XXXIV TUMORES 1 Tumores de Vesícula 2 Tumores dos Ductos Biliares 3 Tumores da Ampola de Vater 703 Doenças do Aparelho Digestivo VESÍCULA E VIAS BILIARES Tumores 1 TUMORES DA VESICULA BILIAR A Tumores Benignos O pseudopólipo representa a lesão polipóide mais frequentemente encontrada na vesícula Não se trata de uma verdadeira neoplasia mas de projecções da mucosa para o lume vesicular constituídas essencialmente por colesterol Usualmente assintomáticas estas lesões têm habitualmente 1 cm de diâmetro e evidenciam se nos estudos imagiológicos da vesícula como imagens lacunares sem mobilidade Não têm potencial maligno A adenomiomatose consiste no espessamento da parede muscular da vesícula com seios de Rokitansky Aschoff Representariam uma hipertrofia muscular secundária a disquinésia biliar podendo associar se a carcinoma da vesicula O adenoma representa um verdadeiro tumor epitelial da mucosa usualmente solitário não móvel no exame imagiológico US ou colecistografia oral Pensa se que não desempenha um papel importante na patogénese do cancro da vesícula se bem que se considere uma situação pré maligna Dado que é impossível determinar a estrutura histológica das lesões polipóides da vesícula pré operatoriamente os doentes com pólipos 1 cm devem ser submetidos a colecistectomia Os pólipos com dimensões 0 5 cm devem ser submetidos a controlos ecográficos periódicos cada 12 meses Devem submeter se a colecistectomia todos os doentes com sintomas biliares e formações polipóides da vesícula B CARCINOMA DA VESÍCULA 1 Incidência É o tumor maligno mais comum do tracto biliar e o quinto mais comum dos tumores gastrointestinais cerca de 3 4 Relação mulher homem de 3 1 Idade usual de inicio sexta ou sétima década da vida 2 Etiologia Factores de risco 705 Doenças do Aparelho Digestivo LITÍASE Presente em mais de 90 dos carcinomas da vesícula no entanto só 1 dos doentes com colelitíase desenvolvem carcinoma da vesícula Os cálculos grandes 3 cm associam se mais frequentemente 10 x mais ao carcinoma QUISTOS DO COLÉDOCO Associam se a carcinoma em todo o tracto biliar designadamente na vesícula Recomenda se a sua exérese cirúrgica conjuntamente com colecistectomia CARCINOGÉNIOS Identificados o azotolueno nitrosaminas e exposição na indústria da borracha ESTROGÉNIOS Associação epidemiológica PORTADORES DA SALMONELA TÍFICA Ocasiona irritação e inflamação vesicular VESICULA DE PORCELANA Esta calcificação da parede vesicular justifica colecistectomia profiláctica PÓLIPOS DA VESICULA Potencial pré maligno dos adenomas e adenomiose Colecistectomia indicada em pólipos 1 cm 3 Anatomia Patológica Estadiamento TIPO HISTOLÓGICO Adenocarcinoma cirroso 65 papilar 15 colóide 10 Anaplásico 5 Escamoso 5 VIAS DE DISSEMINAÇÃO Extensão local Drenagem linfática Disseminação venosa Invasão directa de orgãos adjacentes ESTADIAMENTO TMN Estadio 0 carcinoma in situ Estadio I Confinado à mucosa e muscularis Estádio II Invasão do tecido conectivo perimuscular mas não da serosa 706 VESÍCULA E VIAS BILIARES Tumores Estádio III Perfuração da serosa e ou invasão de orgãos adjacentes ou metástases para canal cístico pericoledoco ou gânglios do hilo hepático Estádio IV Metástases para gânglios ou orgãos distantes 4 Clínica Dor abdominal presente em cerca de 80 dos doentes usualmente com duração inferior a um mês difícil de distinguir de colecistite aguda ou cólica biliar Náuseas vómitos 50 Perda de peso 40 Icterícia 30 40 Achado incidental no acto da colecistectomia por litíase 10 20 Na doença avançada palpa se uma massa no quadrante superior direita e pode detectar se hepatomegália e icterícia 5 Diagnóstico No âmbito laboratorial não existe um marcador tumoral Provas hepáticas alteradas se existe obstrução biliar Ultrassonografia US sensibilidade de 75 80 Achados massa preenchendo o lume vesicular massa polipóide cálculos Pode ser normal em 10 dos casos Tomografia Computorizada TC achados semelhantes aos da US no entanto define melhor a extensão da lesão Ressonância Magnética não é superior à TC Colangiografia por via endoscópica CPRE ou por via percutânea está indicada quando existe evidência clínica de obstrução biliar Pode ser utilizada como meio terapêutico pré operatório descompressão biliar ou como terapêutica paliativa colocação de prótese biliar Angiografia utilizada para avaliação de ressecabilidade 6 Tratamento Depende do estádio do tumor A taxa de ressecabilidade cirúrgica situa se entre 1530 Se o tumor está confinado à parede vesicular colecistectomia Se o tumor penetrou a parede a ressecção inclui a vesícula o segmento V do fígado a porção anterior do segmento IV e a dissecção ganglionar linfática Os investigadores japoneses incluem a associação de ressecção hepática pancreatoduodenectomia Se a investigação evidencia a existência de uma disseminação avançada local ou a distância só há lugar a terapêutica paliativa designadamente com colocação de endoprótese se existe icterícia obstrutiva A dor combate se com narcóticos orais ou com 707 Doenças do Aparelho Digestivo bloqueio percutâneo do plexo celíaco No tocante a terapêutica adjuvante pós cirúrgica estudos não controlados evidenciam melhoria na taxa de sobrevida com altas doses de radioterápia local ou administração superselectiva intra arterial de mitomicina C 7 Prognóstico Taxa de sobrevida aos 5 anos 5 A sobrevida depende do estádio do tumor Estádio I 85 aos 5 anos Estádio II III e IV sobrevida de 25 10 e 2 respectivamente aos 5 anos Tumores não ressecáveis sobrevida média de 2 6 meses 2 TUMORES DOS DUCTOS BILIARES A TUMORES BENIGNOS QUISTOS DO COLÉDOCO Dilatações quísticas benignas simples ou múltiplas dos ductos biliares extra hepáticos São congénitos quatro vezes mais frequentes na mulher 75 dos doentes são afectados antes dos 20 anos O complexo sintomático clássico de dor massa e icterícia é visto em menos de 50 dos casos As complicações dos quistos incluem pancreatite rotura formação de cálculos abcesso hepático e cirrose A neoplasia dos ductos biliares usualmente adenocarcinoma desenvolve se em 15 dos doentes após os 20 anos de idade O diagnóstico é confirmado por US ou TC sendo também útil o scan biliar A colangiografia por via endoscópica ou percutânea é essencial para o estudo da origem do quisto e da anatomia ductal biliar O tratamento consiste na excisão cirúrgica com reconstrução com coledocojejunostomia ou hepaticojejunostomia OUTROS TUMORES BENIGNOS São extremamente raros Incluem se neste item papilomas adenomas cistadenomas neurofibromas mioblastomas leiomiomas e tumores carcinóides Manifestam se clinicamente por icterícia e frequentemente também por dor O diagnóstico é feito usualmente por US O tratamento é cirúrgico 708 VESÍCULA E VIAS BILIARES Tumores B COLANGIOCARCINOMA 1 Incidência Representa cerca de 25 dos carcinomas hepatobiliares Computa se a incidência nos Estados Unidos da América em 1 por 100 000 habitantes ano Relação homem mulher de 2 1 Idade mais frequente de diagnóstico 50 70 anos 2 Factores de risco Evidência de forte associação com Doença de Caroli quisto do colédoco Infecção por Clonorchis sinensis Ásia Hepatolitíase Colangite esclerosante Colite Ulcerosa Evidência de possível associação com Asbestos Dioxinas Isoniazida Metildopa Contraceptivos orais Radionucleótidos 3 Anatomia Patológica HISTOLOGIA Adenocarcinoma em 95 dos casos LOCALIZAÇÃO Excluindo os intra hepáticos que compreendem 6 dos colangiocarcinomas Colédoco 33 a 40 Ducto hepático comum 30 32 Bifurcação do ducto hepático 20 Canal cístico 4 Difuso 7 709 Doenças do Aparelho Digestivo 4 Clínica Icterícia presente em mais de 90 dos doentes Prurido Perda de peso Dor abdominal vaga não específica e ligeira Colangite rara No exame físico icterícia hepatomegália e vesícula palpável só nos tumores distais 5 Diagnóstico e Estadiamento LABORATÓRIO Aumento da bilirrubina e da fosfatase alcalina Tempo de protrombina aumentado se a obstrução é prolongada Marcadores tumorais de escasso valor IMAGIOLOGIA US TC nos tumores hilares evidenciam dilatação das vias biliares intra hepáticas e normalidade nos ductos extra hepáticos vesícula e pâncreas Nos tumores distais podemos observar dilatação da árvore biliar intra e extra hepática com vesícula distendida RM pode ser mais sensível do que a US e a TC na visualização do tumor primário COLANGIOGRAFIA deve ser realizada por via endoscópica ou percutânea para definir a localização e extensão do tumor A última via é preferível nos tumores biliares proximais ANGIOGRAFIA deve ser realizada para estudo dos grandes vasos BIÓPSIA E CITOLOGIA PRÉ OPERATÓRIA São exames muito úteis nomeadamente para confirmação de lesão maligna A citologia por escova via endoscópica ou percutânea tem uma acuidade de 40 50 A aspiração percutânea com agulha fina ou a biópsia colangioscópica elevam essa taxa para cerca de 70 6 Tratamento A ressecção cirúrgica completa constitui a única chance de cura A reconstrução implica uma hepaticojejunostomia Roux en Y São critérios de irressecabilidade extensa disseminação intra hepática bilateral envolvimento do tronco principal da veia porta 710 VESÍCULA E VIAS BILIARES Tumores envolvimento bilateral da porta e da artéria hepática A ressecabilidade é maior nos tumores localizados mais distalmente Cerca de 45 dos doentes com colangiocarcinoma evidenciam possibilidade de ressecção A mortalidade peroperatória é inferior a 5 nalgumas séries atingindo noutras os 10 Constituem factores de risco de morbilidade e mortalidade peroperatória albumina 3 gr dl colangite intra hepática ressecção hepática e idade avançada A drenagem biliar percutânea transhepática pré operatória reduz o risco de complicações peroperatórias em doentes com sepsis e colangite A paliação dos tumores irressecáveis requer a restauração do fluxo biliar mediante a colocação de prótese por via endoscópica ou percutânea by pass cirúrgico bilio entérico ou intubação cirúrgica Os tumores hilares tumores de Klatskin são mais facilmente recanalizados mediante a colocação de prótese por via percutânea enquanto que os tumores mais distais são melhor abordados por via endoscópica Relativamente à terapêutica adjuvante ou paliativa com radioterápia ou quimioterápia só deve ser efectuada no âmbito de protocolos de investigação em centros especializados 7 Prognóstico COLANGIOCARCINOMA INTRA HEPÁTICO Usualmente diagnosticado em fase avançada 15 20 de taxa de ressecabilidade Tumor ressecado sobrevida de 45 60 aos 3 anos Tumor não ressecado sobrevida média de 7 meses COLANGIOCARCINOMA HILAR KLATSKIN Ressecção hilar sobrevida 7 11 aos 5 anos Ressecção hilar e hepática sobrevida de 10 15 aos 5 anos Operado mas não ressecado sobrevida de 6 aos 2 anos Não intervencionado sobrevida média de 5 meses COLANGIOCARCINOMA DISTAL Melhor índice de ressecabilidade 50 Tumor ressecado sobrevida de 28 aos 5 anos Tumor não ressecado sobrevida média de 8 meses 711 Doenças do Aparelho Digestivo 3 TUMORES MALIGNOS DA AMPOLA DE VATER O adenocarcinoma da ampola de Vater pode confundir se com o colangiocarcinoma ou com o cancro do pâncreas O seu prognóstico é bem melhor do que estes dois tumores O adenocarcinoma da ampola provavelmente tem origem em pequenos adenomas benignos da papila duodenal A sua frequência aumenta em doentes com polipose adenomatosa familiar e com sindrome de Gardner Mesmo em doentes submetidos a colectomia total impõe se uma vigilância periódica da papila duodenal Clinicamente a maioria dos doentes com adenocarcinoma da ampola de Vater apresentam icterícia e prurido e por vezes têm hemorragia intermitente proveniente da massa tumoral friável na parede duodenal pelo que apresentam melenas Outras vezes evidenciam acolia fecal Mais raramente estes doentes podem apresentar quadros de colangite pancreatite ou disfunção do esfíncter de Oddi No exame físico os doentes evidenciam icterícia pouco marcada ocasionalmente palidez hipersensibilidade abdominal e vesícula palpável Na análise de fezes há usualmente positividade para o sangue oculto Os dados laboratoriais são variáveis evidenciando comummente elevação da fosfatase alcalina e da bilirrubina Por vezes há elevações nas transaminases e na amilasémia A anemia ferropénica é usual quando há hemorragia digestiva O diagnóstico é usualmente suspeitado por ultra sonografia ou tomografia computorizada No entanto o principal meio de diagnóstico consiste na realização de CPRE Este exame deve ser complementado com biópsia e citologia Por vezes há necessidade de realizar esfincterotomia para obtenção de material para estudo histológico e citológico A ressecção cirúrgica é possível em cerca de 75 dos doentes com carcinoma da ampola A intervenção mais recomendada é a ressecção de Whipple com uma mortalidade operatória de 4 10 A percentagem de sobrevida aos 5 anos situa se entre 1560 em função da invasão ou não das margens de ressecção A terapêutica paliativa é comummente obtida mediante CPRE com esfincterotomia e colocação de endoprótese 712 VESÍCULA E VIAS BILIARES Tumores REFERÊNCIAS Cello JP Tumors of the Gallblader Bile Ducts and Ampulla In Feldman M Scharschmidt BF Sleisenger MH Eds Sleisenger Fordtran s Gastrointestinal and Liver Disease W B Saunders Co 1998 1026 1031 Rall C JN Chun g RT Cholangiocarcinoma and tumors of the liver other than hepatocellular carcinoma In Rustgi AK ed Gastrointestinal Cancers Lippincot Raven 1995 527 550 Baillie J Tumors of the gallbladder and bile ducts J Clin Gastroenterol 1999 29 1 14 21 Kapoor VK Benjamin IS Biliary malignancies Bailliere s Clin Gastroenterol 1997 11 4 801 836 Tazuma S Kajiyama G Carcinogenesis of malignant lesions of the gall bladdeThe impact of chronic inflammation and gallstones Langenbecks Arch Surg 2001 Apr 386 3 224 9 Vogt M Jakobs R Riemann JF Rationale for endoscopic management of adenoma of the papilla of Vater options and limitations Langenbecks Arch Surg 2001 Apr 386 3 176 82 Wittekind C Tannapfel A Adenoma of the papilla and ampulla premalignant lesions Langenbecks Arch Surg 2001 Apr 386 3 172 5 Esposito I Friess H Buchler M W Carcinogenesis of cancer of the papilla and ampulla pathophysiological facts and molecular biological mechanisms Langenbecks Arch Surg 2001 Apr 386 3 163 71 Sirica AE Lai GH Zhang Z Biliary cancer growth factor pathways cyclo oxygenase 2 and potential therapeutic strategies J Gastroenterol Hepatol 2001 Apr 16 4 363 72 Potter MW Shah SA McEnaney P Chari RS Callery MP A critical appraisal of laparoscopic staging in hepatobiliary and pancreatic malignancy Surg Oncol 2000 Nov 9 3 103 10 Friess H Holzinger F Liao Q Buchler MW Surveillance of pre malignant disease of the pancreatico biliary system Best Pract Res Clin Gastroenterol 2001 Apr 15 2 285 300 Torok N Gores GJ Cholangiocarcinoma Semin Gastrointest Dis 2001 Apr 12 2 125 32 Kapoor VK Incidental gallbladder cancer Am J Gastroenterol 2001 Mar 96 3 627 9 Franco D Usatoff V Surgery for cholangiocarcinoma 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distância Pode ser impossível no momento do internamento saber se o doente que apresenta um episódio inicial de PA padece ou não de um processo de pancreatite crónica Se estudos posteriores confirmarem esta hipótese qualquer episódio subsequente de inflamação aguda será interpretado como exacerbação da inflamação num doente com pancreatite crónica Em termos de severidade clínica a PA pode ser ligeira uma entidade associada a disfunção orgânica mínima ou inexistente e a recuperação integral ou severa se há evidência de insuficiência orgânica ou de complicações locais designadamente necrose abcesso ou pseudoquisto A evidência de insuficiência orgânica inclui a ocorrência de choque insuficiência pulmonar e falência renal A detecção precoce de sinais de prognóstico é importante para a definição da severidade da PA No plano anatomopatológico distinguem se duas formas de PA a forma aguda intersticial e a forma necrosante as quais podem apresentar várias manifestações locais que é importante definir Colecção fluida aguda Trata se de uma colecção de fluido que ocorre precocemente no decurso da PA localizada na cabeça do pâncreas ou perto dela que não evidencia estar envolta em parede de granulação ou tecido fibroso Estas colecções fluidas ocorrem em 30 50 de situações de PA e na maioria dos casos resolvem espontâneamente Se persistem durante 4 6 semanas e se tornam encapsuladas passam a ser designadas de pseudoquistos Necrose pancreática É uma lesão caracterizada pela existência de áreas focais ou difusas de parênquima pancreático não viável usualmente associadas a necrose esteatósica peripancreática Abcesso pancreático Trata se de uma colecção purulenta circunscrita que usualmente se desenvolve em contacto com o pâncreas e contém pouca necrose pancreática Usualmente surge pelo menos quatro semanas após o início da PA ocorrendo mais tarde do que a necrose infectada Resulta da infecção de um pseudoquisto ou de uma pequena área de necrose Foram abandonados os seguintes termos pseudoquisto infectado pancreatite hemorrágica PA persistente fleimão 719 Doenças do Aparelho Digestivo A nova classificação de PA sublinha três áreas relevantes na avaliação do doente 1 sinais precoces de prognóstico 2 presença de insuficiência orgânica 3 presença de complicações locais particularmente de necrose pancreática 2 PATOMORFOLOGIA Em termos anátomo patológicos distinguem se dois tipos de PA Pancreatite intersticial Caracterizada por edema intersticial e infiltrado de células inflamatórias no parênquima pancreático Não se detectam necrose ou hemorragia na observação macroscópica A superfície da glândula edemaciada evidencia pequenos focos de necrose gorda Pancreatite necrosante Há evidência macroscópica de necrose focal ou difusa no parênquima pancreático Observam se também áreas de necrose gorda e ocasionalmente focos hemorrágicos na superfície do pâncreas e no tecido peripancreático Microscopicamente observamse processos de trombose necrose e rotura Granulócitos e macrófagos demarcam áreas de necrose que pode envolver ácinos células endócrinas e ductos pancreáticos No início o processo de necrose confina se sobretudo na periferia da glândula podendo envolver ocasionalmente todo o parênquima pancreático 3 ETIOLOGIA Os factores que predispõem ao desenvolvimento de processos de PA são os seguintes Litíase É responsável por 30 75 de todos os casos de PA Muitas situações de pancreatite presumidamente idiopática são induzidas por microcálculos não detectados pelos métodos imagiológicos convencionais A patogénese da pancreatite biliar não se encontra ainda esclarecida postulando se que o cálculo pode condicionar o impedimento do normal fluxo pancreático para o duodeno Álcool Nos Estados Unidos da América é considerado factor predisponente em pelo menos 30 dos casos de PA Mais de 70 dos episódios de PA são atribuídos ao álcool e à litíase O mecanismo da acção do álcool permanece obscuro relaxamento do Oddi 720 PÂNCREAS Pancreatite Aguda com refluxo duodenal Espasmo do Oddi condicionando o refluxo de bílis para o pâncreas Produção aumentada de substâncias proteicas no suco pancreático que funcionariam como rolhões obstrutivos Lesão directa das células dos ácidos glandulares Hiperlipidémia Computa se que a hipertrigliceridémia é causa de PA em 4 dos casos designadamente em diabéticos ou em alcoólicos Algumas destas situações seriam induzidas por fármacos estrogénios ou por dietas que promovem o aparecimento de hipertrigliceridémias Na maioria dos casos de PA relacionados com esta causa os níveis de triglicerídeos situam se acima de 1000 mgr dl Desconhece se o mecanismo patogénico sustentando alguns autores que a libertação de ácidos gordos pode lesar os ácinos pancreáticos e o endotélio capilar Pancreatite hereditária É um raro distúrbio autossómico dominante Recentemente foram detectadas mutações no gene do tripsinogénio catiónico em 7q35 que impediriam a inactivação da tripsina decorrendo desse evento episódios repetidos de PA e pancreatite crónica Hiperparatiroidismo hipercalcémia O hiperparatiroidismo primário é causa de menos de 0 5 de todos os casos de PA Em raras ocasiões a hipercalcémia motivada por outras causas é responsável por PA provavelmente porque facilita a conversão de tripsinogénio em tripsina Anomalias estruturais São de vária índole podendo ocasionar quadros de PA anomalias estruturais congénitas do duodeno por exemplo pâncreas anular anomalias adquiridas do duodeno e da ampola de Vater colangite esclerosante e quistos do colédoco disfunção do esfincter de Oddi por estenose ou disquinésia tumores malignos ou benignos do canal Wirsung ou obstrução deste canal por parasitas pancreas divisum uma anomalia congénita causada pela não fusão dos segmentos ventral e dorsal do ducto pancreático Fármacos São importante causa de PA embora infrequente Está indiscutivelmente comprovada a acção de fármacos imunosupressores sulfonamidas 5 ASA antibióticos corticóides furosemido estrogénios aldomet octreótido e pentamidina Agentes infecciosos e toxinas Vírus bactérias fungos e parasitas têm sido responsabilizados por quadros de PA A toxina do escorpião e insecticidas anticolinesterase podem induzir PA A alergia a certos alimentos leite carne batata peixe e ovo também tem sido incriminada Doença vascular Em raras ocasiões o compromisso vascular tem sido associado à PA A isquémia pan 721 Doenças do Aparelho Digestivo creática poderia ocorrer designadamente na vasculite do lupus eritematoso no bypass cardiopulmonar na ateromatose por acção da ergotamina etc PA induzida por CPRE O risco de PA pós CPRE é de cerca de 5 Factores contribuintes volume e pressão do contraste injectado número de injecções no canal de Wirsung trauma da ampola de Vater preenchimento exagerado dos ductos pancreáticos presença de lesão no Wirsung introdução de bactérias propriedades do produto de contraste utilizado agressão por esfincterotomia ou inserção de prótese Pancreatite pós operatória Trata se de um tipo de PA com elevada mortalidade Clinicamente pode ser difícil reconhecer o desenvolvimento de PA após intervenção no abdómen Factores que podem contribuir para PA pós operatória fármacos incluindo azatioprina e ciclosporina agentes infecciosos incluindo o citomegalovirus administração per operatória de cloreto de cálcio e hipotensão Traumatismo pancreático Se há forte suspeita clínica de lesão pancreática após um traumatismo ou se a TC revela anomalias deve realizar se CPRE no sentido de averiguar se o canal de Wirsung está lesado Se está intacto e a avaliação clínica e radiológica não indica lesões intraabdominais significativas não é requerido tratamento cirúrgico No entanto se há laceração do Wirsung com extravasamento de fluido pancreático impõe se o tratamento cirúrgico 4 PATOFISIOLOGIA Os resultados de pesquisas conduzidas em diferentes modelos experimentais permitem postular que o desenvolvimento de uma PA se processa em três fases distintas a Fase de iniciação O evento inicial consistiria na activação intra acinar do tripsinogénio em tripsina activa por acção da catepsina b uma enzima lisossómica acinar localizada segundo se postula no mesmo compartimento sub celular do tripsinogénio Esta hipótese sedutora tem por base três demonstrações verificou se que a co localização do tripsinogénio e da catepsina b precede as alterações morfológicas que a activação do tripsinogénio resulta da co localização desta pró enzima e da catepsina b e que a inibição da catepsina b previne a activação do tripsinogénio O papel central da transformação intra acinar do tripsinogénio em tripsina tem também a sua sustentação na recen 722 PÂNCREAS Pancreatite Aguda te descoberta do mecanismo fisiopatológico da pancreatite hereditária com a identificação do gene responsável no braço longo do cromossoma 7 Uma mutação detectada no gene do tripsinogénio catiónico ou tripsinogénio 3 situado no cromossoma 7 determinaria uma resistência à auto inactivação da tripsina e conduziria à autodestruição do pâncreas Apesar destes achados impressivos defendem outros investigadores que a geração de enzimas activos no parênquima pancreático não constitui por si só motivo para a eclosão da PA Outros mecanismos devem ser postulados um dos quais o stress oxidativo tem despertado muito interesse científico nos últimos tempos Segundo esta teoria as espécies reactivas de oxigénio ou radicais livres jogam um papel crítico e muito precoce na patogénese da PA Estes radicais livres provenientes da oxidação de lipidos seriam deletérios para a estrutura membranar acinar cuja permeabilidade aumenta daí resultando o edema intersticial e importantes modificações ultra estruturais No plano funcional a acumulação súbita de radicais livres é responsável por alterações do citoesqueleto podendo conduzir à activação prematura de pró enzimas digestivos e de leucócitos que contribuiriam para amplificar a inflamação local Nesta primeira fase de iniciação jogaria também um papel importante a perturbação da microcirculação dada a grande susceptibilidade do pâncreas à hipóxia b Fase de constituição e de amplificação Durante longos anos admitiu se que a activação e libertação sistémica dos enzimas pancreáticos activados pela tripsina seria o factor responsável pelas complicações locais e a distância Nos últimos anos começou a ganhar crédito o conceito da resposta inflamatória sistémica uma vez que a PA partilha um certo número de características com a síndrome inflamatória sistémica ou SIRS systemic inflamatory response syndrome responsável por falências multiorgânicas como é usual observar se nas queimaduras severas e na sepsis Nestes termos tem se atribuído um papel essencial às citocinas e às células implicadas na resposta inflamatória e imunitária A severidade da PA parece resultar de um desequilíbrio que se instala entre citocinas pró inflamatórias TNF α IL 1 IL 6 IL 8 e o factor de activação plaquetar ou FAP e quimoquinas como a MIP 1 e a MCP por um lado e citocinas anti inflamatórias IL 10 e IL 11 e o nível de expressão do seu receptor específico por outro lado A severidade da PA resultaria também de acordo com estudos experimentais da natureza da resposta acinar necrose versus apoptose face a uma agressão A morte por necrose é o resultado de um bloqueio irreversível da função mitocondrial A célula perde a sua integridade por falta de energia e rompe com libertação dos seus cons 723 Doenças do Aparelho Digestivo tituintes evento que se associa a infiltração de células inflamatórias Pensa se que a libertação intempestiva de enzimas digestivos activados na célula acinar ou em seu redor é responsável pelo desenvolvimento de necrose Neste processo interviria de forma importante a fosfolipase A2 em associação com outras proteases como a elastase De facto os níveis da fosfolipase A2 estão estreitamente correlacionados com a severidade da PA e com a presença de lesões à distância insuficiência renal e pulmonar A tripsina pode activar a libertação de quininas e contribuir para o aparecimento do choque e de uma coagulopatia O grau de isquémia presente no parênquima pancreático inflamado e a libertação de radicais livres determinariam também a extensão da necrose Contrariamente à necrose a apoptose é a morte celular programada que pode participar numa reacção de defesa A célula apoptósica perde progressivamente a sua integridade mas não liberta os seus constituintes Esta diferença essencial explica porque a apoptose não se acompanha de reacção inflamatória ao contrário da necrose sendo entendido neste sentido que poderia constituir uma resposta favorável da célula face à agressão A dilucidação dos mecanismos da apoptose ainda não se encontra esclarecida sabendo se que intervêm nomeadamente citocinas a favor ou contra o desenvolvimento da apoptose Postula se enfim que durante a evolução da PA intervêm mecanismos de defesa de tal forma que se a agressão é moderada essa linha de defesa é suficiente para assegurar uma reparação ad integrum do parênquima Se ela se prolonga ou se amplifica entra em jogo a apoptose para permitir uma eliminação das células inviáveis sem ocorrência de inflamação Se no entanto a agressão é muito intensa essa linha de defesa é ultrapassada dando lugar à necrose e à inflamação Importa sublinhar que as células inflamatórias desempenham um importante papel no desenvolvimento da PA e suas complicações Desde o desencadeamento de eventos precoces no parênquima pancreático stress oxidativo derrame de enzimas activos o pâncreas liberta sinais de recrutamento de células inflamatórias TNF α MCP 1 MOB 1 designadamente de neutrófilos Estes aderem ao endotélio por aumento da expressão endotelial de moléculas de adesão ICAM 1 e acabam por penetrar profundamente no parênquima onde libertam os seus produtos de síntese radicais livres mieloperoxidases elastase e colagenase Papel importante tem sido atribuído também aos macrófagos que libertariam no parênquima pancreático citocinas TNF α IL 1 IL6 e FAP que intensificariam inflamação pancreática e contribuiriam para a amplificação da resposta inflamatória sistémica Estudos experimentais recentes evidenciam também um importante efeito desempenhado pelos linfócitos T nomeadamente CD4 cuja actividade citotóxica contribuiría para a eclosão das lesões tissulares da PA c Fase de regeneração São ainda mal conhecidos os mecanismos que presidem à fase de regeneração após o episódio de PA Uma das teorias mais advogadas recentemente é a da sequência 724 PÂNCREAS Pancreatite Aguda necrose fibrose segundo a qual a necrose aguda característica da PA é seguida de uma fase de cicatrização que poderia culminar na fibrose glandular se houver produção excessiva de uma matriz extra celular De facto estudos experimentais designadamente a produção de PA pela ceruleína permitem estudar o processo de regeneração do parênquima glandular caracterizado pela proliferação transitória de fibroblastos e depois pela replicação de células acinares induzida designadamente pelo TGFβ transforming growth factor e pelo IGF 1 insulin like growth factor No entanto nos locais de inflamação persistente há produção excessiva destes e de outros factores pelo que o processo de reparação pode consistir numa intensa formação de fibrose As células estreladas do pâncreas equivalentes às células de Ito no fígado transformar se iam em miofibroblastos que segregariam colagénio e outras proteínas da matriz extra celular designadamente em presença de álcool como foi evidenciado em estudo recente Este estudo estabeleceu pela primeira vez uma ligação directa entre o etanol e o desenvolvimento de fibrose pancreática Se após a histórica reunião de Marselha 1963 se definiram as pancreatites aguda e crónica como entidades distintas os dados experimentais recentemente acumulados apontam para a possibilidade de episódios repetidos de PA acabarem por originar quadros de pancreatite crónica No quadro seguinte procuramos sintetizar a patofisiologia da PA à luz das reflexões expendidas 5 EPIDEMIOLOGIA A pancreatite aguda PA é a doença pancreática mais comum com uma distribuição universal 725 Doenças do Aparelho Digestivo PATOLOFISIOLOGIA DA PANCREATITE AGUDA Factor etiológico Fase de iniciação Stress oxidativo Tripsinogénio Isquémia Radicais livres Tripsina Activação de pró enzimas Fase de constituição e de amplificação Citocinas Necrose Apoptose neutrófilos macrófagos e linfócitos T Lesões loco regionais edema necrose abcesso Lesões sistémicas rim pulmão choque etc Fase de reparação Reparação ad integrum 726 Células inflamatórias Cronicidade PÂNCREAS Pancreatite Aguda As taxas de incidência variam sendo influenciadas pelos dois mais importantes factores etiológicos álcool e litíase biliar A incidência da PA varia entre 20 a 50 casos por 100 000 habitantes por ano A doença é mais comum na USA do que na Europa Essa incidência aumentou nos últimos anos provavelmente pela sofisticação no diagnóstico mas também pelo aumento de consumo de álcool e da incidência de litíase A idade média da PA situa se entre os 50 e 55 anos com limites entre 30 80 anos A mortalidade aumenta acima dos 60 anos A PA é mais frequente na mulher devido à maior incidência de litíase no sexo feminino A pancreatite alcoólica é mais prevalente na Europa central e do norte e na USA ao passo que a pancreatite biliar ocorre com mais frequência no sul da Europa na América do Sul e no Japão 6 CLÍNICA E DIAGNÓSTICO A Sintomas e sinais Quase todos os doentes com PA experimentam dor abdominal habitualmente difusa no abdómen superior embora possa estar mais localizada Na maioria dos casos a dor alcança intensidade máxima em 10 20 minutos simulando por isso uma emergência cirúrgica úlcera perfurada enfarte mesentérico Ocasionalmente a dor pode aumentar gradualmente de intensidade e alcançar o pico doloroso dentro de várias horas Geralmente a intensidade da dor varia entre o grau moderado e muito severo sendo raramente ligeira Usualmente não varia de intensidade pela mudança de posição na cama É geralmente descrita como dor permanente e terebrante com discretas flutuações de intensidade Em cerca de metade dos casos irradia directamente para a área dorso lombar ou em torno do abdómen Persiste durante muitas horas sem aliviar A dor que tem uma duração de escassas horas sugere mais a cólica biliar a úlcera péptica ou outras entidades Contrariamente a noções clássicas não existe aparentemente relação temporal entre 727 Doenças do Aparelho Digestivo a ingestão de alimentos e o início da pancreatite biliar A mesma afirmação poderá avançar se quanto à relação entre o consumo de álcool e o aparecimento de sintomas de PA que podem surgir mais ou menos precocemente Além da dor o doente com PA tem frequentemente náuseas e vómitos que podem ser severos e durar várias horas O vómito usualmente não reduz a intensidade da dor estando relacionado com a severidade desta ou com alterações inflamatórias da parede posterior do estômago No exame físico podemos identificar os seguintes achados Na pancreatite severa doente desorientado agitado com alucinações ou mesmo em coma Sinais vitais alterados taquicardia respiração superficial o exsudato inflamatório sub diafragmático ocasiona dor na respiração profunda febre dispneia hipotensão arterial Na pancreatite biliar é usual detectar icterícia O exame do tórax pode revelar excursão diafragmática limitada macicez à percussão e diminuição auscultatória dos sons pulmonares pela ocorrência de derrames pleurais Quase todos os doentes apresentam hipersensibilidade no abdómen superior Na pancreatite severa pode haver defesa abdominal dor à percussão e hiperestesia ao toque Pode detectar se distensão moderada do abdómen por íleo gástrico ou dilatação do cólon transverso Os achados abdominais incluem a eventual observação de equimoses nos flancos sinal de Grey Turner ou na região periumbilical sinal de Cullen reflectindo o extravasamento de exsudato pancreático para essas áreas Em situações raras é possível identificar pequenos nódulos vermelhos e dolorosos de 0 5 2 cm traduzindo necrose gorda subcutânea Localizam se usualmente nas extremidades distais mas podem ocorrer noutros locais Os achados no exame físico podem orientar para a causa da pancreatite Na pancreatite alcoólica o fígado pode estar aumentado e na pele observam se ocasionalmente aranhas vasculares enquanto que os xantomas são sugestivos de PA associada a hiperlipidémia Na pancreatite associada a hipercalcémia pode observar se uma queratopatia na margem lateral da córnea e na PA da parotidite as parótidas encontram se tumefactas B Dados laboratoriais Amilase Em múltiplas séries publicadas a amilasémia está aumentada em pelo menos 75 das situações de PA no início dos sintomas e permanece elevada na maioria dos casos 728 PÂNCREAS Pancreatite Aguda durante 5 a 10 dias Há várias limitações à mensuração da amilasémia no âmbito do diagnóstico bioquímico da PA 1 Não se encontra elevada em todos os episódios de PA nomeadamente nas exacerbações agudas da pancreatite crónica alcoólica e nas PA associadas a hipertrigliceridémia 2 Ausência de especificidade De facto há numerosas situações clínicas não relacionadas com o pâncreas que evidenciam níveis elevados da amilase no soro Colecistite aguda e obstrução do colédoco Perfuração de um segmento do tubo digestivo Isquémia enfarte ou obstrução intestinal Apendicite aguda salpingite aguda rotura de gravidez ectópica Parotidite e mordedura por escorpião Quisto e cancro do ovário cancro do pulmão Macroamilasémia na insuficiência renal Morfina CPRE estenose espasmo do Oddi Anorexia nervosa cetoacidose diabética HIV Na maioria dos casos de PA a amilasémia é superior a três vezes o padrão normal 70 300 u l enquanto que nas situações acima referidas não se atinge usualmente esse limiar No entanto há excepções para as duas alternativas em cotejo Deste modo a aferição da amilasémia serve para suportar um diagnóstico de PA mas não para a sua confirmação Apesar de alguns resultados iniciais promissores presentemente não se confere interesse clínico ao estudo da relação entre a clearance da amilase relativamente à clearance da creatinina Tão pouco tem interesse diagnóstico o estudo das isoenzimas da amilase no soro bem como a análise da relação lipase amilase Pela sua normalização mais tardia do que a da amilasémia o doseamento urinário da amilase permite suspeitar de um diagnóstico de PA No entanto com a crescente implantação do estudo da lipasémia a dosagem da amilasúria caiu em desuso Lipase Ao contrário da amilase a lipase é quase exclusivamente sintetizada pelo pâncreas A elevação da sua taxa sérica é portanto teoricamente muito específica de agressão pancreática Além disso a sua cinética é mais lenta do que a da amilase Encontra se invariavelmente elevada no início da PA e essa elevação subsiste durante mais tempo relativamente à hiperamilasémia Há duas situações clínicas não pancreáticas que podem cursar com valores altos da lipase sérica insuficiência renal e perfuração digestiva 729 Doenças do Aparelho Digestivo Uma elevação da lipasémia acima de 3 4 vezes o padrão normal nas 48 horas seguintes ao início de um síndrome doloroso abdominal agudo representaria para muitos autores o gold standard do diagnóstico de PA Tripsinogénio tipo 2 Os tripsinogénios catiónicos tipo 1 e aniónico tipo 2 são dois zimogénios de origem pancreática mensuráveis no soro No decurso da PA constata se um aumento preferencial do tripsinogénio tipo 2 com uma inversão na relação tipo 1 tipo 2 Além disso o tripsinogénio de tipo 2 é eliminado nas urinas Esta propriedade foi utilizada para o desenvolvimento de um teste imunocromatográfico cuja leitura qualitativa pode ser realizada em cinco minutos De acordo com estudos recentes este teste teria uma acuidade comparável em termos de sensibilidade e de especificidade à da amilasémia ou mesmo da lipasémia Este teste urinário simples e rápido parece distinguir se pelo seu elevado valor predizente negativo 99 ao passo que o seu valor predizente positivo não atinge os 60 Se se confirmarem os achados iniciais este teste poderia ser proposto nos serviços de urgência para eliminar a hipótese de PA Outras enzimas O doseamento de outras enzimas como a elastase a fosfolipase A2 a procarboxipeptidase a proteína específica do pâncreas PASP ou ainda a proteína associada à pancreatite PAP é muito menos utilizado na prática clínica porque não evidencia superioridade diagnóstica relativamente à amilase ou à lipase é laborioso e caro As dosagens enzimáticas realizadas nos líquidos pleurais ou peritoneais por aspiração ou lavagem evidenciam geralmente valores muito superiores aos detectados no soro Este doseamento sistemático não tem interesse salvo nos casos raros em que as taxas séricas são normais subsistindo a dúvida sobre a existência de uma PA Testes sanguíneos de rotina A leucocitose é um achado comum na PA especialmente nos casos de infecção A glicémia também pode encontrar se elevada devido a um aumento da glucagina Podem encontrar se elevados os níveis sanguíneos das transaminases fosfatase alcalina e bilirrubina Essa elevação costuma ser mais pronunciada na pancreatite biliar do que na pancreatite alcoólica O doseamento da transaminase pirúvica é o parâmetro mais frequentemente validado em favor da origem biliar da PA Valores superiores a 3 vezes o padrão normal teriam um valor predizente positivo excelente 95 ainda que com fraca sensibilidade 48 numa meta análise recentemente elaborada Testes que reflectem severidade da PA Elevação do hematócrito por perdas importantes 730 PÂNCREAS Pancreatite Aguda Leucocitose 16 000 mm3 Elevação sanguínea do azoto ureico Acidose metabólica por falência circulatória Hipoxémia Hipocalcémia a hipoalbuminémia é a razão principal C Exames imagiológicos Rx do abdómen sem preparação Pode evidenciar anomalias envolvendo o estômago o intestino delgado e o cólon No tocante ao estômago detecta se por vezes deslocamento anterior deste órgão com separação entre os seus contornos e os do cólon Quanto ao intestino delgado as anomalias incluem um íleo de uma ou várias ansas sentinel loop um íleo envolvendo o intestino distal ou o cego ou um íleo envolvendo o duodeno O duodeno descendente pode estar alargado e comprimido pelo edema da cabeça do pâncreas No cólon é clássico descrever o colon cut off sign Se a PA envolve predominantemente a cabeça do pâncreas o exsudato pancreático pode alastrar ao cólon transverso proximal induzindo dilatação do cólon ascendente Se a inflamação pancreática é mais difusa o exsudato infiltra o mecocólon induzindo espasmo do transverso Se o exsudato provém da cauda do pâncreas estende se pelo ligamento frénico cólico e envolve o cólon descendente com dilatação secundária do transverso Outros achados do Rx simples do abdómen litíase vesicular pancreatite biliar cálculos pancreáticos pancreatite crónica com PA e ascite pancreática severa Rx do tórax Neste exame radiológico simples podemos encontrar alguns achados importantes elevação do diafragma atelectasia infiltrado pulmonar e derrame pleural Durante os primeiros 7 10 dias pode haver evidência de insuficiência cardíaca congestiva síndrome de insuficiência respiratória ou derrame pericárdico Ultrasonografia US abdominal Trata se de um estudo importante que deve ser realizado durante a avaliação inicial do doente Dados importantes que podem ser detectados presença de litíase biliar dilatação do colédoco e ascite O pâncreas nem sempre é bem visualizado podendo observar se na PA alargamento da glândula e perda dos ecos internos normais Outros eventuais achados cálculos pancreáticos intraductais e dilatação do Wirsung A severidade da PA raramente pode ser definida pela US Eventualmente esta poderá 731 Doenças do Aparelho Digestivo ser utilizada para monitorizar a dimensão de um pseudoquisto pancreático Eco endoscopia Uma potencial utilização deste estudo é a documentação de coledocolitíase em doentes com pancreatite severa motivada por cálculos biliares Há evidência de que esta técnica é mais sensível do que a US ou a tomografia computorizada TC no diagnóstico de coledocolitíase Há necessidade de mais estudos confrontando esta técnica com a CPRE Tomografia computorizada TC A TC é um estudo de grande valor na assistência a doentes com PA Há três principais indicações da TC na PA 1 na definição do diagnóstico diferencial com situações intra abdominais sérias como o enfarte mesentérico ou a úlcera perfurada 2 no estadiamento da severidade da PA como adiante se verá 3 na definição da presença de complicações de PA incluindo o envolvimento do tracto gastrointestinal vasos sanguíneos vizinhos e órgãos adjacentes figado baço e rim Mediante a realização de TC dinâmico com administração endovenosa de contraste iodado é muitas vezes possível distinguir entre pancreatite intersticial e necrosante A severidade da pancreatite aguda definida pela TC foi bem caracterizada por Balthazar e Ranson A existência de gás virtualmente assegura a presença de infecção Contudo a grande maioria das infecções pancreáticas acontece com ausência de gás no scan da TC A maioria dos doentes com infecção pancreática têm pancreatite de grau E O sistema de graduação da TC segundo Balthazar e Ranson é o seguinte Ressonância magnética RM Não se encontra ainda suficientemente testado o valor da RM na PA Há evidência preliminar indicando que a RM proporciona essencialmente a mesma informação da TC CRITÉRIOS DE BALTHAZAR TOMOGRAFIA COMPUTORIZADA Grau A Pâncreas normal Grau B Alargamento focal ou difuso do pâncreas Grau C Anomalias pancreáticas com ligeiras alterações inflamatórias peripancreáticas Grau D Colecção fluida num único local Grau E Duas ou mais colecções fluidas junto ao pâncreas ou evidência de gás no parênquima ou em inflamação peripancreática Grau Prognóstico A B Excelente C 10 com necrose e infecção Fatalidade rara D E 50 com infecção 15 de mortalidade 732 PÂNCREAS Pancreatite Aguda 7 DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL A pancreatite aguda deve ser distinguida de uma variedade de outras entidades associadas a dor severa no abdómen superior Essas entidades são as seguintes Cólica biliar colecistite aguda Perfuração de víscera oca Isquémia mesentérica Obstrução intestinal Enfarte inferior do miocárdio Aneurisma dissecante Gravidez ectópica Salpingite tumor do ovário Peritonite Pneumonia Na cólica biliar a dor abdominal pode ser muito similar à da PA É frequentemente severa e epigástrica Usualmente dura algumas horas e não vários dias Na úlcera perfurada a dor ocorre subitamente e há rigidez parietal na palpação abdominal As náuseas e vómitos usualmente desaparecem com o início da dor O doente permanece imóvel no leito para não agravar a situação dolorosa A dor é usualmente difusa Na isquémia ou enfarte mesentérico a dor geralmente surge bruscamente Náuseas e vómitos são frequentes A hipersensibilidade abdominal pode ser ligeira ou moderada podendo não existir rigidez muscular no pico do episódio doloroso O diagnóstico é suportado pela ocorrência de diarreia ou passagem de sangue nas fezes e pelo contexto clínico de um doente idoso com arritmia cardíaca ou doença arterioesclerótica Na obstrução intestinal a dor é intermitente na intensidade a distensão abdominal é usualmente proeminente os vómitos são persistentes podendo ser fecalóides e a peristalse é hiperactiva e frequentemente audível Quanto à distinção entre PA alcoólica e biliar é importante sublinhar que a primeira acontece mais frequentemente no homem apresentando a maioria dos doentes menos de 40 anos O primeiro episódio usualmente ocorre após 5 10 anos de consumo pesado de álcool A pancreatite biliar surge mais no sexo feminino acontecendo o primeiro episódio frequentemente após os 40 anos 733 Doenças do Aparelho Digestivo 8 COMPLICAÇÕES A maioria dos doentes com pancreatite aguda têm formas ligeiras da doença com resolução dos sintomas Em 15 20 dos casos de PA a evolução é severa com taxa de mortalidade significativa A incidência de complicações nos episódios severos de PA é de 25 com mortalidade de 10 50 Podemos dividir as complicações da PA em locais e sistémicas Complicações locais Pseudoquisto Abcesso Fístula pancreática Colecção fluida Necrose estéril ou infectada Hemorragia pancreática Hemorragia gastrointestinal úlcera de stress varizes gástricas rotura de pseudoaneurisma Obstrução ou necrose do cólon Complicações sistémicas Choque Insuficiência renal necrose tubular aguda Insuficiência respiratória adult respiratory distress sybdrome Derrame pleural Atelectasia pulmonar Insuficiência cardiovascular Distúrbios metabólicos hipocalcémia hiperglicémia acidose metabólica Coagulação vascular disseminada Encefalopatia Necrose gorda pele osso cérebro Oclusão da artéria da retina sindrome de Purtscher As complicações locais mais sérias são a necrose estéril ou infectada o pseudoquisto complicado de infecção e o abcesso A infecção na PA necrosante ocorre em 40 60 dos casos sobretudo por bactérias 734 PÂNCREAS Pancreatite Aguda gram negativas originárias do intestino é uma infecção difusa de áreas necróticas pancreáticas e peripancreáticas que acontece usualmente dentro de duas semanas após o início da doença originando alta mortalidade O pseudoquisto é uma colecção fluida que se origina a partir do pâncreas que se forma por extravasamento de fluidos e detritos inflamatórios no tecido peripancreático A incidência de pseudoquistos na PA detectada por PA é de 10 20 resolvendose a maioria delas espontaneamente Se persistem além de oito semanas habitualmente não regridem e podem complicar se de 1 dor abdominal 2 pressão mecânica e obstrução do colédoco e do duodeno 3 infecção 4 hemorragia 5 rotura no abdómen ou no tórax provocando ascite ou derrame pleural respectivamente O abcesso é uma colecção purulenta que ocorre 4 6 semanas após o início da doença As complicações sistémicas mais sérias que ocorrem precocemente são o choque e a insuficiência respiratória O choque é devido a hipovolémia e a insuficiência respiratória adult respiratory distress syndrome está relacionada essencialmente com a libertação de fosfolipase A2 que lesa as células acinares do pulmão A insuficiência renal ocorre por hipotensão e necrose tubular aguda A hiperglicémia é devida à descida dos níveis de insulina e elevação na produção de glucagina A hipocalcémia é determinada pela hipoalbuminémia necrose lipídica pancreática e diminuição dos níveis plasmáticos da hormona paratiroideia 9 GRADUAÇÃO DA SEVERIDADE A pancreatite aguda continua a ser uma enfermidade de fisiopatologia obscura e de evolução pouco previsível Ao lado das formas intersticiais cuja mortalidade é de cerca de 2 podem surgir em cerca de 20 dos casos formas necrótidas mais severas cuja mortalidade pode atingir os 50 A identificação precoce destas formas graves tem por objectivo optimizar a utilização dos cuidados clínicos selecção para unidades de cuidados intensivos ritmo de vigilância implementação de terapêuticas específicas e estratificar os doentes com vista à inclusão em ensaios terapêuticos randomizados Vários sistemas de prognóstico têm sido avaliados utilizando critérios clínicos laboratoriais e imagiológicos São os seguintes os sistemas mais comumente propugnados para graduar a severidade da pancreatite aguda 735 Doenças do Aparelho Digestivo A CRITÉRIOS DE RANSON Álcool e outros Litíase Admissão Idade Leucócitos Glicémia LDH SGOT 55 anos 3 16 000 mm 200 mgr dl 350 IU L 250 IU L 70 anos 3 18 000 mm 200 mgr dl 400 IU L 100 IU L 48 horas Hematócrito Azoto ureico Calcémia pO2 Défice de bases Fluido abdominal Queda 10 Subida 5 mgr dl 8 mgr 60 mmHg 4 mEq L 6 litros Queda 10 Subida 2 mgr dl 8 mgr 60 mmHg 5 mEq L 4 litros COMENTÁRIOS 3 sinais taxa de mortalidade de 0 3 5 sinais taxa de mortalidade de 15 6 sinais taxa de mortalidade 50 O interesse clínico dos critérios de Ranson tem suscitado reservas De facto dado que os parâmetros individuais só são positivos em 10 20 dos doentes é essencial avaliar os 11 sinais para obter uma previsão razoável da severidade Por outro lado um score de Ranson apurado só é viável após 48 horas de hospitalização Se o clínico aguarda este período de tempo para distinguir entre pancreatite ligeira ou severa pode perder uma oportunidade para optimizar a terapêutica e prevenir complicações nas primeiras 48 horas Em terceiro lugar dado que os sinais de prognóstico de Ranson têm sido validados somente nas primeiras 48 horas de hospitalização e não posteriormente não devem ser utilizados após essas 48 horas B CRITÉRIOS DE GLASGOW MODIFICADOS 1985 pO2 arterial 60 mmHg Albuminémia 3 2 gr dl Calcémia 8 mgr dl Leucocitose 15 000 mm3 SGOT 200 U L LDH 600 U L Glicémia 180 mgr dl na ausência de diabetes mellitus Urémia 45 mgr dl COMENTÁRIOS Único sistema avaliado prospectivamente num estudo randomizado duplamente cego 736 PÂNCREAS Pancreatite Aguda É fidedigno nas pancreatites alcoólica e biliar Três ou mais critérios positivos indicam um quadro clínico severo C SISTEMA APACHE II Temperatura Pressão arterial média Ritmo cardíaco Ritmo respiratório Pressão arterial de oxigénio pH arterial Natrémia Caliémia Creatinina plasmática Hematócrito Leucograma HCO3 no soro COMENTÁRIOS Trata se de um sistema bioclínico não específico com uma sensibilidade e especificidade não inferiores aos critérios precedentes A sua maior vantagem é poder ser utilizado não só nas primeiras 48 horas mas durante todo o período de hospitalização Um score de menos de 9 pontos associa se a menos de 1 de mortalidade e 5 de complicações É recomendado pelo consumo de Atlanta e pelo guia americano de boa prática clínica para a avaliação individual imediata do prognóstico D ASPIRAÇÃO E LAVAGEM PERITONEAL Exame no fluido peritoneal de proteínas neutrófilos ureia cálcio fosfatase alcalina amilase bilirrubina cultura Análise da cor do fluido Volume do aspirado COMENTÁRIO A aspiração peritoneal tem valor diagnóstico em casos de dor abdominal indetermi 737 Doenças do Aparelho Digestivo nada e hiperamilasémia sem evidência de pancreatite Método popularizado em Leeds considera se eficaz nas pancreatites alcoólicas mas de escasso interesse nas pancreatites biliares Uma vantagem é poder ser utilizado em qualquer momento do internamento hospitalar E OUTROS CRITÉRIOS Têm sido propostos recentemente novos critérios bioquímicos de avaliação prognóstica ainda em fase de validação se bem que com resultados preliminares promissores Dosagem sanguínea da elastase dos leucócitos Doseamento sérico das interleucinas 6 e 8 Estudo urinário ou sanguíneo do péptido de activação do tripsinogénio TAP Doseamento sérico da fosfolipase A2 e da α macroglobulina O sistema de graduação proposto por Balthazar et al com base nos achados da tomografia computorizada tem suscitado interesse embora seja dispendioso pela necessidade de repetição deste estudo A proteína C reactiva encontra se mais elevada nas pancreatites necrosantes do que nas formas intersticiais ou edematosas Dado que o seu pico de actividade se situa entre as 36 e 48 horas não é recomendável a sua mensuração no momento da admissão Avaliada às 48 horas a proteína C reactiva a sua sensibilidade não é inferior aos critérios tradicionais de Ranson e Glasgow 10 TRATAMENTO A Pancreatite aguda ligeira Trata se de uma forma de pancreatite felizmente a mais frequente caracterizada por sinais precoces de prognóstico favoráveis e sem complicações O doente deve ser hospitalizado numa instituição com requisitos técnicos apropriados ou que estejam próximos unidades de cuidados intensivos de cirurgia de gastrenterologia com endoscopistas experimentados em terapêutica de intervenção de imagiologia e de bacteriologia O principal objectivo nesta forma de PA é prodigalizar cuidados de suporte Reequilíbrio hidro electrolítico para compensar perdas de volume intravascular 738 PÂNCREAS Pancreatite Aguda vómitos diaforese perdas para terceiro espaço Uma folha de fluxos metabólicos é muito útil na avaliação do estado de hidratação e das carências diárias A dor abdominal debela se usualmente com meperidina demerol na dose de 50100 mgr i m cada 3 4 horas de acordo com as necessidades Se a dor não cede utilizar um agente narcótico designadamente a hidromorfona ou a morfina Não há evidência de que este narcótico agrave o processo inflamatório A sonda naso gástrica não beneficia o doente com pancreatite ligeira Deve utilizar se no entanto em situações de íleo ou de náuseas vómitos intratáveis Também não está comprovado o benefício da administração de inibidores H2 ou da bomba de protões Relativamente à antibioterapia profiláctica não existe evidência do seu benefício neste tipo de pancreatite Na PA ligeira usualmente edematosa ou intersticial não se comprovou benefício terapêutico de nutrição parenteral inibição das proteases aprotidina gabexato plasma fresco congelado somatostatina lavagem peritoneal e extratos pancreáticos Na altura da admissão deve instituir se um regime de jejum alimentar A retoma da alimentação oral pode usualmente iniciar se entre o terceiro e o sétimo dia de hospitalização recomendando se inicialmente hidratos de carbono em doses fraccionadas Não há necessidade de aguardar a normalização da amilasémia para repor a alimentação oral Só a suspeita de uma causa biliar poderá retardar a reintrodução alimentar para limitar o risco de recidiva de migração litiásica Após a jugulação do episódio agudo deve tentar se definir a causa da PA no caso de ainda ser desconhecida B Pancreatite aguda severa Ocorre em 15 20 dos casos de PA sendo caracterizada por sinais precoces de severidade desfavoráveis e desenvolvimento de complicações Na maioria dos casos são pancreatites necrosantes Se existem sinais precoces desfavoráveis ou evidência específica de disfunção de órgão o doente deve ser transferido para uma unidade de cuidados intensivos para monitorização apertada e tratamento coordenado supervisionado por equipa multidisciplinar que integre gastrenterologistas pneumologistas cirurgiões e imagiologistas 739 Doenças do Aparelho Digestivo O tratamento da PA severa compreende medidas gerais de suporte e medidas específicas relacionadas com a abordagem de complicações locais e sistémicas I MEDIDAS GERAIS Reequilíbrio hidro electrolítico A ressuscitação com fluidos é um componente essencial no tratamento da PA severa Ajuda a prevenir a hipotensão e a insuficiência renal e pode melhorar a microcirculação do pâncreas A reposição de fluidos pode exigir a administração de 5 6 litros por dia durante vários dias sendo necessário em certos casos atingir os 10 litros diários para manter um volume intravascular adequado Devem ser registados diariamente em folha própria os balanços hídricos sinais vitais função renal electrólicos e hematócrito Quando o doente está seriamente afectado é importante a utilização de um catéter central de Swan Ganz para monitorizar a estabilização hemodinâmica Dado que se perdem grandes quantidades de proteínas da circulação em consequência do processo inflamatório retroperitoneal é aconselhável a utilização de colóides sobretudo se a albuminémia desce para valores aquém de 2 gr dl Estudos no animal de laboratório evidenciaram que um hematócrito de 30 provê uma óptima viscosidade dos glóbulos vermelhos melhorando se desse modo a microcirculação pancreática Se o hematócrito desce abaixo de 25 devem ser infundidos concentrados de hemácias para alcançar um valor de 30 no hematócrito Tratamento da dor É igual ao indicado na PA ligeira No entanto nas situações de dor excruciante é preferível utilizar narcóticos do tipo da morfina ou hidromorfona Deve rever se a medicação narcótica diariamente ou se necessário várias vezes por dia Controlo da secreção pancreática O jejum absoluto completado pela aspiração naso gástrica contínua são medidas usualmente admitidas para tantas diminuir a secreção pancreática e aliviar o íleo gastrointestinal Relativamente à utilização de fármacos para redução da secreção pancreática nas formas severas de PA não têm sido obtidos resultados consistentemente benéficos com a utilização de bloqueadores H2 inibidores da bomba de protões glucagina somatostatina ou o seu análogo sintético o octreótido Controlo da auto digestão enzimática do pâncreas Em 1953 Frey introduziu o primeiro inibidor da tripsina e da calicraína no tratamento da PA O inibidor de Frey ou aprotidina foi comercializado e utilizado em França com 740 PÂNCREAS Pancreatite Aguda o nome de Trasylal a partir de 1958 Nos inúmeros ensaios terapêuticos até agora efectuados a aprotidina não evidenciou eficácia no tratamento da PA severa qualquer que tenha sido a posologia utilizada a duração e o modo de administração Em 1987 começou a utilizar se um inibidor das proteases de baixo peso molecular o gabexato mesilato no tratamento específico da PA Um estudo de meta análise efectuado em 1995 não evidenciou eficácia deste produto na PA severa em termos de redução da taxa de mortalidade Controlo da inflamação Trata se provavelmente do aspecto mais prometedor na terapêutica da PA Resultados promissores têm sido registados em modelos de pancreatites experimentais utilizando antagonistas de certas citocinas TNFa PAF IL10 No homem no entanto são ainda escassos os ensaios efectuados sendo de sublinhar sobretudo os trabalhos recentes com o Lexipafant um inibidor da PAF factor de activação das plaquetas Num desses trabalhos verificou se que o Lexipafant administrado precocemente em perfusão endovenosa contínua na dose diária de 100 mgr durante sete dias reduziu de forma significativa a taxa de falência multiorgânica Estão em curso novos ensaios para avaliação definitiva das potencialidades terapêuticas deste fármaco Suporte nutricional Os doentes com formas ligeiras de PA não necessitam de nutrição artificial A PA severa representa uma situação de agressão grave Nestes casos a nutrição previne a desnutrição e permite ao organismo assegurar uma resposta metabólica ao stress A escolha entre nutrição enteral ou parenteral tende a inclinar se para a primeira modalidade por razões de custo e de morbilidade No entanto ainda não existe evidência decisiva quanto à melhor forma de prover nutrição artificial Não se encontra ainda definido o momento mais adequado para inicial o suporte nutricional Se a opção for pela alimentação enteral esta deve realizar se mediante colocação de sonda no jejuno evitando o estômago e o duodeno A nutrição parenteral está indicada nos doentes que não toleram a nutrição enteral A composição óptima dos nutrientes ainda não está bem estabelecida No tocante à alimentação enteral pensa se que numa formulação contendo glutamina aminoácidos de cadeia ramificada e lactrobacilos seria muito benéfica Antibioterápia profiláctica Vários estudos clínicos controlados evidenciam o efeito benéfico da profilaxia antimicrobiana na PA severa A infecção do tecido necrosado peri pancreático ocorre em 40 70 dos casos As 741 Doenças do Aparelho Digestivo culturas frequentemente revelam uma flora polimicrobiana com predomínio de microorganismos aeróbios Gram negativos particularmente Pseudomonas Klebsiella Enterobacter e Escherichia coli sugerindo uma origem entérica Embora os resultados de ensaios clínicos com antibioterápia profiláctica intravenosa não sejam inequívocos os antibióticos que asseguram uma adequada concentração no parênquima pancreático são as cefalosporinas de terceira geração a piperacilina as 4 quinolonas o imipenem e o metronidazol Estes antibióticos devem ser considerados na profilaxia das complicações infecciosas secundárias da PA severa Uma proposta terapêutica seria a administração de imipenem 500 mgr 3x dias durante 7 14 dias ou ciprofloxacina 400 mgr cada 12 horas metronidazol 500 mgr 3 id durante 7 14 dias Dado que a infecção do tecido necrótico pode ocorrer durante a primeira semana da doença a antibioterapia profiláctica deve ser administrada logo após a admissão e a estratificação da severidade durante um período de 2 3 semanas Considerando que a PA induz proliferação bacteriana intestinal e que as infecções pancreáticas têm proveniência intestinal defende se actualmente em muitos centros reputados que a melhor forma de antibioterápia profiláctica seria a descontaminação selectiva do tracto digestivo colistina anfotericina e norfloxacina combinada com a administração de cefotaxima endovenosa Num trabalho clássico publicado em 1987 Lange et al utilizaram na descontaminação selectiva o sulfato de colistina 200 mgr a anfotericina 500 mgr e a norfloxacina 50 mgr por via oral e em enema rectal durante um período médio de 19 dias associando a esse regime a cefotaxima endovenosa durante 7 dias enquanto a descontaminação não era assegurada Este regime diminuiu de forma significativa a mortalidade da PA severa A antibioterápia profiláctica é obrigatória na PA severa Não se encontra ainda suficientemente esclarecida a questão de saber qual a melhor forma de assegurar essa profilaxia via sistémica que antibiótico s ou descontaminação selectiva intestinal 742 PÂNCREAS Pancreatite Aguda II TRATAMENTO DAS COMPLICAÇÕES A Complicações sistémicas 1 Insuficiência respiratória A disfunção respiratória é a complicação sistémica mais frequente da PA e uma importante causa de morte precoce nos primeiros 7 10 dias A hipoxémia ocorre frequentemente dentro das primeiras 48 horas associada raramente a sinais clínicos ou anomalias do Rx do tórax Pode desenvolver se mais tarde no contexto do adult respiratory distress syndrome A mensuração da saturação de oxigénio deve realizar se continuamente por oximetria Se a saturação cai abaixo de 90 deve realizar se gasometria arterial para quantificar a hipoxémia e a acidose Se existe hipoxémia deve administrar se oxigénio nasal ou por máscara Se não normaliza com estas medidas deve realizar se intubação endotraqueal ou providenciar a ventilação assistida A mais séria complicação respiratória da PA é a síndrome de insuficiência respiratória que usualmente acontece entre o segundo e o sétimo dia da doença traduzida em dispneia severa e hipoxémia progressiva A síndrome é caracterizada por aumento da permeabilidade capilar alveolar com consequente edema intersticial O Rx do tórax pode evidenciar infiltrados pulmonares multilobares Esta situação requer intubação endotraqueal e ventilação assistida Presentemente não existe medicação específica que previna ou trate eficazmente esta complicação 2 Complicações cardiovasculares São as complicações sistémicas mais frequentes a seguir à insuficiência respiratória Podem ocorrer as seguintes complicações insuficiência cardíaca congestiva enfare do miocárdio arritmia cardíaca e choque cardiogénico A disfunção cardíaca da PA severa caracteriza se por aumento do índice cardíaco e diminuição da resistência vascular periférica Em muitos casos a ressuscitação com cristalóides é suficiente para normalizar o quadro A administração de colóide é recomendável quando a albuminémia cai abaixo de 2 gr dl O hematócrito deve situar se nos 30 aproximadamente Se apesar da ressuscitação por fluidos a hipotensão persiste a utilização endovenosa de dopamina pode revelar se útil na manutenção de uma pressão arterial adequada Os vasoconstritores não devem ser utilizados porque deterioram a microcirculação pancreática 743 Doenças do Aparelho Digestivo 3 Complicações metabólicas A hipocalcémia é frequente e integra os indicadores prognósticos O cálcio ionizado baixa quando ocorre hipoalbuminémia O cálcio não ionizado ode baixar em situações de necrose extensa com formação de depósitos de cálcio A hipocalcémia pode resultar igualmente de distúrbios hormonais relacionados com a paratiróide e a calcitonina A hipomagnésiémia que usualmente se associa à hipocalcémia assim como a hipocaliémia devem ser corrigidas antes da administração de suplementos de cálcio As perturbações da glicoregulação podem comportar uma hipoglicémia usualmente transitória assim como hiperglicémias por resistência à insulina e hiperglucaginémia O tratamento desta hiperglicémias não requer insulinoterápia de forma sistemática que deverá ser prudentemente administrada em caso de necessidade 4 Complicações renais Podem surgir disfunções renais no decurso da PA determinadas pelo menos inicialmente pelo hipovolémia e hipotensão arterial Esta perturbação renal pode evoluir para a necrose tubular A libertação de várias substâncias designadamente a tripsina pode contribuir para a disfunção renal por alterações da perfusão e isquémia A correcção da pressão da perfusão renal e da hipovolémia é essencial antes de se avançar eventualmente com terapêutica diurética ou técnicas de suporte renal como a hemodiálise O prognóstico das insuficiências renais que necessitam de hemodiálise é particularmente sombrio taxas de mortalidade 70 sobretudo quando associadas a falências de outros órgãos 5 Complicações hematológicas Descrevem se na PA severa quadros de coagulação vascular disseminada em consequência designadamente da libertação de trisina que induz activação do complemento e do sistema das lininas Estes quadros agravam se em caso de choque ou de complicações infecciosas sistémicas Solicitam a administração de plasma fresco e de heparina 6 Complicações hepáticas A necrose hepática centro lobular ode ser consequência de um choque severo A PA pode surgir por outro lado em doentes com insuficiência hepática pré existente ou complicar a evolução de uma hepatite fulminante 744 PÂNCREAS Pancreatite Aguda B COMPLICAÇÕES LOCAIS 1 Necrose pancreática Ocorre em cerca de 20 dos casos de PA e deve ser suspeitada quando são desfavoráveis os sinais precoces de predição de severidade quando a proteína C reactiva se encontra elevada ou se existe evidência de disfunção orgânica severa O diagnóstico pode ser confirmado por TC com contraste dinâmico Na presença de disfunção de órgão os doentes com necrose pancreática usualmente requerem nutrição parenteral ou enteral durante pelo menos 2 3 semanas Se a disfunção de órgão ou toxicidade sistémica persistem para além dos 7 10 dias iniciais é provável que tenha ocorrido infecção da necrose pancreática De facto a infecção pancreática deve suspeitar se quando existe toxicidade sistémica persistente evidenciada pela existência de leucocitose elevada febre alta e falência de órgão não resolvida durante 7 10 dias Nestas circunstâncias recomenda se a execução de aspiração percutânea orientada por métodos imagiológicos Os fluidos aspirados devem ser imediatamente enviados ao laboratório de bacteriologia para coloração gram e cultura de bactérias aeróbias e anaeróbias e fundos É a única forma de distinguir entre necrose pancreática estéril ou infectada no caso de não se detectarem bolhas de gás no retroperitoneu mediante a realização de TC A experiência acumulada evidenciou que a maioria das infecções ocorre nos primeiros 14 dias da doença sendo usualmente incriminados os seguintes microorganismos Klebsiella E Coli ou Staphylococcus aureus Ocasionalmente o agente em causa é a Candida Em mais de 80 dos casos só um organismo é isolado Se a aspiração percutânea evidencia a existência de infecção pancreática deve optarse pela resolução cirúrgica do processo Na maioria das séries a mortalidade cirúrgica e inferior ou igual a 30 Uma das complicações da necrosectomia cirúrgica é o desenvolvimento de uma fistula para a pele ou para uma ansa intestinal No primeiro caso usualmente fecham espontâneamente dentro de várias semanas sendo útil a administração de octreótido para redução da secreção pancreática No segundo caso há necessidade de recorrer usualmente à cirurgia A necrose pancreática estéril na vigência de complicações sistémicas pode induzir taxas de mortalidade entre 20 38 Se ocorre melhoria nas falências de órgão e na toxicidade sistémica deve continuarse a terapêutica médica incluindo a antibioterapia e o suporte nutricional Se a aspiração não confirma a existência de infecção e no entanto não se regista melhoria clínica a necrose estéril severa deve continuar a tratar se medicamente durante pelo menos 4 6 semanas no intuito de resolver a toxicidade sistémica 745 Doenças do Aparelho Digestivo Após este período de tratamento médico intensivo há indicação para cirurgia se persiste insuficiência respiratória com intubação e ventilação assistida se existe compressão do estômago com náusea intratável impedindo a alimentação oral ou se há dor recorrente severa sempre que se tenta a alimentação oral No momento do acto cirúrgico muitos cirurgiões colocam uma sonda no jejuno para eliminar a necessidade de alimentação parenteral 2 Pseudo quisto pancreático O pseudo quisto assintomático deve ser tratado medicamente seja qual for a sua dimensão e submetido a exames ecográficos periódicos pelo menos de 6 em 6 meses Não existem actualmente medidas dietéticas nutricionais ou farmacológicas que reduzam o fluxo do suco pancreático na tentativa de diminuir a dimensão do pseudo quisto Se o pseudo quisto é sintomático dor abdominal arrepios febre deve ser tratado por cirurgia terapêutica imagiológica ou terapêutica endoscópica Cirurgia A estratégia cirúrgica depende da dimensão características e localização do pseudo quisto optando se pela derivação interna ou pela ressecção A mortalidade da cirurgia é inferior a 6 Há aproximadamente 15 dos casos com recidiva após anastomose interna É muito útil a realização pré operatória de CRE para definição da estratégia cirúrgica Terapêutica imagiológica A drenagem percutânea com apoio imagiológico tem se revelado eficaz no tratamento de pseudo quistos estéreis e infectados A drenagem por catéter deve ser continuada até que o débito de fluido diminua para 5 10 ml dia Essa redução pode ser muito beneficiada com a administração de octreótido numa dose de 50200 mg cada 8 horas por via subcutânea Aqui também é recomendada a execução prévia de CPRE para averiguar se não existe obstrução no wirsung situação que não favorece a drenagem percutânea Terapêutica endoscópica A descompressão do pseudo quisto pode realizar se por cisto gastrostomia ou cisto duodenostomia endoscópica com colocação de endoprótese entre o quisto e a víscera oca Uma outra alternativa endoscópica consiste na inserção de uma prótese através da ampola de Vater que é conduzida através do wirsung para o pseudo quisto após verificação da existência dessa continuidade Em qualquer destas modalidades de terapêutica endoscópica se o quisto fechar após 3 4 semanas comprovação por TC a endoprótese deve ser removida A mais importante 746 PÂNCREAS Pancreatite Aguda complicação da terapêutica endoscópica é a hemorragia A segunda complicação é a infecção 3 Abcesso pancreático Usualmente ocorre 4 6 semanas após o início da PA e consiste numa colecção purulenta junto ao pâncreas A TC evidencia uma massa de baixa densidade de limites imprecisos e por vezes com bolhas gasosas A drenagem percutânea ou a drenagem cirúrgica são as opções terapêuticas Esta última opção é mais vantajosa III INDICAÇÕES DA CIRURGIA a Pancreatite biliar A impactação de cálculos na amola de Vater pode determinar quadros de pancreatite aguda biliar com risco de desenvolvimento de colangite e sepsis No passado a cirurgia de emergência era a atitude terapêutica mais consensual associada no entanto a mortalidade elevada sobretudo em doentes de alto risco Actualmente após os resultados obtidos em estudos randomizados e prospectivos defende se como atitude terapêutica prioritária a realização de esfincterotomia endoscópica com remoção dos cálculos da via biliar principal Com este método diminui se significativamente a taxa de morbilidade e de mortalidade da cirurgia b Infecção sepsis na pancreatite necrosante Ver considerações expendidas no texto c Abcesso pancreático d Complicações de pseudo quisto obstrução dissecção infecção rotura com derrame pleural e ascite Ver considerações já expendidas 11 PROGNÓSTICO Na maioria das séries de doentes hospitalizados a mortalidade da PA situa se entre 5 e 10 A mortalidade da pancreatite intersticial é rara perto dos 0 enquanto que na pancreatite necrosante atinge em média os 10 nas formas estéreis e os 30 na necrose infectada 747 Doenças do Aparelho Digestivo A taxa de mortalidade aumenta nos doentes que apresentam sinais precoces de prognóstico desfavoráveis falência de órgão e complicações locais sobretudo necrose pancreática O doente idoso tem maior risco de mortalidade pela ocorrência de doenças associadas A grande maioria dos casos de morte ocorre no primeiro ou no segundo episódio agudo A etiologia desempenha também um papel importante De facto enquanto que as pancreatites alcoólica e biliar têm uma taxa média de mortalidade aproximada cerca de 5 essa taxa é mais elevada nas pancreatites pós operatórias e idiopáticas 748 PÂNCREAS Pancreatite Aguda REFERÊNCIAS Banks PA Acute and chronic pancreatitis In Felman M Scharschmidt BF Sleisenger MH Ed Sleisenger Fordtran s Gastrointestinal and Liver Disease W B Saunder Co 1998 809 862 Seinberg WM 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pancreatitis Hepatogastroenterology 1999 May Jun 46 27 1990 7 Karakoyunlar O Sivrel E Tanir N Denecli AG High dose octreotide in the management of acute pancreatitis Hepatogastroenterology 1999 May Jun 46 27 1968 72 Martinez J Sanchez Paya J Palazon JM Aparicio JR Pico A Perez Mateo M Obesity a prognostic factor of severity in acute pancreatitis Pancreas 1999 Jul 19 1 15 20 Schmid SW Uhl W Friess H Malfertheiner P Buchler MW The role of infection in acute pancreatitis Gut 1999 Aug 45 2 311 6 Uhl W Buchler MW Malfertheiner P Beger HG Adler G Gaus W A randomised double blind multicentre trial of octreotide in moderate to severe acute pancreatitis Gut 1999 Jul 45 1 97 104 Acheson AG Can we ever be certain of the diagnosis of acute pancreatitis Gut 1999 May 44 5 765 Andrulli A Perri F Annese V Guidelines for treatment of acute pancreatitis Gut 1999 Apr 44 4 579 80 Williams M Simms HH Prognostic usefulness of scoring systems in critically ill patients with severe acute pancreatitis Crit Care Med 1999 May 27 5 901 7 Pezzilli R Billi P Barakat B D Imperio N M iglio F Ultrasonographic evaluation of the common bile duct in biliary acute pancreatitis patients comparison with endoscopic retrograde cholangiopancreatography J Ultrasound Med 1999 Jun 18 6 391 4 Lecesne R Taourel P Bret PM Atri M Reinhold C Acute pancreatitis interobserver agreement and correlation of CT and MR cholangiopancreatography with outcome Radiology 1999 Jun 211 3 727 35 Gupta R Toh SK Johnson CD Early ERCP is an essential part of the management of all cases of acute pancreatitis Ann R Coll Surg Engl 1999 Jan 81 1 46 50 Baron TH Morgan DE Acute necrotizing pancreatitis N Engl J Med 1999 May 6 340 18 1412 7 Himal HS Role of endoscopic retrograde cholangiopancreatography in early acute biliary pancreatitis Surg Endosc 1999 May 13 5 541 Schmid RM Adler G Cytokines in acute pancreatitis new pathophysiological concepts evolve Eur J Gastroenterol Hepatol 1999 Feb 11 2 125 7 Lankisch PG Burchard Reckert S Lehnick D Underestimation of acute pancreatitis patients with only a small increase in amylase lipase levels can also have or develop severe acute pancreatitis Gut 1999 Apr 44 4 542 4 Norman JG New approaches to acute pancreatitis role of inflammatory mediators Digestion 1999 60 Suppl 1 57 60 Schoenberg MH Rau B Beger HG New approaches in surgical management of severe acute pancreatitis Digestion 1999 60 Suppl 1 22 6 Yokoi H Nagan uma T Higashiguchi T Isaji S Kawarada Y Prospective study of a protocol for selection of treatment of acute pancreatitis based on scoring of severity Digestion 1999 60 Suppl 1 14 8 Chen CC Wang SS Lee FY Chang FY Lee SD Proinflammatory cytokines in early assessment of the prognosis of acute pancreatitis Am J Gastroenterol 1999 Jan 94 1 213 8 751 Doenças do Aparelho Digestivo PÂNCREAS Pancreatite Crónica SECÇÃO VI PÂNCREAS CAPÍTULO XXXVI PANCREATITE CRÓNICA 1 Definição e Classificação 2 Epidemiologia 3 Etiopatogenia 4 Clínica 5 Diagnóstico 6 Diagnóstico Diferencial 7 Tratamento 8 Prognóstico 753 Doenças do Aparelho Digestivo PÂNCREAS Pancreatite Crónica 1 DEFINIÇÃO E CLASSIFICAÇÃO A pancreatite crónica PC tem sido definida como uma doença inflamatória contínua da glândula pancreática caracterizada por alterações morfológicas irreversíveis que tipicamente causam dor e ou perda permanente da função Esta definição revela se útil para numa perspectiva geral separar a PC da pancreatite aguda PA No entanto torna se difícil distinguir os efeitos da PA e da PC com base exclusiva em critérios clínicos num limitado espaço de tempo Contrariamente à opinião tradicional defendem alguns autores que certas formas de PA podem evoluir para PC e que esta nem sempre é progressiva Uma classificação ideal da PC deveria ser simples objectiva fiável e relativamente não invasiva incorporando etiologia patogénese estrutura função e estado clínico num esquema geral Este sistema classificativo ainda não foi conseguido Numa conferência de consenso recente concluiu se que a PC continua a revelar se um processo enigmático no tocante à patogénese de evolução clínica imprevisível e de tratamento não claro A classificação de Marselha de 1963 revista em 1984 e 1988 e a classificação de Cambridge de 1984 são tentativas muito válidas de classificação da PC ainda que com várias limitações Em 1988 foi proposta a classificação de Marselha Roma que continua a suscitar reservas mas apesar disso tem sido geralmente admitida até que surja uma proposta de classificação mais convincente De acordo com esta classificação consideram se três subtipos de PC PANCREATITE CRÓNICA CALCIFICANTE É a mais frequente caracterizada por fibrose parenquimatosa esporádica associada a rolhos proteicos e cálculos intraductais e lesão dos ductos pancreáticos Além do álcool o principal agente etiológico deste tipo de PC apontam se outras causas hereditariedade PC tropical hiperlipoproteinémia hipercalcémia drogas e PC idiopática PANCREATITE CRÓNICA OBSTRUTIVA Resulta de uma obstrução do canal de Wirsung e é caracterizada por dilatação uniforme dos ductos com atrofia e eventual substituição das células acinares por tecido fibroso Este subgrupo é usualmente causado por um tumor intraductal do pâncreas e menos frequentemente por uma estenose benigna litíase trauma Defendem alguns autores que o pâncreas divisum poderá originar este tipo de PC PANCREATITE CRÓNICA INFLAMATÓRIA É um subgrupo caracterizado por fibrose infiltrado de células mononucleares e atrofia Está associado a doenças auto imunes designadamente à sindrome de Sjögren a colangite esclerosante primária e à cirrose biliar primária 755 Doenças do Aparelho Digestivo 2 EPIDEMIOLOGIA As taxas de incidência prevalência e manifestações da PC que têm sido reportadas subestimam o real espectro desta doença Em séries clássicas de Copenhague dos Estados Unidos e do México reportaram se incidências similares de cerca de 4 por 100 000 habitantes ano e prevalência na ordem dos 13 por 100 000 habitantes ano Alterações subsequentes no consumo mundial de álcool e o crescente apuro nos testes de diagnóstico levaram a concluir que existem muito mais doentes com PC do que inicialmente previsto Por exemplo num recente estudo no Japão em que 68 dos doentes com PC foram diagnosticados por tomografia computorizada TC ou por colangiopancreatografia retrógrada endoscópica CPRE ou por outras técnicas sofisticadas apurou se uma prevalência global de 45 4 por 100 000 em homens e de 12 4 por 100 000 em mulheres 3 ETIOPATOGENIA Recentes avanços na genética e na tecnologia permitiram novas possibilidades de identificação fiável e precoce de factores de risco na génese da pancreatite crónica PC Com raras excepções a etiologia exacta da maioria dos casos de PC ainda não está completamente dilucidada Por exemplo o excessivo consumo de álcool não ocasiona só por si PC no animal de experiência ou no homem Outros factores genéticos ou ambientais têm de existir para que se desenvolva um processo de PC O sistema de classificação TIGAR O que se apresenta no quadro seguinte lista os factores de risco etiológico associados à PC agrupando os de acordo com o factor mais fortemente associado à doença num dado doente 756 PÂNCREAS Pancreatite Crónica FACTORES DE RISCO ETIOLÓGICO ASSOCIADOS À PANCREATITE CRÓNICA CLASSIFICAÇÃO TIGAR O CAUSA TÓXICO METABÓLICA CAUSA AUTO IMUNE Álcool PC auto imune isolada Tabaco PC associada a doenças auto imunes síndrome Hipercalcémia Hiperlipidémia Fármacos e Tóxicos CAUSA IDIOPÁTICA de Sjogren DII cirrose biliar primária CAUSA OBSTRUTIVA Obstrução do Wirsung tumor Estenoses dos ductos pancreáticos lítiase Início precoce trauma Início tardio Pancreas divisum Tropical Distúrbios do enfincter de Oddi Outras CAUSA GENÉTICA Quistos peri ampulares PANCREATITE AGUDA RECORRENTE E SEVERA Autossómica dominante tripsinogénio catiónico 29 1229 Autossómica recessiva mutações CFTR SPINK1 Tripsinogénio catiónico 16 22 23 deficiência em α1 antitripsina COMENTÁRIOS A FACTORES TÓXICO METABÓLICOS ÁLCOOL É a causa dominante da PC nos países industrializados O consumo de álcool precede a doença em 55 80 dos doentes com PC Esse consumo foi estimado em 144 79 gr de etanol dia durante 19 anos em Marselha 150 89 gr dia durante 17 anos na Europa e África do Sul e 397 286 gr dia durante 21 anos no Brasil Só cerca de 10 dos indivíduos com consumo excessivo de álcool desenvolvem quadros de PC Reclama se por isso que outros factores associados de ordem genética ou ambiental determinam a eclosão do processo O álcool constituiria um co factor Três possíveis mecanismos são invocados na patofisiologia da PC associada ao álcool A ingestão crónica de álcool induziria hipersecreção de suco pancreático rico em proteínas Estas precipitariam nos ductos pancreáticos formando rolhos obstrutivos que constituiriam por outro lado focos de precipitação de carbonato de cálcio com formação de cálculos O álcool ou um dos seus metabolitos teria um efeito agressivo directo na glândula pancreática designadamente originando diminuição da capacidade de inibição da tripsina aumento de secreção de enzimas lisossómicos depósitos de gordura e alterações metabólicas no complexo de Golgi Por outro lado o acetaldei 757 Doenças do Aparelho Digestivo do por si só poderia lesar o pâncreas Uma terceira hipótese defende que a PC resultaria de episódios severos de pancreatite aguda associados a necrose e a fibrose CONSUMO DE TABACO Deve ser considerado um factor de risco independente no desenvolvimento da PC O mecanismo é desconhecido sendo no entanto de sublinhar que o tabaco inibe a secreção de bicarbonato pelo pâncreas e reduz a capacidade da tripsina e os níveis de α1 antitripsina HIPERCALCÉMIA Está comprovada a relação entre o hiperparatiroidismo familiar e a PC HIPERLIPIDÉMIA Embora possa induzir quadros de pancreatite aguda ainda é controverso o seu papel na PC FÁRMACOS E TOXINAS À fenacetina foi atribuida uma acção lesiva pancreática provavelmente por originar insuficiência renal De facto esta situação associa se a aumento da frequência da PA e da PC Relativamente à acção de toxinas raras têm sido as identificadas na génese da PC B PANCREATITE CRÓNICA IDIOPÁTICA PC IDIOPÁTICA DE INÍCIO PRECOCE OU TARDIO A idade de início da PC idiopática é bimodal No primeiro caso as calcificações e a insuficiência exócrina e endócrina desenvolvem se lentamente sendo a dor mais severa No segundo caso a dor pode estar ausente em 50 das situações sendo a evolução mais rápida Recentemente foram descobertas mutações SPINK 1 em cerca de 25 de doentes com PC idiopática PC TROPICAL É um tipo de PC idiopática que ocorre em regiões tropicais envolvendo duas formas de apresentação Um subgrupo apresenta quadros de PC calcificante com dores severas na infância e sinais de insuficiência pancreática sem diabetes e um outro subgrupo evidencia um quadro de diabetes fibrocalculosa pancreática sendo aqui a diabetes o sintoma principal A dieta não é responsável por estes quadros Factores genéticos poderão estar em jogo C PREDISPOSIÇÃO GENÉTICA 758 PÂNCREAS Pancreatite Crónica Em 1952 Confort et al demonstraram uma predisposição genética para a PC nalgumas famílias Em 1996 descobriu se que mutações no gene do tripsinogénio catiónico PRSS1 estão na origem da pancreatite hereditária Por outro lado o reconhecimento de frequentes mutações CFTR cystic fibrosis transmembrane conductance regulator originando a fibrose quística e de mutações no inibidor da tripsina pancreática SPINK 1 serine protease inhibitor Kazal type 1 em doentes com PC idiopática comprovaram a importância de factores genéticos na patogénese da PC Acredita se que análises moleculares e genéticas serão futuramente muito importantes na avaliação da doença pancreática pelas seguintes razões 1 a identificação de mutações chave em genes associados à pancreatite facultará informações importantes quanto ao risco de desenvolvimento de uma pancreatite 2 a detecção de mutações possibilitará o diagnóstico precoce da doença pancreática 3 a identificação de mutações ajudará a determinar a etiologia da pancreatite e a elaborar uma classificação racional 4 a classificação molecular das lesões pancreáticas ajudará a clarificar padrões de progressão e prognóstico da doença 5 a identificação de mutações específicas concorrerá para a compreensão das interacções entre os factores genéticos e ambientais 6 o conhecimento das consequências funcionais do defeito genético poderá propiciar o desenvolvimento de novas intervenções terapêuticas 7 finalmente a identificação de uma mutação genética é já importante para muitos doentes no sentido de saberem porque têm pancreatite ajudando além disso a familia a planear decisões D PANCREATITE CRÓNICA AUTO IMUNE A PC auto imune representa um processo distinto de pancreatite crónica O seu diagnóstico é importante porque se pensa que responde bem à corticoterápia oral A PC auto imune tem características histológicas morfológicas e clínicas peculiares Pode surgir isoladamente ou associada à sindrome de Sjögren à cirrose biliar primária à colangite primária esclerosante e à doença inflamatória intestinal Recentemente foi reportado o perfil dos auto anticorpos neste tipo de PC registandose a detecção de múltiplos auto anticorpos em todos os doentes identificados incluindo os anticorpos antinucleares antilactoferrina anti anidrase carbónica II factor reumatóide e anticorpos anti músculo liso E PANCREATITE CRÓNICA OBSTRUTIVA Trata se de uma forma morfologicamente distinta de PC caracterizada por dilatação 759 Doenças do Aparelho Digestivo ductular proximal a uma obstrução atrofia das células acinares e fibrose difusa Dentre as várias entidades associadas a este tipo de PC incluem se sequelas de pancreatite aguda trauma tumor pâncreas divisum e disfunção do esfincter de Oddi Na disfunção do Oddi distinguem se duas entidades a estenose e a disquinésia Cerca de 60 de doentes com pancreatite idiopática recorrente evidenciaram anomalias manométricas consistentes com disfunção do esfíncter de Oddi Trata se de uma importante área de investigação Seja qual for a origem dessa disfunção a esfincteroplastia ou a esfincterotomia endoscópica oferecem alívio sintomático em alguns doentes F PANCREATITE AGUDA SEVERA E RECORRENTE Ainda que historicamente controversa a associação ente a PA recorrente e a PC foi estabelecida com base em cuidadosos estudos clinico patológicos argumentos anatomopatológicos ensaios experimentais no animal de laboratório e na pancreatite hereditária Esta inicia se sob a forma de PA recorrente Estudos clínicos evidenciaram que nem sempre é completa a recuperação de uma PA Um subgrupo de doentes com PA alcoólica e recorrente desenvolve quadros de PC Também ainda que raramente episódios recorrentes de PA motivados por hiperlipidémia podem culminar em PC 4 CLÍNICA A PC é variável na sua apresentação clínica É útil dividir essa apresentação em quadro estádios ESTÁDIO I Trata se de um estádio pré clinico em que o doente não evidencia sintomas da doença no entanto podem ser visíveis alterações características de pancreatite na TC ou na pancreatografia endoscópica ESTÁDIO II Na apresentação inicial ocorrem episódios agudos de pancreatite que podem ser confundidos com uma simples PA A severidade da recorrência pode ser ligeira ou severa Neste estádio podem surgir complicações A doença tende a evoluir de episódios dolorosos intermitentes para dor moderada contínua que pode induzir perda de peso Esta fase pode durar anos À medida que o tempo passa as recidivas tornam se menos severas Ocasionalmente a doença progride e o pâncreas torna se 760 PÂNCREAS Pancreatite Crónica atrófico e não funcionante ESTÁDIO III O doente desenvolve sintomas contínuos sendo a dor a maior sequela Nesta fase pode tornar se dependente de narcóticos e evidencia sinais de insuficiência exócrina e endócrina ESTÁDIO IV É o último estádio da doença com atrofia do pâncreas deficiência exócrina e endócrina surgindo esteatorreia perda de peso e diabetes mellitus Nesta fase não acontecem episódios agudos mas as complicações do processo podem ser dominantes A dor a perda de peso a insuficiência exócrina a insuficiência endócrina e as complicações caracterizam clinicamente a doença DOR Um dos sintomas mais característicos da PC é a dor crónica intermitente À medida que a doença progride a dor pode tornar se contínua ou intermitente mas ocorre diariamente impedindo a alimentação o sono e o repouso Para alguns doentes o recurso ao álcool é a única forma de lidarem com este sintoma A dor é profunda localizada entre o epigastro e o umbigo Em cerca de 50 dos casos irradia em torno da cintura do doente para o dorso ou para o ombro esquerdo Ocasionalmente a dor é agravada com os alimentos Pode aliviar na posição sentada ou com a postura pancreática com flexão do dorso É difícil distinguir a dor da PC da dor motivada por úlcera péptica A dor da PC pode resultar da infiltração inflamatória e compressão de filetes nervosos ou da obstrução dos ductos por cálculos A dor muito severa pode ocorrer em doentes com alterações estruturais mínimas no pâncreas Pode haver confusão com a dor biliar Por outro lado a avaliação da severidade da dor da PC pode ser difícil dado que alguns doentes têm uma personalidade instável Muitos estão dependentes do álcool ou de drogas podendo viciar o rigor da avaliação PERDA DE PESO Em cerca de 75 dos doentes com PC ocorre emagrecimento variável devido à redução na ingestão de alimentos dado que precipitam ou agravam a dor O doente pode emagrecer durante um episódio doloroso recuperando mais tarde no período de remissão Menos frequentemente a perda de peso resulta de má absorção consequente à insuficiência pancreática Uma situação de diabetes mal controlada poderá também ainda que raramente contribuir para a perda de peso 761 Doenças do Aparelho Digestivo INSUFICIÊNCIA EXÓCRINA Os sinais comuns de má digestão e perda de peso a atrofia muscular a carência vitamínica e a esteatorreia Está é caracterizada pelo aumento na frequência peso e volume das fezes que se apresentam gordurosas e com mau cheiro A insuficiência exócrina é um sinal tardio sendo necessária uma redução superior a 90 na secreção da lipase para surgir a esteatorreia Mesmo assim a digestão de hidratos de carbono não se encontra afectada e a creatorreia é um evento raro na PC DEFICIÊNCIA ENDÓCRINA Não tem uma evolução paralela à insuficiência exócrina Cerca de 20 dos doentes não desenvolvem diabetes mellitus apesar de uma longa história de PC sintomática Cerca de metade dos doentes com insuficiência endócrina podem ser equilibrados pela dieta e depois por antidiabéticos orais A maioria dos doentes necessitam de insulina só nos últimos estádios da doença A diabetes contudo é um sinal típico da pancreatite tropical não alcoólica COMPLICAÇÕES Mais de metade dos doentes com PC experimentam complicações na evolução do processo O aspecto mais característico associado ao desenvolvimento de uma complicação é o aumento da severidade da dor Neste caso há necessidade de procurar a eventual ocorrência de uma complicação As complicações da PC são as seguintes 5 DIAGNÓSTICO O diagnóstico de pancreatite crónica pode ser feito por critérios histológicos ou morfológicos ou pela combinação da clínica e dos achados morfológicos e funcionais COMPLICAÇÕES INTRA PANCREÁTICAS DA PC Complicação PSEUDOQUISTO Obstrução duodenal Estenose do ducto biliar Trombose da veia esplénica Abcesso Perfuração para estômago intestino Perfuração para cavidade abdominal Erosão de artéria MASSA INFLAMATÓRIA DA CABEÇA DO PÂNCREAS Obstrução duodenal Estenose do ducto biliar ESTENOSE OCLUSÃO DO WIRSUNG Insuficiência de secreção Atrofia pancreática Hipertensão ductal CARCINOMA PANCREÁTICO 762 Clínica Vómito emagrecimento dor Icterícia dor contínua cólica Hipertensão portal segmentar Febre sepsis Cura espontânea Ascite Hemorragia choque Vómito emagrecimento dor Icterícia dor contínua cólica Má digestão Má digestão Dor PÂNCREAS Pancreatite Crónica As anomalias funcionais por si só não são diagnósticas de PC porque estes testes não distinguem entre PC e insuficiência pancreática sem pancreatite O diagnóstico de PC severa com extensas calcificações e dilatações dos ductos é simples A dificuldade ocorre no diagnóstico de doentes com alterações precoces ligeiras ou mínimas de pancreatite nos que apresentam dor pancreática isolada nos que tiveram recentemente um episódio de pancreatite aguda e nas situações de diagnóstico diferencial com o cancro do pâncreas O teste gold standard seria a biópsia pancreática No entanto esta técnica não se realiza por rotina por ser considerada agressiva embora as taxas de complicação se situem entre 0 8 1 1 Na prática clínica após a obtenção de uma apurada história clínica utilizam se usualmente os seguintes métodos de diagnóstico A TESTES QUE ESTUDAM A ESTRUTURA RX DO ABDÓMEN SEM PREPARAÇÃO Revela calcificações pancreáticas em 25 60 de casos de PC assegurando desse modo o diagnóstico da doença A presença de cálculos pode não significar a existência de insuficiência exócrina ou endócrina severa ULTRA SONOGRAFIA US É considerado um método de screening com as seguintes vantagens não invasivo não utiliza radiações barato e relativamente acessível Pode detectar características morfológicas de PC lobulação nos bordos da glândula dilatação e irregularidade do canal Wirsung heterogeneidade do parênquima glandular quisto s dentro da glândula ou adjacente calcificações Tem limitações determinadas por três ordens de factores a obesidade prejudica a visão bem como a presença de gases intestinais além de ser um método dependente da experiência do operador TOMOGRAFIA COMPUTORIZADA TC Tem a vantagem de poder ser standardizada visualizando integralmente o pâncreas em virtualmente todos os exames O problema real da TC reside no seu poder de resolução inferior ao da US da CPRE e da Eco endoscopia É o exame mais sensível para detectar calcificações é apurado na detecção da dilatação do Wirsung e pode definir o contorno irregular da glândula No entanto é fraca a sua capacidade na definição de alterações mínimas do parênquima ou dos ductos pancreáticos Deste modo nunca deve ser eliminada a hipótese de PC com base num estudo tomográfico normal 763 Doenças do Aparelho Digestivo CPRE É o exame estrutural mais universalmente utilizado na pancreatite crónica De acordo com os critérios de Cambridge propostos em 1984 consideram se cinco graus na definição de um pancreatograma obtido por CPRE Normal Equívoco 3 ramos ductulares anormais Ligeiro 3 ramos ductulares anormais Moderado canal de Wirsung anormal 3 ramos colaterais anormais Severo canal de Wirsung anormal 3 ramos colaterais anormais um ou mais dos seguintes achados dilatação quística obstrução do Wirsung defeitos de preenchimento do Wirsung dilatação severa ou irregularidade Há vários problemas com a CPRE no diagnóstico da PC É um exame invasivo e apresenta uma taxa de risco de pancreatite aguda entre 3 7 A opacificação inadequada dos ductos sobretudo os secundários ocorre em pelo menos 30 dos casos comprometendo a definição das formas precoces de PC Cambridge I e II Estenoses ou cálculos podem bloquear o canal de Wirsung e impedir a opacificação completa É um exame dispendioso Tem a vantagem de permitir terapêutica endoscópica e a avaliação de estenose papilar mediante manometria do esfincter de Oddi ECO ENDOSCOPIA É provavelmente o melhor método para estudar a PC no momento actual desde que executado por um operador experiente Tem a vantagem de poder utilizar transdutores de elevada frequência e de ser posicionado no lúmen gastrointestinal eliminando se desse modo o obstáculo que os gases intestinais representam É presentemente o único método que permite examinar o parênquima pancreático em detalhe fino De acordo com os critérios de Lees 1996 os achados eco endoscópicos de PC são os seguintes DUCTOS Irregularidade nas paredes dos ductos Ecogenicidade da parede dos ductos Cálculos intraluminais Dilatação do canal de Wirsung Disrupção do Wirsung com formação de quistos 764 PÂNCREAS Pancreatite Crónica Visualização de colaterais no corpo e na cauda PARÊNQUIMA Ausência de homogeneidade Focos ecogénicos fortes Acentuação da arquitectura lobular Quistos cavidades Aumento da glândula A Eco endoscopia tem a vantagem sobre a US e a TC de poder definir formas ligeiras de PC A US e a TC são úteis no diagnóstico das formas avançadas de PC CPRM A colangiopancreatografia por ressonância magnética é a última conquista tecnológica no estudo das alterações estruturais da PC Tem sobre a CPRE e a Eco endoscopia a vantagem de ser um exame não invasivo Nos estudos comparativos com a CPRE revelou possuir menor sensibilidade designadamente no tocante à visualização dos ductos colaterais secundários pelo que pode não detectar formas ligeiras de PC Para aumentar a sua capacidade de resolução alguns autores associam esta técnica à prova da secretina agente que torna o sistema ductal pancreático mais proeminente Outro avanço técnico consiste na possibilidade de reconstrução tridimensional das imagens obtidas Trata se de uma técnica promissora se bem que ainda não suficientemente avaliada no estudo da PC B TESTES QUE ESTUDAM A FUNÇÃO Com o advento dos métodos de imagem o papel dos estudos funcionais no diagnóstico da PC tornou se complementar não podendo competir com os exames imagiológicos pelas razões seguintes A manifestação clínica da insuficiência pancreática é usualmente um evento tardio no decurso da PC quando 90 do tecido glandular deixou de funcionar O teste da função pancreática mais sensível e apurado prova da secretina colecistoquinina é metodologicamente complicado e demorado e o seu valor diagnóstico não é superior ao da CPRE Os testes não invasivos do estudo da função pancreática facultam informação diagnóstica válida nos estádios avançados da PC mas não evidenciam apuro suficiente nas formas ligeiras desta enfermidade No quadro seguinte indicam se os testes actualmente existentes para o estudo da função pancreática anotando se de acordo com Malfertheiner et al a respectiva sensibilidade e especificidade 765 Doenças do Aparelho Digestivo 6 DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL O diagnóstico diferencial de pancreatite crónica deve fazer se sobretudo com as seguintes entidades Úlcera péptica Doença do tracto biliar TESTES DE FUNÇÃO PANCREÁTICA FUNÇÃO EXÓCRINA I INVASIVOS Intubação com aspiração duodenal Estimulação indirecta II NÃO INVASIVOS Testes orais Testes nas fezes Nível enzimático sérico ou FUNÇÃO ENDÓCRINA Polipeptídeo pancreático Insulina Glucagina Tolerância à glicose Secretina colecistoquinina ou ceruleína Teste de Lundh Pancreolauryl teste NBT PABA teste Quimotripsina fecal Elastase fecal Isoamilase pancreática Lipase pancreática Basal Pós secretina Basal Pós arginina Rastreio de diabetes Sensibilidade Especificidade 90 90 70 90 80 70 85 70 80 60 80 75 75 70 30 40 90 30 70 80 70 80 80 Doença vascular mesentérica Cancro do estômago Tumor do pâncreas 7 TRATAMENTO Os doentes com PC geralmente procuram cuidados médicos por um dos sintomas cardinais da doença ou por complicações Os sintomas tipicamente referidos são como já foi acentuado a dor abdominal a diarreia esteatorreia perda de peso e sintomas de diabetes mellitus poliúria polidipsia As complicações da doença incluem o pseudoquisto a obstrução do colédoco a obstrução duodenal a fistula do ducto pancreá 766 PÂNCREAS Pancreatite Crónica tico a trombose da veia esplénica distúrbios da motilidade carcinoma pancreático e complicações associadas ao abuso de álcool Os objectivos terapêuticos incluem a eliminação dos sintomas a melhoria na qualidade de vida a detecção e tratamento de complicações e o cuidado em evitar complicações relacionados com a terapêutica A TRATAMENTO DA DOR A dor é o sintoma mais comummente referido O seu tratamento eficaz requer uma investigação cuidada relativamente à sua origem De facto os doentes com PC têm muitas possíveis causas de dor de forma que a terapêutica deste sintoma deve ser individualizada No quadro seguinte explicitam se as causas da dor na PC e as potenciais terapêuticas para a sua jugulação COMENTÁRIOS A OPÇÕES TEAPÊUTICAS MÉDICAS A cessação na ingestão de álcool reduz substancialmente a dor O abuso de álcool acelera a progressão da doença e reduz a sobrevida A abstinência alcoólica deve acompanhar se de eliminação do tabaco CAUSAS DA DOR NA PANCREATITE CRÓNICA PC Causa Inflamação aguda num quadro de PC Inflamação neural e perineural Pressão elevada no pâncreas ou sistema ductal Pseudoquisto do pâncreas Obstrução duodenal Obstrução do colédoco Enfarte esplénico Gastroparésia Carcinoma Terapêutica potencial Analgésicos Abstinência alcoólica Supressão da secreção pancreática Analgésicos Bloqueio do plexo celíaco Esplancnicectomia Desinervação ressecção cirúrgica Analgésicos Abstinência alcoólica Supressão da secreção Descompressão cirúrgica dos ductos endoscópica dos ductos Ressecção cirúrgica Drenagem cirúrgica endoscópica ou percutânea Bypass cirúrgico Descompressão cirúrgica ou endoscópica Esplenectomia Procinéticos Ressecção cirúrgica Bloqueio do plexo celíaco 767 Doenças do Aparelho Digestivo A analgesia é frequentemente requerida devendo ser prescritos inicialmente fármacos não narcóticos AINEs acetaminofeno Muitos doentes necessitam de agentes narcóticos devendo ser facultados em primeiro lugar os menos potentes por ex tramadol Em muitos casos há necessidade de prescrever narcóticos potentes havendo um risco de dependência na ordem dos 25 A associação de um antidepressivo tricíclico que pode moderar a hiperalgesia visceral e aumentar o efeito do narcótico ou a adição de gabapentim para moderar a hiperalgesia visceral são medidas benéficas Outras medidas terapêuticas convencionais é a administração de enzimas pancreáticas que teriam a propriedade de reduzir a secreção pancreática As doses de enzimas convencionais devem ser elevadas designadamente oito cápsulas a cada refeição e ao deitar e acompanhadas de frenação da secreção gástrica com inibidores da bomba de protões A terapêutica enzimática é especialmente recomendada em doentes com afectação dos pequenos ductos sendo menos eficaz em doentes com lesão dos grandes ductos O octreótido um análogo da hormona somatostatina inibe a secreção pancreática e diminui os níveis de CCK Num estudo recente este fármaco administrado na dose de 200 mg por via subcutânea três vezes por dia revelou se superior ao placebo São necessários mais estudos para confirmação desse benefício A ablação do plexo celíaco por via imagiológica ou eco endoscópica parece melhorar a dor em 25 75 dos doentes No entanto os resultados a distância são desapontadores B TERAPÊUTICA ENDOSCÓPICA A esfincterotomia endoscópica do ducto pancreático com ou sem colocação de uma endoprótese e extracção dos cálculos do Wirsung é uma técnica terapêutica cada vez mais utilizada na vigência de estenose ou litíase do ducto pancreático Em mãos experimentadas a taxa de sucesso técnico é superior a 90 e a melhoria da dor ocorre em mais de 60 No entanto há que não olvidar as complicações eventuais do método hemorragia colangite migração ou obturação da prótese e a recorrência da dor em percentagens variáveis Recentemente surgiram na literatura registos de outro tipo de complicações traduzidas em lesão dos ductos pancreáticos motivada pela prótese bem como lesões parenquimatosas documentadas em eco endoscopia Apesar destas reservas defendese que a esfincterotomia endoscópica é teoricamente útil em doente com estenose preponderante do Wirsung ou com litíase que impede o fluxo pancreático No momento actual é difícil avaliar a real eficácia deste método tendo em conta que não existem estudos randomizados e que a resposta à dor com administração de placebo atin 768 PÂNCREAS Pancreatite Crónica ge nestes doentes cifras de 35 40 C TERAPÊUTICA CIRÚRGICA As opções cirúrgicas para o tratamento da dor incluem métodos de drenagem ou a ressecção pancreática método de Puestow modificado Com este último método várias séries evidenciam alívio da dor no pós operatório imediato em 70 80 dos doentes com bons resultados a longo prazo na casa dos 50 A descompressão cirúrgica tem piores resultados B TRATAMENTO DA INSUFICIÊNCIA EXÓCRINA Os sintomas de má digestão são usualmente corrigidos ou melhorados com a administração de preparados enzimáticos pancreáticos em altas doses Para prevenir a degradação da lipase pelo ácido clorídrico prescrevem se concomitantemente inibidores H2 ou da bomba de protões O controlo da diarreia e da perda de peso são mais facilmente logrados do que o controlo total da esteatorreia C TRATAMENTO DA DEFICIÊNCIA ENDÓCRINA Ao contrário da diabetes mellitus de tipo I muitos doentes com PC têm uma inadequada secreção de insulina e inadequadas reservas de glucagina Podem por isso fazer crises graves de hipoglicémia quando são tratados com insulinoterápia Não pretender um controlo muito rigoroso da glicémia é uma medida cautelar A dose de insulina nestes doentes é usualmente mais baixa do que na diabetes tipo II devido à inexistência de resistência à insulina Nalguns doentes é possível controlar a diabetes com agentes antidiabéticos orais Nos doentes com diabetes e hipertrigliceridémia o controlo desta só é eficaz quando se consegue normalizar a glicémia mediante insulinoterápia D TRATAMENTO DAS COMPLICAÇÕES PSEUDOQUISTO Nem todos os pseudoquistos requerem tratamento É o caso dos pseudoquistos com menos de 5 6 cm de diâmetro assintomáticos os quais devem ser controlados periodicamente por US Os pseudoquistos maiores ou sintomáticos usualmente exigem tratamento 769 Doenças do Aparelho Digestivo A opção terapêutica depende das dimensões e da localização da formação da incerteza quanto à natureza benigna do pseudoquisto e da experiência local A descompressão cirúrgica é muito eficaz e tem bons resultados a longo prazo Em centros com experiência a drenagem percutânea e a descompressão endoscópica são alternativas terapêuticas válidas Estas técnicas eliminam os pseudoquistos em mais de 90 dos casos no entanto a recidiva tardia é relativamente elevada OBSTRUÇÃO DO COLÉDOCO Ocorre em cerca de 30 dos doentes com PC embora só em 5 10 se refiram sintomas de dor biliar colestase ou colangite As obstruções sintomáticas requerem descompressão cirúrgica ou endoscópica A descompressão endoscópica com colocação de endoprótese é um tratamento útil a curto prazo particularmente em situações de colangite OUTRAS COMPLICAÇÕES Ver quadro inserido nesta lição 8 PROGNÓSTICO O prognóstico da PC alcoólica é em geral desfavorável A maioria dos doentes ainda experimentam dor após mais de 10 anos da doença Em geral a cirurgia pancreática resultou em alívio da dor por períodos variáveis A qualidade de vida destes doentes é má com desemprego e reformas precoces frequentes No doente com PC alcoólica há uma redução significativa na sobrevida relacionada com o álcool o tabaco a cirrose o carcinoma do pâncreas e a idade avançada no momento do diagnóstico Menos de 25 das mortes são devidas directamente á pancreatite Em geral o prognóstico da PC idiopática é menos sombrio do que o da PC alcoólica A expectativa de vida é mais longa O prognóstico da pancreatite tropical também é mais favorável 770 PÂNCREAS Pancreatite Crónica REFERÊNCIAS Banks PA Acute and chronic pancreatitis In Feldman M Scharschmidt BF Sleisenger MH Eds Sleisenger Fordtran s Gastrointestinal and Liver Disease W B Saunders Co 1998 809 862 Forsmark CE Toskes PP Treatment of chronic pancreatitis In Wolfe MM Ed Therapy of Digestive Disorders W B Saunders Co 2000 235 246 Chronic Pancreatitis Part 5 In Beger HG Warshaw AL Büchler MD et al Eds The Pancreas Blackwell Science 1999 665 888 Testoni A Tittobello A Eds Endoscopy in pancreatic disease Mosby Wolfe 1997 Freitas D Pancreatite Crónica In Freitas D Ed Temas de Gastrenterologia 2º vol 1986 315 330 Freitas D Leitão M Eds Endoscopia Digestiva Métodos de diagnóstico e terapêutica em 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PSTI polymorphisms act as disease modifiers in familial and idiopathic chronic pancreatitis Gastroenterology 2000 Sep 119 3 615 23 Pezzilli R Talamini G Gullo L Behaviour of serum pancreatic enzymes in chronic pancreatitis Dig Liver Dis 2000 Apr 32 3 233 7 Imoto M DiMagno EP Cigarette smoking increases the risk of pancreatic calcification in late onset but not early onset idiopathic chronic pancreatitis Pancreas 2000 Aug 21 2 115 9 Di Sebastiano P di Mola FF Di Febbo C et al Expression of interleukin 8 IL 8 and substance P in human chronic pancreatitis Gut 2000 Sep 47 3 423 8 Teich N Ockenga J Hoffmeister A Manns M Mossner J Keim V Chronic pancreatitis associated with an activation peptide mutation that facilitates trypsin activation Gastroenterology 2000 Aug 119 2 461 5 Forsmark CE The diagnosis of chronic pancreatitis Gastrointest Endosc 2000 Aug 52 2 293 8 Ockenga J Jacobs R Kemper A et al Lymphocyte subsets and cellular immunity in patients with chronic pancreatitis Digestion 2000 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intraductal papilar mucinoso Teratoma B Borderline potencial maligno incerto Tumor quístico mucinoso com displasia moderada Tumor intraductal papilar mucinoso com displasia Tumor sólido pseudo papilar C Malignos Displasia severa ductal carcinoma in situ Adenocarcinoma ductal Carcinoma mucinoso Carcinoma em anel Carcinoma adenoescamoso Carcinoma indiferenciado Carcinoma misto ductal endócrino Cistadenocarcinoma seroso Cistadenocarcinoma mucinoso Carcinoma intraductal papilar mucinoso Carcinoma de células acinares Pancreatoblastoma Carcinoma sólido pseudopapilar COMENTÁRIOS O adenocarcinoma ductal com as suas variantes compreende mais de 90 de todos os tumores exócrinos pancreáticos A maioria dos tumores quísticos serosos são benignos Podem ser microcísticos ou oligocísticos Os primeiros ocorrem quase exclusivamente em mulheres idosas compreendem cerca de 1 dos tumores exócrinos pancreáticos e cerca de 4 10 de todas as lesões quísticas do pâncreas Dois terços localizam se no corpo ou cauda do pâncreas com dimensões de 6 11 cm As formas oligocísticas afectam ambos os sexos 775 Doenças do Aparelho Digestivo Os tumores quísticos mucinosos podem ser adenomas lesões borderline ou carcinomas Compreendem cerca de 1 dos tumores exócrinos pancreáticos Ocorrem na mulher de meia idade e localizam se usualmente na cauda do pâncreas São habitualmente grandes 2 30 cm e consistem em quistos únicos ou múltiplos que em regra não comunicam com o ducto pancreático Os marcadores CEA e CA 19 9 podem ser detectados no fluido quístico em níveis elevados A excisão completa do tumor determina uma evolução favorável em mais de 50 dos casos Os tumores intraductais papilar mucinosos afectam ambos os sexos usualmente na década dos 60 anos Os sintomas lembram os da pancreatite O ducto principal encontra se ectasiado ou mesmo quístico e o pâncreas restante evidencia aspectos de pancreatite crónica obstrutiva À semelhança dos tumores quísticos mucinosos a linha de evolução destes tumores parece ser a de adenoma carcinoma Em cerca de 10 20 dos casos o tumor é invasivo com ou sem metástases O prognóstico em geral é bom após ressecção cirúrgica O tumor sólido pseudo papilar comporta se na maioria dos casos de forma benigna e ocorre na mulher jovem Clinicamente os doentes são assintomáticos ou queixam se de desconforto abdominal O tumor apresenta se como uma massa de 3 20 cm de diâmetro localizada em qualquer zona do pâncreas O carcinoma de células acinares ocorre preponderantemente na 5ª 7ª década da vida com relação homem mulher de 2 1 Muitos doentes apresentam clinicamente metástases a distância de um carcinoma oculto Este tumor presumivelmente liberta lipase que pode originar focos de necrose subcutânea poliartralgias e eosinofilia As suas dimensões variam de 2 16 cm localizando se em qualquer área do pâncreas Os pancreatoblastomas são raros e ocorrem sobretudo em crianças com idades entre 1 8 anos Se o tumor se encontra bem encapsulado a sua exérese cirúrgica completa é seguida de bom prognóstico CANCRO DO PÂNCREAS Adenocarcinoma ductal 1 EPIDEMIOLOGIA O cancro do pâncreas CP é a quinta ou sexta causa de morte por cancro nos Estados Unidos da América representando 5 2 da mortalidade por cancro no homem e 5 4 na mulher No Reino Unido o CP representa 3 de todos os cancros e 5 de todas as mortes por cancro Nos últimos 70 anos a mortalidade ajustada à idade triplicou nos estados Unidos na Europa e no Japão por razões ainda não cabalmente identificadas 776 PÂNCREAS Tumores do Pâncreas O CP ocorre mais frequentemente no homem do que na mulher sendo essa relação de 2 1 aproximadamente Esse rácio difere contudo de acordo com a raça do doente A incidência do CP aumenta com a idade Cerca de 80 dos casos acontecem em doentes com idade entre 60 80 anos Menos de 2 dos casos ocorrem antes dos 40 anos As taxas de incidência mais baixas registam se em zonas da Índia Kuwait e Singapura 0 7 2 1 100 000 habitantes As mais elevadas encontram se nos Estados Unidos da América na Europa e na Nova Zelândia 12 20 100 000 habitantes Em certos credos religiosos a incidência de CP é mais elevada do que noutros por exemplo judeus v mormons provavelmente em consequência dos estilos de vida hábitos dietéticos sobretudo É pouco claro o papel desempenhado pelo estracto sócio económico bem como pela área de residência urbana v rural 2 FACTORES DE RISCO A De ordem não genética Idade É indubitávelmente o mais potente factor de risco conhecido O CP é cerca de 20 vezes mais comum em pacientes com mais de 50 anos de idade Sexo Relação homem mulher de 2 1 aproximadamente Raça Relação raça negra banca 1 5 1 provavelmente pelas diferenças encontradas no tocante ao metabolismo da nicotina e na susceptibilidade aos carcinogénios do tabaco Dieta Teriam maior risco as dietas com elevado teor lipídico e calórico e menos risco as que incluem frutos frescos vegetais e fibras O café não é geralmente considerado factor de risco Tabaco Está demonstrado que representa um factor de risco indiscutível Postula se um efeito directo organo específico de N nitrosaminas do tabaco ou a secreção destas na 777 Doenças do Aparelho Digestivo bílis refluindo depois para o canal pancreático Pancreatite crónica Em estudos de coortes ou casos controlo foi evidenciado que a pancreatite crónica alcoólica constitui um factor de risco embora explique só 3 a 4 dos casos de CP A pancreatite hereditária apresenta um risco muito mais elevado estimando se um risco cumulativo de 40 se o doente atinge os 70 anos de idade A idade de início do CP em doentes com pancreatite crónica é de 1 2 décadas mais cedo do que a idade média de início na população global Diabetes mellitus Um estudo de meta análise recente revelou que esta afecção deve ser considerada factor de risco de CP É mais provável porém que a diabetes seja secundária ao tumor pancreático Profissão A exposição ocupacional a carcinogénios ainda não identificados representaria um outro factor de risco B De ordem genética Cerca de 10 dos doentes com CP evidenciam anomalias genéticas São as seguintes Doença Cromossoma anómalo Pancreatite hereditária Fibrose quística 7q35 7q31 CP familiar BrCa2 13 Ca hereditário do cólon 2 3 FAP polipose adenomatosa familiar 5q12 21 Síndrome de Li Fraumeni 17p13 1 Síndrome de Peutz Jeghers 19p Ataxia telangiectasia 11q Síndrome de melanoma maligno atípico familiar 9p21 as doenças hereditárias com risco aumentado de CP A etiologia do cancro do pâncreas ainda não se encontra decifrada Com os avanços da biologia molecular será possível identificar outras possíveis alterações genéticas que conduzam a um melhor conhecimento dos factores envolvidos na carcinogénese pancreática e à identificação de métodos de prevenção da doença Um esquema sumário da etiologia do CP é o representado na figura seguinte 778 PÂNCREAS Tumores do Pâncreas ETIOLOGIA DO CANCRO DO PÂNCREAS Tabaco Dieta Oncogenes e genes supressores Síndromes tumorais hereditários Pancreatite crónica Cancro do pâncreas 3 PATOMORFOLOGIA Como se referiu o adenocarcinoma do pâncreas compreende mais de 90 dos tumores pancreáticos 60 70 dos cancros do pâncreas CP localizam se na porção cefálica da glândula obstruindo o colédoco invadindo com frequência o duodeno e originando fenómenos de pancreatite crónica obstrutiva Histológicamente podem aparecer bem diferenciados moderadamente diferenciados ou indiferenciados Como marcadores imunocitoquímicos desta neoplasia utilizam se mais frequentemente o CA 19 9 o CEA o Du PAN Z e o Span1 Os adenocarcinomas ductais evidenciam rápida extensão intra e extrapancreática No parênquima pancreático infiltram o tecido acinar e podem estender se ao longo dos ductos Em 15 40 há focos multicêntricos intraductais A invasão extra pancreática envolve em primeiro lugar o espaço retroperitoneal com infiltração para o tecido adiposo espaços perineurais e canais linfáticos Em fase mais avançada ocorre invasão das veias Por isso a disseminação linfática precede habitualmente a disseminação hematogénea Nos carcinomas do corpo e da cauda porque são usualmente mais tardiamente detectados a extensão local e as metástases são regra geral mais proeminentes incluindo o envolvimento do fígado peritoneu baço estômago e suprarenal 779 Doenças do Aparelho Digestivo esquerda As metástases hematogéneas acontecem para o fígado pulmões suprarenais rim esqueleto cérebro e pele Começam a ser crescentemente identificados os eventos biológicos moleculares que concorrem para o desenvolvimento extensão local e disseminação a distância do CP Os principais eventos biomoleculares até agora encontrados respeitam os seguintes factores Factores de crescimento e seus receptores Família dos receptores do factor de crescimento epidérmico EGFR TGFα anfiregulina betacelulina epiregulina HER2 HER3 HR4 Factor de crescimento hepatocitário HGF e receptor MET Factor de transformação do crescimento da família Beta TGF β1 TGF β2 e TGF β3 Factor de crescimento fibroblástico FGF e respectivos receptores FGF 1 9 Oncogenes K ras Genes de supressão tumoral p53 p16 SMAD4 Instabilidade de microsatélites Genes de reparação hMSH2 hMLH1 hPMS1 e hPMS2 Metaloproteinases da matriz extracelular Colagenases MMP1 e MMP8 gelatinases MMP2 e MMP9 e stromelisinas MMP3 MMP10 e MMP11 Inibidores das metaloproteinases TIMPs Citocinas Sistema de coagulação Factor tissular T F No quadro seguinte indicam se os principais eventos biomoleculares postulados no desenvolvimento do cancro do pâncreas 780 PÂNCREAS Tumores do Pâncreas BIOLOGIA MOLECULAR DO CANCRO DO PÂNCREAS Metástases Célula acinar ECAD TF Célula ductal Neoplasia intraductal EGFR ERBB 3 4 e HRG FGF 7 P16SMAD4 Stem cell pancreática K ras p53 ERBB2 FGFR 1 3 4 FGF 1 2 3 4 MET Hiperplasia da célula ductal K ras Neoplasia invasiva FGF 1 2 HGF Estroma 4 CLÍNICA A SINTOMAS PRINCIPAIS Dor abdominal Icterícia Icterícia e dor Perda de peso Metástases Sintomas menos comuns Depressão Pancreatite Doença tromboembólica Diabetes mellitus Artrite Necrose gorda subcutânea COMENTÁRIOS Os sintomas não são suficientemente específicos para permitir o diagnóstico seguro sem o suporte laboratorial imagiológico ou histopatológico Infelizmente na maioria 781 Doenças do Aparelho Digestivo dos doentes os sintomas desenvolvem se numa fase tardia não viabilizando uma terapêutica curativa A dor abdominal aparece em dois terços dos doentes com CP A dor iniciou se regra geral 2 3 meses antes da consulta médica É usualmente epigástrica e constante Embora inicialmente discreta aumenta em severidade até atingir grande intensidade A dor não tem habitualmente relação com as refeições podendo nalguns casos aumentar com a ingestão de alimentos Não há relação com os movimentos intestinais A irradiação para a direita ou esquerda sugere envolvimento da cabeça ou cauda do pâncreas respectivamente Nalguns doentes há irradiação posterior e algum alívio com a posição sentada ou com a flexão do tronco para as pernas A icterícia ocorre em cerca de metade dos doentes com CP Pode surgir sem dor mas muitos doentes apresentam icterícia com dor abdominal ou dorsolombar neste caso por envolvimento retroperitoneal do tumor Usualmente a icterícia resulta da compressão do colédoco pela formação tumoral Em cerca de 10 dos casos a icterícia é devida a metástases linfáticas para os gânglios periportais Cerca de 80 dos doentes com CP têm perda de peso significativa e muitas vezes rápida Frequentemente na doença avançada a perda de peso é devida a anorexia Menos frequentemente resulta de um processo de esteatorreia devida a oclusão maligna do canal de Wirsung que induz má digestão e má absorção A depressão ocorre frequentemente no cancro avançado No entanto pode ser um dos sintomas de apresentação clínica inicial Um pequeno número de doentes com adenocarcinoma ductal apresentam episódios típicos de pancreatite aguda No idoso ou em doentes de risco sem explicação para o desenvolvimento de um quadro de pancreatite deve ser considerada a possibilidade de CP Alguns doentes apresentam quadros de doença venosa tromboembólica usualmente múltiplos e em locais pouco habituais É a chamada síndrome de Trouseau mais comum em doentes com tumores localizados no corpo ou na cauda do pâncreas Esta síndrome não é específica do CP podendo surgir em adenocarcinomas de outras origens Ocasionalmente o início súbito de diabetes num doente idoso pode assinalar o desenvolvimento de um CP Infrequentemente os doentes com CP apresentam as articulações dolorosas e tumefactas com nódulos sensíveis subcutâneos designadamente nos membros inferiores 782 PÂNCREAS Tumores do Pâncreas São resultado de processos de necrose gorda subcutânea que surge sobretudo em carcinomas de tipo acinar produtores de lipase B EXAME FÍSICO No exame geral pode haver evidência de perda de peso icterícia ou linfadenopatias Não há usualmente sinais de doença hepática crónica No exame físico do abdómen pode palpar se uma vesícula dilatada sinal de Courvoisier que sugere uma obstrução distal do colédoco Na maioria dos doentes com dor há hipersensibilidade à palpação epigástrica profunda Nalguns doentes palpa se uma discreta massa que traduz a presença de tumor No entanto mais frequentemente o que se palpa é um fígado aumentado por metástases Menos frequentemente pode existir esplenomegália devida a trombose da veia esplénica com hipertensão portal localizada Pode desenvolver se ascite por infiltração tumoral da porta hepatis ou por carcinomatose peritoneal A artrite a necrose lipídica subcutânea ou a trombose venosa profunda ocorrem infrequentemente no CP 5 DIAGNÓSTICO O diagnóstico de cancro do pâncreas exige o recurso a vários tipos de exames complementares após elaboração de uma história clínica cuidada que pode facultar dados sugestivos importantes No âmbito dos exames complementares abordaremos o interesse clínico dos marcadores tumorais e dos estudos imagiológicos complementados se necessário com exames morfológicos biópsia e citologia A MARCADORES TUMORAIS Não existem infelizmente marcadores tumorais específicos de cancro e específicos de órgão No âmbito do cancro do pâncreas CP têm sido estudados vários tipos de testes serológicos 1 estruturas glicoproteicas derivadas das mucinas 2 glicoproteinas 783 Doenças do Aparelho Digestivo oncofetais 3 antigénios de células epiteliais de superfície 4 enzimas e 5 hormonas Estes marcadores tumorais visam atingir os seguintes objectivos 1 rastreio de populações assintomáticas 2 contribuição para o diagnóstico de CP em doentes sintomáticos 3 estadiamento da doença antes do tratamento 4 monitorização da evolução da doença particularmente após ressecção cirúrgica ou quimioterápia SENSIBILIDADE E ESPECIFICIDADE DE MARCADORES TUMORAIS NO CANCRO DO PÂNCREAS Marcador Tumoral Mucinas CA 19 9 CA 50 CA 242 DU PAN 2 Span 1 CAM 17 1 CA 195 CAR 3 CA 125 B 72 3 TKH 2 CA 494 Antigénios oncofetais CEA POA EPM 1 Enzimas Elastase 1 Galactotransferase II Sensibilidade Especificidade 70 90 60 96 57 81 38 76 72 93 78 91 76 44 45 59 34 74 40 90 68 97 58 99 79 91 59 66 75 85 76 92 53 76 94 89 91 30 92 72 81 58 95 84 86 35 72 67 60 82 98 A sensibilidade e a especificidade dos múltiplos marcadores tumorais até agora ensaiados encontram se definidas no quadro seguinte As conclusões práticas a extrair dos resultados até agora obtidos no cancro do pâncreas com marcadores tumorais são as seguintes Tem interesse clínico o seu estudo em doentes não ictéricos com dor abdominal alta não explicada ou perda de peso Devem ser solicitados em doentes com massa ou quisto pancreático Neste último caso alguns marcadores têm evidenciado utilidade quando analisados no fluido quístico para a definição da natureza benigna ou maligna da lesão o CEA e o CA125 evidenciaram possuir um bom potencial discriminativo Devem ser estudados com intuitos de monitorização após ressecção cirúrgica ou quimioterápia 784 PÂNCREAS Tumores do Pâncreas Não são suficientemente específicos para o rastreio de indivíduos assintomáticos Têm escasso interesse no estudo das situações de icterícia O CA 19 9 é o marcador tumoral mais utilizado A sensibilidade e especificidade variam de acordo com os níveis de cutoff utilizados Para um cutoff de 15 U ml a sensibilidade e a especificidade são de respectivamente 92 e 60 Para um cutoff de 1000 U ml essas percentagens seriam de 40 e 99 respectivamente B EXAMES IMAGIOLÓGICOS 1 NÃO INVASIVOS Ultrasonografia US É usualmente o primeiro exame a realizar na suspeita de CP Tem uma sensibilidade de 70 e uma especificidade de 95 no diagnóstico deste tumor Pode detectar tumores pequenos 1 cm se existe diferença adequada de ecogenicidade entre o tecido neoplásico e o tecido pancreático Complementada com técnica Doppler a US pode avaliar o envolvimento locoregional de vasos A US não é útil no estadiamento do tumor Detecta com dificuldade o envolvimento peripancreático e mesentérico bem como a infiltração duodenal gastrointestinal e do cólon É um exame operador dependente e prejudicado pela obesidade ou gases gastrointestinais Tomografia computorizada TC Tem uma sensibilidade de 80 e uma especificidade de 95 no diagnóstico do CP Detecta com facilidade lesões superiores a 2 cm Para efeitos de diagnóstico a TC é solicitada habitualmente após a US Se existe icterícia pode ser solicitada após US CPRE Tem um importante papel no estadiamento do processo tumoral porque visualiza toda a glândula pancreática e faculta informações sobre a ressecabilidade cirúrgica da lesão adenopatias metástases hepáticas e envolvimento vascular O estadiamento ganglionar pela TC é ainda inapropriado obtendo se melhores resultados com a eco endoscopia Um diagnóstico de irressecabilidade com base na informação da TC é altamente fidedigno Porém um diagnóstico de ressecabilidade é problemático na medida 785 Doenças do Aparelho Digestivo em que a taxa de falsos negativos é significativa particularmente o que respeita às metástases hepáticas Ressonância magnética RM As novas técnicas de RM evidenciam grande potencialidade na avaliação das doenças pancreáticas A melhor aplicação da RM no tocante ao CP inclui exame de doentes com função renal diminuída ou alergia aos agentes de contraste iodados detecção de pequenos tumores determinação da localização do tumor para biópsia dirigida avaliação de envolvimento vascular detecção e caracterização de lesões hepáticas associadas A aplicação desta tecnologia melhorou com o advento da colangiopancreatografia por ressonância magnética CPRM que tem um importante papel no estudo da icterícia obstrutiva A CPRM faculta informações muito úteis sobre o parênquima hepático e pancreático bem como dos ductos biliopancreáticos quando estes se encontram dilatados sem necessidade de utilização de agentes de contraste Trata se de uma tecnologia muito promissora 2 EXAMES INVASIVOS CPRE A colangiotancreatografia retrógrada endoscópica CPRE desempenha actualmente um importante papel no diagnóstico do CP porque evidencia elevada sensibilidade 94 e especificidade 97 100 Objectivo primário da CPRE é o exame do duodeno e da região periampular e a opacificação dos ductos biliares e pancreáticos para confirmar o diagnóstico de estenose neoplásica e estabelecer a sua origem e extensão Na presença de CP o envolvimento do colédoco é o sinal mais típico detectado na CPRE A ocorrência simultânea de estenoses irregulares nos ductos pancreático e biliar origina o aparecimento de um sinal característico o double duct sign O canal de Wirsung pode estar totalmente obstruído ou irregularmente estenosado sem sinais de ductos secundários a nível da estenose um dos importantes achados no diagnóstico diferencial com a pancreatite crónica O estudo por CPRE permite complementarmente a obtenção de biópsias dirigidas ou de células para estudo citológico obtidas directamente da lesão por esfregaço ou escova ou visualizadas nos fluidos pancreático e biliar O advento de colangioscópios e pancreatoscópios miniaturizados introduzidos através do canal de biópsia dos duodenoscópios convencionais constitui uma outra perspectiva promissora no âmbito da CPRE 786 PÂNCREAS Tumores do Pâncreas Eco endoscopia É uma técnica sofisticada e exigente em termos de aprendizagem Manuseada por operador experimentado apresenta elevada sensibilidade e especificidade na definição de anomalias focais do pâncreas Na avaliação da ressecabilidade pancreática é provavelmente o melhor método de estudo da invasão do sistema porta Por outro lado possibilita a obtenção de material tissular mediante aspiração do tumor com agulha fina técnica de grande valor no diagnóstico diferencial entre lesão maligna ou processo inflamatório e na identificação e estadiamento de lesões potencialmente ressecáveis Outras técnicas A laparoscopia é defendida por alguns autores visando o estadiamento do tumor pancreático na medida em que possibilita a visualização de pequenas metástases peritoneais não detectáveis por outros métodos Além disso permite a lavagem peritoneal para estudo citológico sendo ainda de reportar a utilização recente da ultra sonografia laparoscópica pré ou per operatória Também é de relevar a introdução recente da ultra sonografia intraductal utilizando minisondas de alta frequência através do canal de biópsia dos duodenoscópios convencionais que são inseridas no colédoco ou no canal de Wirsung É uma técnica em fase de desenvolvimento O PET positron emission tomography é uma técnica altamente sofisticada recentemente introduzida designadamente no diagnóstico oncológico Resultados promissores foram recentemente publicados no âmbito do cancro do pâncreas C EXAMES MORFOLÓGICOS Aspiração percutânea com agulha fina É uma técnica aplicável a qualquer lesão pancreática visualizada por técnicas imagiológicas A orientação da agulha faz se usualmente mediante a utilização de TC ou US A interpretação do material exige um citologista experimentado Revendo a literatura encontramos taxas de sensibilidade de 67 92 e percentagens de especificidade de quase 100 A taxa de sensibilidade pode ainda melhorar combinando a citologia com o estudo de marcadores tumorais Biópsia e citologia endoscópica 787 Doenças do Aparelho Digestivo Ver CPRE Eco endoscopia e Laparoscopia D ALGORITMO DE DIAGNÓSTICO O diagnóstico do cancro do pâncreas baseia se como vimos no exame clínico e na petição de exames complementares de vária índole A hierarquização desses exames depende de vários factores uns inerentes ao doente e outros dependentes das condições em recursos técnicos e humanos locais bem como da experiência acumulada nos diferentes centros Não pode haver por isso um esquema rígido de avaliação do DIAGNÓSTICO DO CANCRO DO PÂNCREAS Suspeita clínica US marcadores tumorais TC espiral bifásica Pâncreas e ductos bilio pancreáticos normais Massa 2 cm Achados equívocos Hipertrofia difusa com cálculos Pesquisar outras causas CPRE Massa pancreática 2 cm Aspiração percutânea para citologia Positiva para cancro Negativa para cancro Avaliar possível ressecção Eco endoscopia Laparoscopia CPRE Wirsung normal Wirsung alterado Ev Laparotomia Citologia exploradora endoscópica ou repetir citologia percutânea 788 PÂNCREAS Tumores do Pâncreas doente Apesar disso sugerimos o algoritmo seguinte sujeito obviamente a alterações eventuais 6 TERAPÊUTICA O tratamento do cancro do pâncreas CP implica um estadiamento o mais apurado possível No momento actual a tomografia computorizada espiral bifásica é geralmente recomendada como porventura o método mais fidedigno de diagnosticar e estadiar o CP A eco endoscopia surge igualmente como um bom método de estadiamento local e nodal do CP A laparoscopia é utilizada nalguns centros considerando que 10 15 dos doentes apresentam pequenas metástases hepáticas ou peritoneais não detectadas nos estudos imagiológicos pré operatórios Postula se que terá interesse nos casos de CP com evidência de metástases hepáticas na tomografia computorizada não confirmada por punção aspirativa com agulha fina nos tumores do corpo e da cauda do pâncreas que normalmente têm poucas hipóteses de ressecabilidade e no CP com ascite A Terapêutica cirúrgica A ressecção de Whipple ou alguma das suas variantes são correntemente efectuadas no tratamento cirúrgico do CP A intervenção de Whipple consiste na realização de antrectomia colecistectomia e remoção do colédoco distal cabeça do pâncreas duodeno jejuno proximal e gânglios linfáticos regionais A reconstrução requer uma pancreatojejunostomia hepaticojejunostomia e gastrojejunostomia Na maioria dos centros mundiais a mortalidade cirúrgica é 2 A ressecção cirúrgica é a única chance de cura A sobrevida global aos 5 anos varia com as estatísticas oscilando entre 6 e 25 As dimensões do tumor a invasão ganglionar e a maior ou menor agressividade na ressecção contribuíram para essas diferenças Numa análise multivariada recente verificou se que eram factores predizentes de melhor prognóstico tumor 3 cm ausência de gânglios atingidos e margens de ressecção sem sinais histológicos de tecido tumoral B Terapêutica paliativa O tratamento paliativo cirúrgico ou médico é importante porque 85 90 dos doentes têm tumores irressecáveis devido a disseminação local ou a distância Se a ressecção do tumor primário é inviável o cirurgião frequentemente realiza um bypass colecistojejunostomia ou coledocojejunostomia Os doentes que necessitam de desobstrução do colédoco e não são candidatos a res 789 Doenças do Aparelho Digestivo secção cirúrgica devem ser submetidos a terapêutica endoscópica com colocação de uma prótese biliar metálica auto expansível após esfincterotomia São doentes a vigiar periodicamente no intuito de detectar complicações da prótese designadamente obstrução com colangite A dor é um problema major no doente com CP A esplancnicectomia química peroperatória ou o bloqueio do plexo celíaco que actualmente se realiza por via percutânea bem como o recurso a analgésicos opióides de acção prolongada propiciam em geral um controlo adequado da dor A depressão é bastante frequente nos doentes com CP 30 40 pelo que deve ser devidamente tratada Se há sinais de insuficiência exócrina pancreática devem ser prescritos enzimas pancreáticos No tocante à administração de quimioterápia em complemento da cirurgia ou nos doentes inoperáveis os dados actuais são muito pessimistas A combinação de vários agenes não se revelou superior à monoterápia O fármaco actualmente proposto em regime de monoterápia é a gemcitabina que revelou ser superior ao 5 FU Quanto à radioterápia tem sido utilizada como terapêutica adjuvante tratamento após ressecção potencialmente curativa ou como tratamento de doença locoregional irressecável Outros autores utilizam a quimioradioterápia na fase pré operatória Os resultados não são satisfatórios Seja qual for a modalidade de tratamento advogado poliquimioterápia monoterápia radioquimioterápia radioterápia a verdade é que a sobrevida média dos doentes com CP metastizado não ultrapassa os seis meses Aguardam se novos avanços terapêuticos para melhorar este terrível prognóstico 2 TUMORES NEUROENDÓCRINOS DO PÂNCREAS Os tumores endócrinos do pâncreas são neoplasias raras caracterizadas por sintetizarem e segregarem peptídeos biológicamente activos A acção destes peptídeos num determinado alvo induz frequentemente uma constelação de sinais e sintomas que podem variar desde a franca neuroglicopenia associada ao insulinoma até aos sinais indolentes rash diarreia do tumor produtor de glucagina Mais recentemente apurou se que estes tumores podem ser silenciosos do ponto de vista hormonal e manifestar se somente como uma massa pancreática A frequência estimada dos tumores endócrinos sintomáticos é inferior a 1 por 100 000 790 PÂNCREAS Tumores do Pâncreas habitantes sendo o insulinoma o mais frequente Estudos recentes admitem que 2030 de todas as neoplasias endócrinas pancreáticas são assintomáticas 1 HISTOPATOLOGIA O diagnóstico histopatológico dos tumores neuroendócrinos é baseado na coloração pela prata coloração argirófila pelo Grimelius que é um marcador genérico da diferenciação neuroendócrina Nos últimos anos têm sido ensaiados múltiplos marcadores das células neuroendócrinas que facultam uma informação fenotípica do tumor Além disso podem ser úteis no diagnóstico de tumores que não produzem nem segregam proteínas específicas Os marcadores histopatológicos dos tumores neuroendócrinos são os seguintes Marcadores citosólicos Enolase específica de neurónios Pgh 9 5 protein gene product 9 5 7 B2 Marcadores associados a pequenas vesículas Sinaptofisina Marcadores associados a grânulos secretores Cromograninas A B C Leu 7 2 ASPECTOS CLÍNICOS Uma grande percentagem dos tumores dos ilhéus pancreáticos são muito provavelmente assintomáticos e não diagnosticados porque é elevada a sua prevalência nas séries de autópsia 1500 em 100 000 comparada com a incidência clínica dos tumores endócrinos que é inferior a 1 100 000 Os ilhéus pancreáticos contêm células alfa glucagina células beta insulina e células delta somatostatina bem como células enterocromafins serotonina Os tumores derivados destas células segregam uma variedade de polipeptídeos que podem ser hormonas clássicas ou peptídeos anómalos Os tumores do pâncreas endócrino podem dividir se em neoplasias de ocorrência esporádica sem história pessoal ou familiar de distúrbio endócrino e tumores com evidência clara de predisposição hereditária para múltiplas neoplasias do sistema endócrino multiple endocrine neoplasia MEN tipo I Esta síndrome é caracterizada pela ocorrência de tumores na hipófise glândula paratiróide e ilhéus pancreáticos A maioria dos doentes com a síndrome MEN I também chamada de síndrome de Werner desenvolvem gastrinomas 64 ou insulinomas 24 embora possam ocor 791 Doenças do Aparelho Digestivo rer outros tumores dos ilhéus pancreáticos funcionantes ou não Na síndrome MEN I foi localizada uma delecção genética específica localizada no cromossoma 11q13 Recentemente foi clonado um potencial gene PLC B3 desta região cromossómica podendo facilitar futuramente o rastreio genético desta afecção 3 ACHADOS LABORATORIAIS A mensuração dos marcadores peptidérgicos no sangue é útil no diagnóstico e monitorização da doença Apurou se que a Cromogranina A é um importante marcador de rastreio dos tumores neuroendócrinos É positiva em 80 100 dos doentes com tumores neuroendócrinos A Cromogranina B é útil no diagnóstico de carcinóides e de tumores produtores de insulina O polipeptídeo pancreático PP aumenta em cerca de 60 dos doentes com tumores neuroendócrinos pancreáticos As sub unidades a e b da gonadotrofina humana coriónica hCG aumentam em 2030 destes doentes podendo vaticinar mau prognóstico Um adicional marcador dos tumores neuroendócrinos é a 7β2 uma proteína com 179 aminoácidos cuja imunoreactividade aumenta nestes tumores A mensuração urinária do ácido 5 hidroxi indolacético 5 HIAA que é um produto do metabolismo da serotonina é um marcador clássico dos tumores carcinóides activos Nalguns doentes são úteis alguns testes de estimulação para confirmar o diagnóstico É o caso da estimulação da gastrina pela secretina na síndrome de ZollingerEllison que é positiva em percentagens que podem atingir os 80 Outro exemplo é a estimulação alimentar do polipeptídeo pancreático no diagnóstico precoce de tumores endócrinos particularmente em membros de famílias com tumores MEN I Também a estimulação com pentagastrina pode induzir uma reacção de flush em doentes com carcinóides e uma prova de jejum de 48 72 horas com mensuração posterior da insulina e da glicose pode ser útil na identificação de um insulinoma ACHADOS BIOQUÍMICOS NOS TUMORES ENDÓCRINOS DO PÂNCREAS Tumor Anomalias Bioquímicas Insulinoma Glicémia insulina C peptídeo proinsulina teste do jejum Gastrinoma Gastrinémia débito ácido teste de estimulação com secretina VIP K Cl Vipoma Glucaginoma Glucagina aminoácidos Somatostatinoma Somatostatina teste de estimulação com pentagastrina teste de tolerância à glicose Tumores não funcionantes 792 PP polipeptídeo pancreático PÂNCREAS Tumores do Pâncreas No quadro seguinte resumem se as características bioquímicas dos tumores endócrinos do pâncreas 4 ESTUDOS IMAGIOLÓGICOS A clínica e os parâmetros bioquímicos conseguem identificar a existência de tumores endócrinoms em percentagens elevadas No entanto para efeitos de tratamento é importante localizar o tumor primitivo e as suas metástases Com este intuito têm sido utilizados nos últimos anos a tomografia computorizada TC a ressonância magnética RM a eco endoscopia e a arteriografia mesentérica selectiva AMS com infusão de secretina ou de cálcio técnica particularmente útil na detecção de gastrinomas ou insulinomas No entanto o avanço imagiológico mais significativo foi o desenvolvimento da cintigrafia com o octreótido marcado pelo In111 baseado na circunstância de os tumores endócrinos expressarem um grande número de receptores da somatostatina particularmente do subtipo 2 para os quais o octreótido evidencia grande afinidade Saliente se no entanto que até 20 dos tumores neuroendócrinos podem não expressar esses subtipos 2 dos receptores da somatostatina em quantidade suficiente para possibilitar a sua visualização Este facto é particularmente evidente para os insulinomas pois reconhece se que até 40 destes tumores não expressam esses subtipos 5 SINDROMES ESPECÍFICOS Insulinoma É o tumor endócrino pancreático sintomático mais comum Os sintomas associam se frequentemente com o jejum e são mais comummente de tipo neuroglicopénico alterações ligeiras da personalidade confusão perturbações visuais coma e menos resultantes da libertação de catecolaminas compensadoras diaforese palidez taquicardia Os insulinomas são geralmente tumores benignos solitários do pâncreas 70 80 propícios para ressecção cirúrgica O diagnóstico requer a comprovação de hipoglicémia na presença de níveis plasmáticos elevados de insulina O teste de jejum em regime de internamento até 72 horas com monitorização da glicémia e dos níveis de insulina é a forma mais eficaz de estabelecer o diagnóstico O teste é positivo para insulinoma se os níveis séricos de insulina são estáveis ou aumentam durante a hipoglicémia glicémia 50 mg dl ou se a relação da insulina em miliunidades dl para a glicose em miligramas dl é maior que 0 3 O doseamento da proinsulina e do peptídeo C pode ajudar na afirmação do diagnóstico 793 Doenças do Aparelho Digestivo Gastrinoma e Síndrome de Zollinger Ellison É o segundo mais frequente tumor endócrino do pâncreas Pelo menos 60 dos gastrinomas são malignos Cerca de um terço dos doentes têm uma síndrome MEN I A maioria dos gastrinomas localizam se no pâncreas duodeno e estômago podendo raramente localizar se noutros órgãos A apresentação clínica usual é a hipergastrinémia com um débito ácido basal gástrico 15 mEq hora e um quadro de diátese ulcerosa sendo as úlceras usualmente múltiplas e localizadas frequentemente em zonas atípicas esófago duodeno distal e jejuno proximal São complicações frequentes perfuração estenose pilórica hemorragia e fístula gastrojejunocólica A úlcera péptica pode ser antecedida de um quadro de má absorção e diarreia motivado pela produção excessiva de ácido clorídrico Se a síndrome é controlada e o tumor excisado o prognóstico é excelente Se ocorrem metástases no fígado ou noutros locais a sobrevida aos 5 anos pode atingir os 20 VIPoma Sindrome de Verner Morrison As manifestações clínicas deste tumor que se localiza no pâncreas em 90 dos casos devem se à libertação excessiva de VIP vasoactive intestinal peptide embora outras substâncias tenham sido implicadas na patogénese desta síndrome secretina polipeptídeo pancreático prostaglandinas etc Sintomas clínicos diarreia aquosa profusa 100 hipocaliémia 90 100 e desidratação A acloridria 70 foi acrescentada a esta síndrome daí o acrónimo WDHA watery diarrhea hypokalemia achlorydria Outros sinais e sintomas associados hiperglicémia 25 50 hipercalcémia 25 e flushing 25 Mais de 60 destes tumores são malignos O diagnóstico estabelece se mediante a existência de diarreia 700 ml dia persistindo em jejum e sendo isotónica associada a níveis plasmáticos elevados de VIP normal 0 170 pg ml Glucaginoma Trata se de um tumor que liberta glucagina em quantidades excessivas e que se localiza no pâncreas em cerca de 95 dos casos Quadro clínico rash característico eritema migratório necrolítico 70 85 intolerância à glicose ou diabetes 85 hipoaminoacidémia 80 90 perda de peso 85 anemia 85 diarreia 15 fenómenos tromboembólicos 20 e glossite 15 A sintomatologia é insidiosa pelo que o diagnóstico é tardio Este baseia se na pre 794 PÂNCREAS Tumores do Pâncreas sença de níveis plasmáticos elevados de glucagina normal 0 150 pg ml Os valores devem exceder os 500 pg ml para comprovação do diagnóstico dado que algumas situações clínicas podem apresentar níveis de glucagina moderadamente elevados É o caso da diabetes da insuficiência renal da bacteriémia e da síndrome de Cushing Taxa de malignização 50 80 Somatostatinoma É um tumor que liberta somatostatina em excesso Em 90 dos casos localiza se no pâncreas e em 10 no intestino Quadro clínico litíase biliar 95 diabetes mellitus 95 e diarreia 92 Outras manifestações esteatorreia 80 hipocloridria 85 e perda de peso 90 Em mais de 70 dos casos ocorre malignização O diagnóstico requer um elevado nível de suspeição tríade de litíase diabetes e diarreia associado a valores elevados de somatostatina plasmática 6 TRATAMENTO A TUMORES SEM METÁSTASES Insulinoma A ressecção cirúrgica pode ser bem sucedida em 70 90 dos casos Nos doentes que aguardam intervenção cirúrgica as manobras dietéticas são importantes para evitar crises de hipoglicémia aumentar a frequência de refeições dia e fornecer hidratos de carbono lentamente absorvíveis pão batata arroz O diazóxido é o fármaco mais utilizado no tratamento da hipoglicémia relacionada com o insulinoma Gastrinoma Recomenda se a exérese cirúrgica do tumor em todos os casos sem MEN I Há controvérsia quanto ao papel da cirurgia nos gastrinomas integrados na síndrome MEN I Alguns especialistas não recomendam laparotomia de rotina outros advogam na e ainda outros defendem a atitude cirúrgica só em tumores com dimensão 2 5 3 cm de diâmetro VIPoma A primeira medida é a correcção das anomalias hidro electrolíticas Segunda medida tratar a diarreia com prednisolona 60 mgr dia ou utilizando o octreótido um análogo sintético da somatostatina Dado que mais de 50 dos doentes apresentam metástases na altura do diagnóstico a ressecção cirúrgica só é viável numa minoria dos casos 795 Doenças do Aparelho Digestivo Glucaginoma Mais de 60 apresentam metástases na altura do diagnóstico pelo que aqui também a ressecção cirúrgica só é possível numa fracção dos doentes É essencial a correcção pré operatória da hipoaminoacidémia nutrição e da anemia Também é importante prescrever medidas para prevenção de fenómenos tromboembólicos heparina subcutânea Somatostatinoma Sempre que possível procurar resolver o problema com ressecção cirúrgica B TUMORES COM METÁSTASES Terapêutica hormonal A utilização do octreótido em doses diárias variáveis tem sido ensaiada no tratamento dos tumores endócrinos com base em dados experimentais que sugerem um potencial efeito antiproliferativo deste fármaco Os resultados obtidos indicam que o octreótido evidencia um efeito benéfico na estabilização do processo neoplásico Mais recentemente tem sido ensaiado o octreótido de acção retardada a Sandostatina Lar Aguardam se os resultados de ensaios terapêuticos em curso Interferão É ainda controversa a eficácia do interferão a no tratamento dos tumores endócrinos Teria algum efeito benéfico segundo alguns trabalhos quer na redução do tumor quer na sua estabilização Propõem alguns autores a sua associação ao octreótido uma vez que estes fármacos actuam por diferentes mecanismos Ainda não há dados para uma avaliação correcta desta associação Quimioterápia No momento actual parece que a estreptozotocina em combinação com a doxorubicina representa a melhor escolha quimioterapêutica no tratamento dos tumores neuroendócrinos Alguns autores propõem a substituição da doxorubicina pelo 5 FU por este fármaco ser menos tóxico Em doentes com glucaginoma a dacarbazina será a melhor opção Embolização arterial hepática A oclusão da artéria hepática tem sido sugerida por alguns autores em face da limitada eficácia das opções terapêuticas atrás referidas Os resultados até agora obtidos sobretudo com a associação da embolização a drogas citotóxicas justificam a continuação do seu estudo Transplantação hepática Os estudos até agora efectuados permitem concluir que o transplante poderá ser uma 796 PÂNCREAS Tumores do Pâncreas opção terapêutica para os tumores carcinóides mas parece não ser útil em doentes com tumores neuroendócrinos do pâncreas No remate desta exposição sobre os tumores neuroendócrinos do pâncreas julgamos útil a sinopse seguinte um algoritmo sobre a abordagem deste tipo de tumores TUMOR NEUROENDÓCRINO Síndrome clássico Sintomas paroxísticos Sintomas inespecíficos Cromogranina Polipeptídeo pancreático Marcadores específicos Teste de estimulação Follow up Cintigrafia com Octreótido RM ou TC Sem metástases hepáticas Metástases difusas Angiografia Metástases difusas Biópsia hepática Cirurgia Eco endoscopia Tratamento médico 797 Doenças do Aparelho Digestivo REFERÊNCIAS Cello JP Pancreatic Cancer In Feldman M Scharschmidt BF Sleisenger MH Eds Sleisenger Fordtran s Gastrointestinal and Liver Disease W B Saunders Co 1998 863 870 Jensen T Norton JA Endocrine tumors of the pancreas In Feldman M Scharschmidt BF Sleisenger MH Eds Sleisenger Fordtran s Gastrointestinal and Liver Disease W B Saunders Co 1998 871 894 Grendell JH Clinical aspects of pancreatic cancer In Rustgi AK Ed Gastrointestinal Cancers Lippincott Raven 1995 293 300 Levin B Pancreatic adenocarcinoma In Wolfe MM Ed Therapy of Digestive Disorders W B Saunders Co 2000 247 251 Valle JD Treatment of neuroendocrine tumors of the pancreas In 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